Lo spettro di crescita eccessiva correlata al gene PIK3CA è un gruppo di condizioni genetiche rare che condividono una causa comune: alterazioni nel gene PIK3CA che portano a una crescita insolita e spesso asimmetrica in varie parti del corpo, dagli arti e organi ai vasi sanguigni e al cervello.

Comprendere lo Spettro di Crescita Eccessiva Correlata a PIK3CA

Lo spettro di crescita eccessiva correlata a PIK3CA, spesso abbreviato in PROS, rappresenta un termine ombrello che raggruppa diverse condizioni mediche sotto un unico nome. Ciò che lega queste condizioni è che tutte derivano da cambiamenti, o mutazioni, in un gene specifico chiamato PIK3CA. Prima che i ricercatori scoprissero questa causa genetica comune, i medici riconoscevano queste condizioni come sindromi separate in base alle parti del corpo colpite. Ad esempio, la sindrome CLOVES e la sindrome MCAP erano considerate condizioni completamente diverse fino a quando gli scienziati hanno scoperto che condividevano lo stesso problema genetico di base.^[1]

Il gene PIK3CA contiene le istruzioni per produrre una proteina che agisce come un centro di controllo per la crescita e la divisione cellulare. Questa proteina aiuta a regolare quando le cellule dovrebbero crescere, moltiplicarsi, muoversi o morire. Quando il gene presenta una mutazione, la proteina non funziona correttamente. Invece di controllare la crescita cellulare in modo ordinato, consente alle cellule di crescere e dividersi troppo rapidamente o di vivere più a lungo di quanto dovrebbero. Questo porta a una crescita eccessiva nelle parti del corpo dove esiste la mutazione.^[3]

Ciò che rende PROS particolarmente unico è che le alterazioni genetiche tipicamente non colpiscono ogni cellula del corpo, ma solo alcune di esse. Questo fenomeno, chiamato mosaicismo, spiega perché la crescita eccessiva appare spesso a chiazze o in regioni specifiche piuttosto che in tutto il corpo. Il momento e la localizzazione di quando si verifica la mutazione durante lo sviluppo del bambino nel grembo materno determinano quali parti del corpo saranno colpite e con quale gravità.^[4]

Tipi di Condizioni PROS

L’ombrello PROS include più di una dozzina di condizioni diverse, ciascuna definita da quali tessuti sono principalmente colpiti. Tra i tipi più riconosciuti c’è l’iperplasia fibroadiposa, che causa una crescita eccessiva a chiazze di tessuto grasso e fibroso, solitamente nelle braccia o nelle gambe. Questo tipo tipicamente non è evidente alla nascita ma diventa più apparente man mano che il bambino cresce, causando potenzialmente una gamba più lunga dell’altra o rendendo difficile muovere un arto colpito.^[2]

La sindrome CLOVES è un’altra forma che rappresenta una combinazione di caratteristiche racchiuse nel suo nome: crescita eccessiva asimmetrica lipomatosa congenita, malformazioni vascolari, nevi epidermici e anomalie scheletriche e spinali. I bambini con sindrome CLOVES hanno spesso masse grasse visibili alla nascita, vasi sanguigni insoliti che possono apparire come voglie o vene prominenti, lesioni cutanee e problemi con le ossa o la colonna vertebrale come la curvatura. In alcuni casi, la crescita eccessiva può essere abbastanza grave da esercitare pressione su organi vitali o causare problemi cardiaci a causa dell’aumento della crescita dei vasi sanguigni.^[2]

La sindrome megalencefalia-malformazione capillare, nota come MCAP, colpisce principalmente il cervello e la testa, causando una crescita del cervello o di parte di esso più grande del normale. Questa crescita eccessiva del cervello può portare a complicazioni gravi tra cui convulsioni, tono muscolare debole, ritardi nel raggiungimento delle tappe dello sviluppo e difficoltà intellettive. I bambini con MCAP possono anche avere una crescita eccessiva in altre parti del corpo simile a quella che si verifica nell’iperplasia fibroadiposa.^[2]

Altre condizioni sotto l’ombrello PROS includono la sindrome di Klippel-Trenaunay, la malformazione linfatica isolata, l’emiperplasia-lipomatosi multipla, la lipomatosi infiltrante facciale, l’anomalia vascolare fibroadiposa, la macrodattilia e la sindrome CLAPO, tra le altre. Ciascuna presenta la propria costellazione di caratteristiche, ma tutte derivano dalla stessa causa principale delle mutazioni PIK3CA.^[4]

Epidemiologia e Quanto è Comune PROS

PROS è considerato estremamente raro, sebbene gli esperti riconoscano che determinare numeri esatti sia difficile. Molti casi probabilmente non vengono diagnosticati, in particolare le forme più lievi dove i sintomi potrebbero essere attribuiti ad altre cause. I test genetici per confermare le mutazioni PIK3CA non vengono sempre eseguiti, il che significa che la vera prevalenza rimane in qualche modo poco chiara.^[6]

Le stime attuali suggeriscono che circa 14 persone su un milione hanno una condizione correlata a PROS. Questo si traduce approssimativamente in una persona ogni 70.000 persone. Tuttavia, questi numeri potrebbero non catturare il quadro completo, poiché alcuni individui con sintomi molto lievi potrebbero non cercare mai assistenza medica o ricevere una diagnosi formale.^[7]

Le condizioni PROS possono colpire chiunque indipendentemente dal sesso, dalla razza o dall’etnia. Poiché le mutazioni si verificano spontaneamente durante lo sviluppo fetale piuttosto che essere ereditate, non ci sono fattori di rischio noti legati alla storia familiare, all’età dei genitori o alle esposizioni ambientali. Ogni caso rappresenta un nuovo evento genetico casuale.^[3]

Cause e Meccanismi Genetici

La causa fondamentale di tutte le condizioni PROS risiede nelle mutazioni del gene PIK3CA. Questo gene fornisce il modello per produrre una proteina chiamata p110α, che fa parte di un più grande complesso enzimatico noto come fosfoinositide 3-chinasi, o PI3K. Questo enzima agisce come una molecola di segnalazione cruciale all’interno delle cellule, controllando processi importanti come la crescita, la divisione, il movimento e la sopravvivenza.^[5]

Quando PIK3CA ha una mutazione, la proteina risultante diventa iperattiva. Invece di accendersi e spegnersi secondo necessità, rimane continuamente attiva, inviando segnali costanti alle cellule per crescere e dividersi. Questa segnalazione incontrollata porta alla crescita eccessiva dei tessuti che caratterizza PROS. La posizione e il momento specifici in cui si verifica la mutazione durante lo sviluppo embrionale determinano quali cellule portano la mutazione e, di conseguenza, quali parti del corpo subiscono una crescita eccessiva.^[5]

I ricercatori hanno identificato che circa l’80 per cento delle mutazioni PIK3CA in PROS si verificano in tre posizioni specifiche sul gene, designate come E542, E545 e H1047. Comprendere questi punti caldi aiuta i medici e gli scienziati a rilevare e studiare meglio queste mutazioni.^[6]

La natura a mosaico delle mutazioni PROS significa che alcune cellule del corpo hanno il gene alterato mentre altre no. Questo schema a mosaico spiega perché la crescita eccessiva tende ad essere segmentaria o focale piuttosto che colpire l’intero corpo in modo uniforme. La proporzione di cellule che portano la mutazione e la loro distribuzione in tutto il corpo influenzano la gravità e l’estensione dei sintomi.^[4]

Fattori di Rischio

A differenza di molte condizioni genetiche, PROS non ha fattori di rischio noti che i genitori possano influenzare o evitare. Le mutazioni si verificano spontaneamente durante lo sviluppo fetale precoce, il che significa che accadono in modo casuale e imprevedibile. Questo è fondamentalmente diverso dalle condizioni genetiche ereditate dove la storia familiare gioca un ruolo.^[3]

Non ci sono fattori materni o paterni che aumentino la probabilità che un bambino sviluppi PROS. L’età, lo stato di salute, la nutrizione, l’uso di farmaci o l’esposizione a fattori ambientali della madre durante la gravidanza non contribuiscono allo sviluppo di queste mutazioni. Allo stesso modo, l’età o la salute del padre non hanno alcuna influenza sul fatto che un bambino avrà PROS.

Poiché PROS deriva da mutazioni somatiche che si verificano dopo il concepimento, i fratelli di un bambino con PROS non hanno un rischio aumentato di sviluppare la condizione rispetto alla popolazione generale. Ogni gravidanza comporta la stessa piccolissima possibilità casuale di sviluppare una nuova mutazione PIK3CA.

Sintomi e Caratteristiche Cliniche

I sintomi di PROS variano notevolmente da persona a persona, a seconda della forma di PROS che qualcuno ha e di quali parti del corpo sono colpite. Tuttavia, alcune caratteristiche appaiono comunemente in diversi tipi di condizioni PROS.

La crescita eccessiva è la caratteristica distintiva di tutte le condizioni PROS. Questa può apparire in molte forme diverse. Alcuni bambini hanno dita delle mani o dei piedi ingrossate, una condizione chiamata macrodattilia. Altri possono avere una gamba o un braccio che cresce più lungo o più grande dell’altro, creando una notevole asimmetria. La crescita eccessiva potrebbe coinvolgere il tessuto adiposo, apparendo come masse morbide sotto la pelle, oppure potrebbe colpire ossa, muscoli o organi interni.^[1]

Le malformazioni vascolari sono un’altra caratteristica comune. Queste coinvolgono vasi sanguigni o vasi linfatici che si sviluppano in modo anomalo. Le malformazioni capillari potrebbero apparire come macchie color vino Porto o altre voglie sulla pelle. Le malformazioni venose possono causare vene visibili e sporgenti. Le malformazioni linfatiche coinvolgono i vasi che trasportano il fluido linfatico e possono causare gonfiore, dolore e talvolta sanguinamento se lesionati. Questi problemi vascolari possono verificarsi ovunque nel corpo, sia internamente che esternamente.^[1]

I problemi scheletrici colpiscono frequentemente le persone con PROS. La scoliosi, una curvatura laterale della colonna vertebrale, può svilupparsi a causa della crescita anomala che colpisce le vertebre. Le ossa potrebbero crescere in modo irregolare, causando gambe di lunghezze diverse, il che può rendere la deambulazione difficile e dolorosa. Alcuni bambini hanno spazi ampi tra le dita delle mani e dei piedi o mani e piedi di forma insolita.^[4]

Quando PROS colpisce il cervello, può causare sintomi neurologici gravi. La crescita eccessiva del cervello può portare a una condizione chiamata idrocefalo, dove il liquido si accumula nel cervello. Le convulsioni sono comuni negli individui con coinvolgimento cerebrale. Molti bambini sperimentano ritardi nello sviluppo, il che significa che potrebbero essere più lenti a sedersi, camminare, parlare o raggiungere altre tappe dello sviluppo rispetto ad altri bambini della loro età. La disabilità intellettiva può variare da lieve a grave, spesso correlata al grado di coinvolgimento cerebrale e alla presenza di convulsioni o altre anomalie cerebrali.^[1]

Le difficoltà alimentari colpiscono molti neonati e bambini piccoli con PROS. Il tono muscolare debole può rendere difficile per i bambini succhiare e deglutire correttamente. Alcuni bambini hanno problemi strutturali nella bocca o nella gola che complicano l’alimentazione. Queste difficoltà alimentari possono portare a scarso aumento di peso e carenze nutrizionali se non affrontate.^[1]

I cambiamenti della pelle sono visibili in molte condizioni PROS. I nevi epidermici sono aree a chiazze dove le cellule della pelle sono cresciute eccessivamente, creando zone rialzate, scolorite o dall’aspetto verrucoso. Queste lesioni cutanee sono solitamente presenti dalla nascita o dalla prima infanzia e possono essere marroni, rosa o avere vari altri colori.^[4]

Alcuni individui sperimentano problemi endocrini, sebbene questo colpisca una proporzione minore di persone con PROS. I problemi ormonali più comuni includono basso livello di zucchero nel sangue, in particolare un tipo specifico chiamato ipoglicemia ipochetotica ipoinsuliemica, bassa funzione tiroidea chiamata ipotiroidismo e carenza dell’ormone della crescita.^[1]

Prevenzione

Poiché PROS deriva da mutazioni genetiche casuali che si verificano durante lo sviluppo fetale, attualmente non ci sono modi noti per prevenire queste condizioni. Le mutazioni avvengono spontaneamente, senza alcun fattore scatenante o causa identificabile che i genitori potrebbero evitare. A differenza di alcune altre condizioni dove cambiamenti nello stile di vita, vaccinazioni o integratori prenatali potrebbero ridurre il rischio, PROS non può essere prevenuto attraverso alcun intervento noto.

Tuttavia, la diagnosi precoce e il trattamento tempestivo dei sintomi possono prevenire alcune complicazioni e migliorare la qualità della vita per gli individui colpiti. Quando PROS viene diagnosticato precocemente, i team sanitari possono monitorare potenziali problemi e intervenire prima che le complicazioni diventino gravi. Ad esempio, identificare le convulsioni precocemente consente ai medici di iniziare farmaci che possono ridurne la frequenza e la gravità, prevenendo potenzialmente alcuni degli impatti cognitivi associati alle convulsioni non controllate.

Lo screening e il monitoraggio regolari sono forme importanti di prevenzione secondaria per le persone già diagnosticate con PROS. Questo include imaging di routine per monitorare la crescita dei tessuti colpiti, monitoraggio delle complicazioni vascolari, valutazione del progresso dello sviluppo e osservazione dei segni di nuovi problemi. Sebbene questo non prevenga PROS stesso, aiuta a prevenire o minimizzare le complicazioni.

Per le famiglie che hanno avuto un bambino con PROS, la consulenza genetica può fornire informazioni preziose sul rischio di ricorrenza per le future gravidanze. Poiché PROS deriva da nuove mutazioni piuttosto che da quelle ereditate, il rischio di avere un altro bambino colpito è estremamente basso, equivalente al rischio della popolazione di base. Tuttavia, la consulenza genetica può aiutare le famiglie a comprendere questo e prendere decisioni informate.

Fisiopatologia: Come PROS Colpisce il Corpo

Comprendere la fisiopatologia di PROS significa esaminare come la mutazione genetica si traduce in cambiamenti fisici nel corpo. La cascata inizia a livello molecolare con il gene PIK3CA e si estende ai cambiamenti visibili nei tessuti e negli organi.

Il gene PIK3CA normalmente produce una proteina che fa parte del complesso enzimatico PI3K, che si trova all’interno delle cellule e risponde ai segnali provenienti dall’esterno della cellula. Quando i fattori di crescita o altre molecole si legano ai recettori sulla superficie cellulare, attivano PI3K, che poi innesca una catena di eventi all’interno della cellula. Questo percorso di segnalazione, chiamato via PI3K/AKT/mTOR, controlla processi cellulari fondamentali tra cui la velocità di crescita delle cellule, se si dividono per creare nuove cellule, come utilizzano i nutrienti e l’energia, e quando subiscono la morte cellulare programmata.^[5]

In PROS, le mutazioni causano l’enzima PI3K a diventare costitutivamente attivo, il che significa che è sempre “acceso” anche quando dovrebbe essere “spento”. Questa attivazione costante invia segnali continui che dicono alle cellule di crescere e proliferare. Nei tessuti dove le cellule portano la mutazione, questo porta a una divisione cellulare eccessiva e all’accumulo, risultando nella crescita eccessiva caratteristica di PROS. Il grado di crescita eccessiva dipende da quante cellule portano la mutazione e da quanto è attiva la proteina mutata.^[5]

Tessuti diversi rispondono all’iperattivazione di PI3K in vari modi, spiegando i sintomi diversi di PROS. Nel tessuto adiposo, i segnali di crescita costanti portano a crescita eccessiva lipomatosa, creando masse morbide di cellule grasse in eccesso. Nell’osso, la crescita accelerata può causare allungamento o ispessimento, portando ad asimmetria e deformità scheletriche. Nei vasi sanguigni, la segnalazione anomala interferisce con il normale sviluppo vascolare, creando vasi malformati che possono perdere fluido, formare connessioni anomale o non maturare correttamente.

Il tessuto cerebrale è particolarmente sensibile all’interruzione della via PI3K. Quando le cellule cerebrali ricevono segnali di crescita continui durante lo sviluppo, può portare a megalencefalia, dove il cervello cresce troppo grande. Più preoccupante, la segnalazione anomala può interrompere la coreografia accurata dello sviluppo cerebrale, portando ad anomalie strutturali come la polimicrogiria, dove la superficie del cervello ha troppe piccole pieghe, o displasia corticale focale, dove chiazze di tessuto cerebrale non si sviluppano normalmente. Questi problemi strutturali interferiscono con la normale funzione cerebrale e sono i principali contributori alle convulsioni e alla disabilità intellettiva in PROS.^[1]

Il sistema linfatico, che normalmente drena il fluido in eccesso dai tessuti, può sviluppare malformazioni significative in PROS. I vasi linfatici possono essere troppo grandi, troppo numerosi o strutturati in modo anomalo. Questo porta all’accumulo di fluido nei tessuti, causando gonfiore e disagio. Le malformazioni linfatiche possono anche perdere fluido linfatico, causando talvolta raccolte di fluido interno che possono richiedere drenaggio.

Nel sistema vascolare, la segnalazione anomala di PI3K durante lo sviluppo porta a vasi sanguigni che non si formano correttamente. I capillari potrebbero essere troppo numerosi o dilatati, creando voglie visibili. Le vene potrebbero svilupparsi senza valvole appropriate o con connessioni anomale ad altri vasi. Nei casi gravi, arterie e vene potrebbero connettersi direttamente senza il normale letto capillare in mezzo, creando shunt pericolosi che possono sovraccaricare il cuore.

La distribuzione a mosaico delle cellule mutate crea il modello a chiazze e segmentario di crescita eccessiva visto in PROS. Le aree dove molte cellule portano la mutazione mostrano una crescita eccessiva pronunciata, mentre le aree adiacenti con poche o nessuna cellula mutata appaiono normali. Questo crea l’asimmetria caratteristica, dove un lato del corpo o un arto potrebbe essere drammaticamente diverso dalla sua controparte.