La telangectasia emorragica ereditaria è un disturbo genetico che colpisce i vasi sanguigni in tutto il corpo, causandone una formazione anomala e talvolta sanguinamenti inaspettati. Sebbene la condizione vari notevolmente da persona a persona, può provocare frequenti epistassi, macchie rosse visibili sulla pelle e, in alcuni casi, gravi complicazioni che interessano gli organi interni.

Comprendere il quadro globale

La telangectasia emorragica ereditaria, spesso abbreviata come HHT o conosciuta come sindrome di Osler-Weber-Rendu, colpisce circa una persona su 5.000-8.000 in tutto il mondo^[1][2]. Questo la rende comune quanto la fibrosi cistica, sebbene molto meno riconosciuta dal pubblico generale e persino da molti professionisti sanitari^[21]. La condizione si manifesta in tutti i gruppi razziali ed etnici, senza preferenze particolari per alcuna popolazione specifica^[4].

Nonostante sia relativamente comune per una malattia rara, l’HHT rimane significativamente sottodiagnosticata. Gli studi suggeriscono che fino al 90% dei casi non viene riconosciuto^[21]. Molte persone convivono con i sintomi per anni o addirittura decenni prima di ricevere una diagnosi corretta, e alcune non apprendono mai di avere la condizione^[4]. Questa diffusa mancanza di consapevolezza significa che sia i pazienti che le loro famiglie possono perdere l’opportunità di effettuare importanti screening e trattamenti che potrebbero prevenire complicazioni gravi.

La distribuzione dei casi di HHT varia nelle diverse regioni, con alcune aree che mostrano tassi più elevati a causa di quello che gli scienziati chiamano effetti fondatori. Questo si verifica quando una mutazione diventa più comune in una popolazione discendente da un piccolo numero di antenati che portavano la modificazione genetica^[13].

Cosa causa questo disturbo dei vasi sanguigni

L’HHT è fondamentalmente una condizione genetica, il che significa che deriva da modifiche nelle istruzioni codificate nel nostro DNA. La condizione si sviluppa quando si verifica una mutazione, o alterazione, in uno dei diversi geni responsabili dello sviluppo e del mantenimento normali dei vasi sanguigni^[1]. Un gene è come un progetto che dice alle cellule come produrre proteine specifiche, e quando quel progetto contiene un errore, la proteina risultante potrebbe non funzionare correttamente o potrebbe non essere prodotta affatto.

La stragrande maggioranza dei casi di HHT, circa il 90%, deriva da mutazioni in uno di due geni specifici: ENG o ACVRL1^[2][4]. Il gene ENG fornisce le istruzioni per produrre una proteina chiamata endoglina, mentre ACVRL1 guida la produzione di una proteina recettoriale nota come ALK1 (chinasi di tipo recettoriale dell’activina 1). Entrambe queste proteine si trovano principalmente nelle cellule che rivestono i vasi sanguigni, chiamate cellule endoteliali, dove svolgono ruoli cruciali nella formazione e riparazione dei vasi sanguigni^[2].

Quando si verifica l’HHT di tipo 1, è causata da mutazioni nel gene ENG. L’HHT di tipo 2 deriva da mutazioni nel gene ACVRL1. Una terza forma, meno comune, coinvolge mutazioni nel gene SMAD4, che crea una proteina che funziona come parte della stessa via di segnalazione dell’endoglina e dell’ALK1^[2][13]. Gli scienziati hanno identificato centinaia di diverse possibili mutazioni in questi geni che possono portare all’HHT^[4].

Queste mutazioni genetiche generalmente risultano nell’assenza completa della proteina necessaria o nella produzione di una versione difettosa che non può svolgere la sua funzione normale. Quando le cellule endoteliali mancano di quantità adeguate di proteina funzionale, non possono controllare adeguatamente la crescita e la struttura dei vasi sanguigni^[2]. Questo porta alla formazione di connessioni anomale tra arterie e vene, che sono il segno distintivo dell’HHT.

Chi è a rischio e come viene ereditata la condizione

L’HHT è una condizione ereditaria che passa dai genitori ai figli attraverso le famiglie. Il disturbo segue quello che i genetisti chiamano un modello di ereditarietà autosomica dominante^[1][4]. Questo termine significa due cose importanti: primo, la mutazione si verifica su uno dei cromosomi regolari (non i cromosomi sessuali), quindi sia i maschi che le femmine hanno la stessa probabilità di ereditare e sviluppare la condizione. Secondo, dominante significa che avere solo una copia del gene mutato è sufficiente per causare l’HHT, anche se l’altra copia del gene è normale.

Se hai l’HHT, ciascuno dei tuoi figli ha una probabilità del 50% di ereditare la mutazione genetica e sviluppare la condizione^[4][12]. Questa probabilità rimane la stessa per ogni gravidanza, indipendentemente da quanti figli hai o se i figli precedenti erano affetti. La condizione colpisce uomini, donne e bambini di tutti i gruppi razziali ed etnici in modo uguale^[4][12].

È importante capire che avere una storia familiare di HHT aumenta significativamente il rischio, e se un genitore ha la condizione, anche i suoi fratelli potrebbero essere affetti, il che significa che anche i cugini potrebbero essere a rischio. Tuttavia, la gravità e i sintomi specifici possono variare drammaticamente, anche all’interno della stessa famiglia. Una persona potrebbe sperimentare solo lievi epistassi, mentre un fratello o un figlio potrebbero sviluppare complicazioni più gravi che interessano gli organi interni^[1].

Riconoscere i segni e i sintomi

I sintomi dell’HHT possono iniziare a quasi qualsiasi età, anche se tipicamente cominciano ad apparire durante l’infanzia o l’adolescenza^[1][6]. Tuttavia, alcune persone non sviluppano sintomi evidenti fino all’età adulta. L’ampia variazione nel modo in cui l’HHT si presenta è uno dei motivi per cui la condizione spesso rimane non diagnosticata per così tanto tempo.

Il sintomo più comune dell’HHT è rappresentato dalle epistassi ricorrenti, termine medico per indicare il sangue dal naso. Queste epistassi si verificano in circa il 90-95% delle persone con HHT e spesso iniziano intorno ai 12 anni di età in media^[3][8]. Il sanguinamento si verifica perché vasi sanguigni anomali si formano nel rivestimento del naso, e questi vasi sono fragili e facilmente danneggiabili. Per molti pazienti, le epistassi possono essere frequenti e persistenti, verificandosi talvolta quotidianamente. Alcuni individui possono sperimentare fino a 18 episodi di sanguinamento al mese^[10]. La ripetuta perdita di sangue può portare ad anemia da carenza di ferro, una condizione in cui il corpo non ha abbastanza globuli rossi sani per trasportare adeguato ossigeno ai tessuti^[1][6].

Un’altra caratteristica distintiva dell’HHT è la comparsa di piccole macchie rosse o viola sulla pelle e sulle mucose. Queste macchie, chiamate telangectasie, sono in realtà minuscoli vasi sanguigni anomali visibili attraverso la pelle. Tipicamente appaiono più tardi rispetto alle epistassi, spesso durante l’adolescenza o l’età adulta^[3][6]. Queste macchie si sviluppano comunemente sulle labbra, sulla lingua, sulle punte delle dita, sulle mani, sul viso e sul rivestimento della bocca e del naso. Quando si preme su di esse, spesso si schiariscono temporaneamente di colore^[1][4].

Il sanguinamento può verificarsi anche nel sistema digestivo quando le telangectasie si formano nello stomaco o nell’intestino. Questo sanguinamento gastrointestinale colpisce circa il 70% dei pazienti con HHT ad un certo punto della loro vita, anche se raramente si manifesta prima dei 50 anni di età^[3][13]. Il sanguinamento può essere sottile e cronico, portando gradualmente all’anemia, o può essere più acuto e evidente.

Oltre a questi sintomi più visibili, l’HHT può causare connessioni anomale più grandi tra arterie e vene negli organi interni, chiamate malformazioni arterovenose o MAV. Queste MAV si sviluppano più comunemente nei polmoni, nel fegato, nel cervello e nel midollo spinale^[1][4]. Molte persone con MAV nei loro organi non hanno alcun sintomo, ma queste malformazioni possono potenzialmente causare complicazioni gravi.

Le MAV polmonari, che si verificano nei polmoni, colpiscono circa il 15-45% delle persone con HHT^[3][8]. Queste possono portare a mancanza di respiro, affaticamento, bassi livelli di ossigeno nel sangue o tosse con sangue. Più seriamente, poiché i vasi anomali bypassano la normale funzione filtrante dei polmoni, permettono a batteri, coaguli di sangue e bolle d’aria di passare senza essere filtrati, raggiungendo potenzialmente il cervello e causando ictus o infezioni cerebrali^[7][21].

Le MAV cerebrali nel cervello sono presenti in circa il 10-23% degli individui con HHT^[3]. Mentre molte non causano sintomi, possono portare a forti mal di testa, convulsioni o problemi neurologici. Se si rompono e sanguinano, le conseguenze possono essere catastrofiche, inclusi ictus o morte^[1].

Le MAV epatiche nel fegato si verificano in oltre il 70% dei pazienti, anche se solo circa l’8% sviluppa una malattia epatica sintomatica^[3]. Quando il coinvolgimento del fegato diventa significativo, può portare a insufficienza cardiaca ad alta gittata, poiché il cuore deve lavorare molto più duramente per pompare il sangue attraverso le connessioni anomale. I sintomi possono includere affaticamento, mancanza di respiro e ritenzione di liquidi^[4].

Passi che puoi compiere per ridurre il rischio

Poiché l’HHT è una condizione genetica presente dalla nascita, non c’è modo di impedire a qualcuno di sviluppare il disturbo se ha ereditato la mutazione genetica. Tuttavia, ci sono passi importanti che possono ridurre significativamente il rischio di complicazioni e migliorare la qualità della vita per le persone con HHT.

La diagnosi precoce è la misura preventiva più importante. Quando l’HHT viene identificata precocemente, i test di screening possono rilevare le MAV nei polmoni, nel cervello e in altri organi prima che causino problemi gravi^[5][9]. Trovare queste malformazioni quando sono ancora asintomatiche consente un trattamento preventivo che può evitare eventi potenzialmente letali come ictus o emorragie cerebrali.

Per gli individui con HHT nota o una storia familiare della condizione, lo screening regolare è essenziale. Gli adulti con HHT confermata o sospetta dovrebbero sottoporsi a screening per le MAV polmonari utilizzando un test chiamato ecocardiografia transtoracica con contrasto, con re-screening raccomandato ogni cinque anni^[3][8]. Lo screening per le MAV cerebrali utilizzando la risonanza magnetica (RM) è anch’esso raccomandato per gli adulti e dovrebbe essere eseguito nei primi sei mesi di vita per i bambini con HHT^[8].

Gestire le epistassi in modo proattivo può aiutare a prevenire lo sviluppo di anemia grave. Questo include mantenere le cavità nasali umide utilizzando umidificatori, applicando unguenti o gel idratanti ed evitando attività che potrebbero scatenare il sanguinamento, come toccarsi il naso o soffiarsi il naso con forza^[9]. Rimanere ben idratati ed evitare ambienti secchi quando possibile può anche aiutare.

Per gli individui con MAV polmonari documentate, assumere antibiotici prima di procedure dentali, endoscopie o altri interventi medici che potrebbero introdurre batteri nel flusso sanguigno è cruciale. Questa profilassi antibiotica aiuta a prevenire infezioni gravi che potrebbero raggiungere il cervello attraverso i vasi sanguigni anomali^[8][16]. Inoltre, le persone con MAV polmonari dovrebbero assicurarsi che filtri dell’aria siano utilizzati su tutte le linee endovenose per prevenire l’ingresso di bolle d’aria nel flusso sanguigno, e dovrebbero evitare le immersioni subacquee a causa del rischio di malattia da decompressione^[8].

Il monitoraggio regolare per la carenza di ferro e l’anemia è importante, specialmente per coloro che sperimentano frequenti epistassi o sanguinamento gastrointestinale. La misurazione annuale dei livelli di emoglobina o ematocrito è raccomandata per tutti i pazienti di età superiore ai 35 anni^[8]. Quando si sviluppa l’anemia, l’integrazione di ferro attraverso la sola dieta è spesso insufficiente, e possono essere necessarie compresse di ferro o la sostituzione del ferro per via endovenosa^[6][15].

Le donne con HHT che sono incinte o stanno pianificando una gravidanza dovrebbero ricevere cure specializzate, poiché la gravidanza comporta rischi aggiuntivi incluso un leggero aumento della probabilità di sanguinamento maggiore o ictus^[6][15]. Informare i fornitori di assistenza sanitaria sullo stato di HHT prima della gravidanza consente un monitoraggio e una gestione appropriati durante la gestazione e il parto.

Come sono alterate le normali funzioni del corpo

Per capire come l’HHT influisce sul corpo, è utile prima comprendere come circola normalmente il sangue. In un sistema circolatorio sano, il cuore pompa sangue ricco di ossigeno nelle arterie ad alta pressione. Questa pressione aiuta a spingere il sangue attraverso vasi progressivamente più piccoli chiamati arteriole, e infine in minuscoli vasi chiamati capillari^[2]. I capillari sono i vasi sanguigni più piccoli del corpo e svolgono funzioni cruciali: permettono all’ossigeno e ai nutrienti di passare dal sangue nei tessuti circostanti, consentono ai prodotti di scarto di spostarsi dai tessuti nel sangue e agiscono come filtri naturali per il flusso sanguigno.

Quando il sangue raggiunge i capillari, la pressione è diminuita significativamente. Il sangue poi fluisce dai capillari nelle vene, che sono vasi a parete sottile progettati per trasportare il sangue a bassa pressione verso il cuore. Questa graduale transizione da arterie ad alta pressione a vene a bassa pressione, mediata dalla rete capillare, è essenziale per la circolazione normale^[2].

Nell’HHT, alcuni vasi sanguigni si sviluppano in modo anomalo. Invece che le arterie si connettano ai capillari, che poi si connettono alle vene, si formano connessioni dirette anomale tra arterie e vene. Queste connessioni anomale sono le malformazioni arterovenose che definiscono l’HHT^[2][4]. Quando queste connessioni dirette sono piccole e si verificano vicino alla superficie della pelle, sono visibili come telangectasie, quelle caratteristiche macchie rosse. Quando sono più grandi e più profonde, colpendo gli organi interni, sono chiamate MAV.

Senza il normale cuscinetto dei capillari tra di loro, il sangue scorre direttamente dalle arterie ad alta pressione nelle vene a parete sottile e meno elastiche. Questo esercita un’enorme pressione sulle pareti venose, causandone l’ingrossamento e la distorsione nel tempo^[2]. I vasi anomali sono fragili e inclini alla rottura, il che spiega perché il sanguinamento è un problema così comune nell’HHT.

L’assenza di capillari in queste malformazioni significa anche che il sangue bypassa le normali funzioni di filtrazione e scambio di gas. Nei polmoni, questo è particolarmente problematico. Normalmente, mentre il sangue passa attraverso i capillari polmonari, raccoglie ossigeno e rilascia anidride carbonica. I minuscoli capillari intrappolano anche piccole particelle, batteri e piccoli coaguli di sangue, impedendo loro di viaggiare altrove nel corpo. Quando le MAV polmonari permettono al sangue di bypassare questi capillari, i livelli di ossigeno nel sangue possono scendere e materiali pericolosi possono passare non filtrati, raggiungendo potenzialmente il cervello e causando complicazioni gravi^[7][21].

La causa sottostante di queste formazioni anomale di vasi sanguigni si riferisce alle proteine che sono mancanti o difettose a causa delle mutazioni genetiche. L’endoglina e l’ALK1 fanno parte di un sistema di segnalazione che risponde ai fattori di crescita, in particolare uno chiamato BMP9 (proteina morfogenetica ossea 9). Questa via di segnalazione aiuta a regolare come i vasi sanguigni si formano, maturano e mantengono la loro struttura^[13]. Quando la via non funziona correttamente a causa di mutazioni nell’HHT, le cellule endoteliali ricevono segnali incorretti su come organizzarsi e formare vasi sanguigni.

La ricerca ha anche dimostrato che le persone con HHT hanno livelli elevati di un’altra molecola di segnalazione chiamata VEGF (fattore di crescita endoteliale vascolare), che promuove la crescita di nuovi vasi sanguigni^[8][13]. Lo squilibrio tra segnalazione BMP difettosa e attività eccessiva di VEGF contribuisce alla formazione di vasi anomali che caratterizzano l’HHT.

Le MAV possono crescere nel tempo e il flusso sanguigno anomalo attraverso di esse può influenzare i tessuti circostanti. Nel fegato, le MAV estese possono creare così tanto flusso sanguigno anomalo che il cuore deve lavorare molto più duramente per tenere il passo con le richieste circolatorie, portando potenzialmente a insufficienza cardiaca ad alta gittata. Nel cervello, le MAV possono comprimere il tessuto cerebrale adiacente, causare mal di testa o convulsioni, o improvvisamente rompersi e sanguinare, causando ictus^[1].

La perdita cronica di sangue da epistassi e sanguinamento gastrointestinale porta ad anemia da carenza di ferro in circa la metà dei pazienti adulti con HHT^[20]. Quando il corpo perde sangue ripetutamente, esaurisce le sue riserve di ferro, che sono necessarie per produrre emoglobina, la proteina nei globuli rossi che trasporta l’ossigeno. Senza un’emoglobina adeguata, i tessuti in tutto il corpo ricevono ossigeno insufficiente, portando ad affaticamento, debolezza, mancanza di respiro e ridotta qualità della vita^[1].