La sindrome VEXAS è una rara condizione autoimmune scoperta di recente che causa infiammazione diffusa in tutto il corpo, portando spesso a gravi complicazioni per la salute. Identificata per la prima volta nel 2020, questo disturbo genetico colpisce principalmente gli uomini anziani e deriva da una mutazione che impedisce alle cellule di eliminare correttamente le proteine danneggiate, scatenando il sistema immunitario ad attaccare i tessuti sani.

Epidemiologia

La sindrome VEXAS è una condizione rara, anche se la ricerca suggerisce che potrebbe essere più comune di quanto si pensasse inizialmente. Secondo studi condotti negli Stati Uniti, circa 1 persona su 13.000 è affetta da questa sindrome^[1]. Ricerche più dettagliate offrono un quadro più chiaro di chi è maggiormente a rischio: tra gli americani sopra i 50 anni, circa 1 uomo su 4.269 e 1 donna su 26.238 hanno o probabilmente svilupperanno la sindrome^[18]. Ciò significa che circa 13.200 uomini e 2.300 donne sopra i 50 anni negli Stati Uniti vivono attualmente con la sindrome VEXAS^[5].

La sindrome colpisce prevalentemente i maschi, e questa differenza di genere è significativa. Infatti, i maschi hanno molte più probabilità di sviluppare la sindrome VEXAS rispetto alle femmine^[1]. La condizione si manifesta tipicamente in età adulta avanzata, con la maggior parte delle persone che sviluppano sintomi tra i cinquanta, sessanta o settanta anni^[4]. Uno studio ha rilevato che i pazienti diagnosticati avevano un’età compresa tra 47 e 83 anni, suggerendo un’insorgenza tardiva o difficoltà nella diagnosi precoce^[10]. Sebbene estremamente rara nelle donne, alcuni casi sono stati documentati, probabilmente correlati a geni protettivi non mutati o anomalie acquisite nel cromosoma X^[10].

La prevalenza della sindrome VEXAS è in realtà più alta di molte altre condizioni infiammatorie, tra cui vasculite (infiammazione dei vasi sanguigni) e sindrome mielodisplastica (una condizione in cui le cellule del sangue immature non si sviluppano normalmente)^[18]. Questa recente comprensione ha cambiato il modo in cui i professionisti sanitari vedono la condizione. Quella che una volta era considerata estremamente rara è ora riconosciuta come una malattia che colpisce migliaia di americani. Poiché la sindrome VEXAS è stata identificata solo nel 2020, molti casi esistenti potrebbero essere stati diagnosticati erroneamente o rimanere ancora non diagnosticati^[3].

La ricerca attuale si è concentrata principalmente su popolazioni prevalentemente bianche negli Stati Uniti, in particolare in Pennsylvania. Gli scienziati riconoscono che studiare gruppi più diversificati dal punto di vista razziale, specialmente quelli con tassi più elevati di malattie reumatologiche ed ematologiche, fornirebbe un quadro più accurato di chi è maggiormente a rischio^[18]. Ciò significa che la reale portata e distribuzione della sindrome VEXAS tra diverse popolazioni in tutto il mondo deve ancora essere completamente compresa.

Cause

La sindrome VEXAS è causata da una mutazione genetica nel gene UBA1, che si trova sul cromosoma X^[1]. Comprendere cosa fa normalmente questo gene aiuta a spiegare perché il suo malfunzionamento causa problemi così diffusi. Il gene UBA1 è responsabile della produzione di un enzima chiamato enzima E1 attivatore dell’ubiquitina, spesso abbreviato in enzima E1. Questo enzima svolge un ruolo cruciale nel mantenere le cellule sane e funzionanti correttamente^[1].

Pensate all’enzima E1 come a una squadra di pulizia all’interno delle vostre cellule. Il suo compito è aiutare il corpo a identificare e smaltire le proteine di scarto e riparare i danni all’interno delle cellule^[1]. Il processo a cui partecipa è chiamato ubiquitilazione, che è un tipo di modifica che contrassegna le proteine per la degradazione o regola come le cellule comunicano tra loro^[3]. Quando il gene UBA1 funziona correttamente, le cellule possono mantenere un equilibrio proteico appropriato, eliminando le proteine vecchie o danneggiate e facendo spazio a quelle nuove e sane.

Tuttavia, quando qualcuno ha la sindrome VEXAS, il suo gene UBA1 ha subito una mutazione che lo fa produrre enzimi E1 che non funzionano correttamente. Questo significa che la squadra di pulizia cellulare è sottodimensionata o inefficace^[1]. La mutazione colpisce principalmente un’area del gene nella posizione p.Met41, anche se sono state identificate diversi tipi di mutazioni in questa posizione. Le variazioni più comuni includono p.Met41Thr, p.Met41Val e p.Met41Leu^[10]. Ulteriori mutazioni sono state scoperte man mano che la ricerca continua^[10].

Quando questi enzimi malfunzionanti non riescono a pulire correttamente le proteine danneggiate, i rifiuti iniziano ad accumularsi all’interno delle cellule. Questo accumulo innesca una cascata di problemi. Il sistema immunitario, progettato per proteggervi dalle minacce, rileva questo eccesso di materiale di scarto. Tuttavia, poiché non c’è effettivamente un’infezione o un invasore straniero presente, il sistema immunitario rimane confuso. Vede l’accumulo di proteine come una minaccia e risponde attaccando il tessuto sano che circonda queste cellule, causando infiammazione e danni in tutto il corpo^[1].

La mutazione che causa la sindrome VEXAS è classificata come somatica, che è una distinzione importante. Una mutazione somatica significa che si verifica casualmente durante la vita di una persona e non viene trasmessa dai genitori biologici ai loro figli—non è ereditaria^[1]. Questo tipo di mutazione si verifica durante la divisione cellulare quando le cellule fanno copie di se stesse. A volte parte della sequenza del DNA finisce nel posto sbagliato, non è completa o viene danneggiata^[1]. Nella sindrome VEXAS, questa mutazione si verifica specificamente in alcune cellule immunitarie e cellule che formano il sangue nel midollo osseo, motivo per cui la condizione colpisce sia il sistema immunitario che la produzione di sangue^[4].

Fattori di Rischio

Alcune caratteristiche e circostanze aumentano significativamente la probabilità di una persona di sviluppare la sindrome VEXAS. Il fattore di rischio più importante è il sesso biologico. Essere maschi aumenta drammaticamente il rischio perché il gene UBA1 si trova sul cromosoma X^[1]. I maschi hanno solo un cromosoma X (accoppiato con un cromosoma Y), quindi se si verifica una mutazione nell’unica copia del gene UBA1 che hanno, è sufficiente a causare la condizione. Le femmine hanno due cromosomi X, il che significa che avrebbero tipicamente bisogno di mutazioni in entrambe le copie del gene o della perdita di un cromosoma X perché il disturbo si sviluppi^[4]. Questa differenza cromosomica spiega perché la grande maggioranza dei casi di VEXAS si verifica negli uomini.

L’età è un altro fattore di rischio critico. La sindrome VEXAS è considerata una condizione a insorgenza nell’adulto, il che significa che i sintomi non compaiono fino a più tardi nella vita^[4]. La sindrome colpisce tipicamente gli adulti anziani, con segni e sintomi che si sviluppano quando le persone sono tra i cinquanta, sessanta o settanta anni^[4]. Questa comparsa tardiva potrebbe essere dovuta al fatto che la mutazione somatica richiede tempo per svilupparsi, accumularsi in abbastanza cellule da causare sintomi, o perché gli effetti della mutazione diventano più pronunciati con l’invecchiamento. La condizione si osserva principalmente nei maschi sopra i 50 anni^[5], rendendo l’età avanzata combinata con il sesso maschile il profilo di rischio più alto.

Oltre a questi fattori primari, avere alcune condizioni preesistenti può indicare un rischio maggiore, anche se queste condizioni potrebbero anche rappresentare diagnosi errate di sindrome VEXAS non riconosciuta. Le persone con VEXAS hanno spesso diagnosi cliniche di altre condizioni infiammatorie o correlate al sangue prima della loro diagnosi corretta. Queste includono policondrite recidivante (infiammazione della cartilagine), poliarterite nodosa (infiammazione dei vasi sanguigni), sindrome di Sweet (una condizione cutanea) e sindrome mielodisplastica^[11]. Gli studi hanno scoperto che circa il 40 percento dei pazienti con sindrome VEXAS ha anche una sindrome mielodisplastica concomitante^[12].

È importante capire che a differenza di molte malattie, la sindrome VEXAS non ha fattori di rischio legati allo stile di vita. Non potete aumentare o diminuire il vostro rischio attraverso la dieta, l’esercizio fisico, le abitudini di fumo o altre scelte comportamentali. La mutazione si verifica spontaneamente nelle cellule del midollo osseo e i ricercatori non capiscono ancora perché si verifica in alcune persone e non in altre. Poiché la condizione è stata scoperta solo nel 2020, gli scienziati stanno ancora lavorando per identificare se eventuali fattori ambientali, esposizioni o altre condizioni di salute potrebbero innescare o contribuire allo sviluppo di queste mutazioni genetiche.

Sintomi

Il sintomo principale della sindrome VEXAS è l’infiammazione, che si verifica quando il sistema immunitario attacca erroneamente il tessuto sano in tutto il corpo^[1]. Questa infiammazione non è limitata a un’area—può colpire più organi e sistemi contemporaneamente, portando a una serie complessa di sintomi che spesso confondono i medici e ritardano la diagnosi corretta. Comprendere dove si verifica l’infiammazione aiuta a spiegare i diversi sintomi che le persone sperimentano.

Molte persone con sindrome VEXAS sperimentano sintomi costituzionali, cioè sintomi che colpiscono tutto il corpo. La febbre che continua a tornare è estremamente comune^[2]. Queste febbri appaiono spesso nel tardo pomeriggio, a volte accompagnate da brividi^[15]. Una stanchezza o affaticamento profondo colpisce la maggior parte dei pazienti, rendendo anche le semplici attività quotidiane estenuanti^[2]. Alcune persone sperimentano perdita di peso senza provarci, e possono verificarsi mal di testa^[1].

I problemi cutanei sono prevalenti e spesso sorprendenti nell’aspetto. Eruzioni cutanee dolorose si sviluppano in molti pazienti^[2]. Queste eruzioni possono assumere varie forme e possono apparire come noduli dolorosi, macchie rosse o cambiamenti cutanei più estesi. Un paziente ha descritto lo sviluppo di macchie rosse “grandi come monete” su tutto il corpo che “facevano davvero male per due o tre giorni” e impiegavano settimane per scomparire^[15]. Le manifestazioni cutanee possono essere così gravi che i pazienti dicono di sembrare “un mostro”^[15].

Il coinvolgimento articolare causa disagio e disabilità significativi. Il dolore e il gonfiore articolare sono sintomi comuni^[2], con il dolore che a volte si sposta da un’articolazione all’altra. Una persona ha sperimentato dolore “prima nell’alluce sinistro e nel polso destro per un paio di giorni, poi nella spalla per un mese o più”^[15]. Questo tipo di dolore articolare infiammatorio è chiamato artrite, e può rendere il movimento difficile e doloroso.

Le difficoltà respiratorie colpiscono molti pazienti. Tosse e mancanza di respiro sono disturbi frequenti^[2]. Questi sintomi respiratori si verificano perché l’infiammazione può colpire i polmoni, causando problemi come infiltrati polmonari, versamento pleurico (liquido intorno ai polmoni), infiammazione delle vie aeree o infiammazione degli alveoli nei polmoni^[10]. Alcune persone sviluppano bassi livelli di ossigeno nel sangue, una condizione chiamata ipossiemia, che le fa sentire senza fiato anche a riposo^[1].

L’infiammazione della cartilagine è una caratteristica distintiva della sindrome VEXAS. Il gonfiore e l’irritazione della cartilagine nel naso e nelle orecchie, chiamata condrite, può causare dolore, arrossamento e cambiamenti nella forma di queste strutture^[2]. Quando questo accade ripetutamente nel tempo, è chiamata policondrite recidivante, ed è una delle condizioni spesso diagnosticate prima che la sindrome VEXAS venga identificata correttamente.

I sintomi oculari possono essere allarmanti e scomodi. Occhi rossi e irritazione oculare si verificano in alcuni pazienti^[2]. L’infiammazione può colpire varie parti dell’occhio, potenzialmente minacciando la vista se non gestita correttamente.

Per gli uomini, l’infiammazione può colpire i testicoli, causando gonfiore e irritazione chiamata orchite^[1]. Questo può essere doloroso e preoccupante, aggiungendosi all’elenco già gravoso di sintomi.

I problemi correlati al sangue sono particolarmente gravi nella sindrome VEXAS. La maggior parte delle persone colpite sviluppa anemia, una carenza di globuli rossi che fa sentire le persone stanche e deboli^[4]. I globuli rossi presenti sono spesso anormalmente grandi, una condizione chiamata anemia macrocitica^[4]. Molti pazienti sviluppano anche trombocitopenia, una carenza di piastrine—le cellule del sangue necessarie per la normale coagulazione^[4]. Paradossalmente, nonostante il basso numero di piastrine, alcune persone sviluppano coaguli di sangue^[2], che possono essere pericolosi se viaggiano verso i polmoni, il cervello o il cuore.

Il conteggio dei globuli bianchi di un paziente è salito a 10 volte sopra i livelli normali^[15], illustrando quanto drammaticamente VEXAS può influenzare la produzione di cellule del sangue. Il midollo osseo, dove vengono prodotte le cellule del sangue, spesso non funziona correttamente, e alcune persone sviluppano insufficienza progressiva del midollo osseo o sindrome mielodisplastica^[4].

La sovrapposizione dei sintomi con molte altre condizioni rende difficile la diagnosi. Prima di ricevere una diagnosi corretta, i pazienti vengono spesso testati per 50 o più condizioni diverse, incontrando numerosi specialisti senza trovare risposte^[15]. Questa odissea diagnostica può durare anni, durante i quali i sintomi possono peggiorare o possono comparire nuovi sintomi.

Prevenzione

Purtroppo, non esiste un modo conosciuto per prevenire la sindrome VEXAS. Poiché la condizione deriva da una mutazione somatica—un cambiamento genetico casuale che si verifica in alcune cellule durante la vita di una persona—non può essere prevista o prevenuta attraverso modifiche dello stile di vita, vaccinazioni, integratori o qualsiasi intervento medico attualmente disponibile^[1].

La natura spontanea della mutazione del gene UBA1 significa che si verifica in modo imprevedibile nelle cellule del midollo osseo durante l’età adulta. A differenza delle condizioni genetiche ereditarie che a volte possono essere anticipate attraverso la storia familiare o la consulenza genetica, la sindrome VEXAS non è ereditaria. I genitori non la trasmettono ai figli e avere la condizione non significa che i vostri figli la svilupperanno^[4]. Questo significa anche che non ci sono test di screening che possano identificare chi svilupperà VEXAS prima che compaiano i sintomi.

Poiché i fattori di rischio comportamentali e ambientali non sono stati identificati, non ci sono cambiamenti nello stile di vita noti per ridurre il rischio. Abitudini sane come mantenere una dieta equilibrata, fare esercizio regolarmente, evitare il fumo e gestire lo stress sono sempre benefiche per la salute generale, ma i ricercatori non hanno trovato prove che queste pratiche prevengano specificamente la sindrome VEXAS. La condizione sembra svilupparsi indipendentemente dai comportamenti sanitari o dalle esposizioni ambientali di una persona.

Tuttavia, ciò che può essere fatto è migliorare la diagnosi precoce e il rilevamento. Ora che la sindrome VEXAS è stata identificata e i test genetici sono disponibili, gli operatori sanitari stanno diventando più consapevoli della condizione. Se siete un uomo anziano che sperimenta febbri ricorrenti inspiegabili, infiammazione e anomalie del sangue—specialmente se siete stati testati per molte condizioni senza ricevere una diagnosi chiara—discutere del test per la sindrome VEXAS con il vostro medico potrebbe portare a un’identificazione più precoce. Sebbene questa non sia prevenzione, una diagnosi precoce può portare a un trattamento precoce, che può migliorare i risultati e la qualità della vita.

I ricercatori stanno studiando attivamente la sindrome VEXAS per comprendere meglio perché la mutazione UBA1 si verifica in alcune persone. Man mano che apprendono di più sui meccanismi molecolari e sui potenziali fattori scatenanti, strategie di prevenzione future potrebbero diventare possibili. Per ora, l’attenzione rimane sul miglioramento della consapevolezza tra gli operatori sanitari, lo sviluppo di migliori strumenti diagnostici e la creazione di trattamenti più efficaci per coloro che sviluppano la condizione.

Fisiopatologia

La fisiopatologia si riferisce ai cambiamenti nelle normali funzioni corporee che si verificano quando qualcuno ha una malattia. Comprendere cosa va storto all’interno del corpo nella sindrome VEXAS aiuta a spiegare perché le persone sperimentano sintomi così vari e gravi. La catena di eventi inizia a livello molecolare, all’interno delle singole cellule, e alla fine colpisce interi sistemi di organi.

La storia inizia con il gene UBA1, che normalmente fornisce istruzioni per la produzione dell’enzima E1 attivatore dell’ubiquitina. Questo enzima è espresso in due forme: una forma nucleare chiamata UBA1a che inizia nella posizione p.Met1, e una forma citoplasmatica chiamata UBA1b che inizia nella posizione p.Met41^[3]. La forma citoplasmatica, che esiste nel corpo principale della cellula piuttosto che nel nucleo, è particolarmente importante per il processo di ubiquitilazione.

L’ubiquitilazione è un sofisticato processo cellulare che regola la segnalazione intracellulare e la degradazione delle proteine. Le proteine vengono contrassegnate con piccole molecole chiamate ubiquitina, che segnala che dovrebbero essere degradate attraverso il proteasoma (una macchina cellulare che distrugge le proteine) o il sistema autofagia-lisosoma (il centro di riciclaggio della cellula)^[3]. Questo processo è essenziale per mantenere l’omeostasi proteica—il giusto equilibrio tra la produzione di nuove proteine e la degradazione di quelle vecchie o danneggiate di cui le cellule hanno bisogno per funzionare e sopravvivere^[4].

Quando la mutazione UBA1 si verifica nella posizione p.Met41, causa la perdita della normale forma citoplasmatica UBA1b e crea una nuova forma cataliticamente compromessa chiamata UBA1c^[10]. Questo enzima mutante ha una funzione ridotta. Di conseguenza, il processo di contrassegnare le proteine danneggiate o non necessarie per la degradazione viene interrotto. Le proteine che dovrebbero essere eliminate si accumulano invece all’interno delle cellule^[4].

Questo accumulo di proteine ha diverse conseguenze. Primo, le vecchie proteine devono essere rimosse prima che le cellule possano produrre nuove proteine. Quando le proteine danneggiate non vengono degradate, bloccano fisicamente la produzione di nuove proteine, compromettendo le normali funzioni cellulari^[4]. Secondo, l’accumulo di proteine danneggiate può danneggiare direttamente le cellule o interferire con le loro attività normali. Terzo, e forse più importante, questo accumulo di rifiuti cellulari innesca segnali di allarme.

Il sistema immunitario, in particolare la risposta immunitaria innata (la prima linea di difesa del corpo), rileva queste condizioni anormali all’interno delle cellule. Le vie immunitarie innate si attivano^[3]. Normalmente, l’infiammazione è una risposta immunitaria utile a lesioni o infezioni. Ma nella sindrome VEXAS, l’infiammazione viene attivata in modo anomalo quando non c’è un’effettiva lesione o invasore straniero^[4]. Questo rende VEXAS una malattia autoinfiammatoria—una condizione in cui parte del sistema immunitario chiamata risposta immunitaria innata viene attivata in modo inappropriato, causando danni correlati all’infiammazione a tessuti e organi^[4].

L’infiammazione nella sindrome VEXAS è sistemica, il che significa che colpisce l’intero corpo piuttosto che essere localizzata in un’area. Diversi tessuti e organi rispondono a questa attivazione immunitaria inappropriata in vari modi. Nella pelle, l’infiammazione causa eruzioni cutanee, noduli e lesioni dolorose. Nelle articolazioni, produce artrite con gonfiore e dolore. Nei vasi sanguigni, causa vasculite—infiammazione delle pareti dei vasi che può limitare il flusso sanguigno. Nei polmoni, porta all’infiammazione delle vie aeree e degli alveoli, interferendo con la respirazione. Nella cartilagine, in particolare nelle orecchie e nel naso, causa gonfiore doloroso e potenzialmente danni permanenti.

Il midollo osseo è particolarmente colpito perché la mutazione UBA1 si verifica principalmente nelle cellule mieloidi—globuli bianchi che influenzano la risposta immunitaria e l’infiammazione—e nelle cellule che formano il sangue nel midollo osseo^[5]. Queste cellule mutate si attivano inutilmente e causano sintomi infiammatori^[5]. La mutazione compromette anche il normale sviluppo delle cellule del sangue, portando alle anomalie del sangue osservate in VEXAS. L’esame microscopico delle cellule del midollo osseo da persone con VEXAS rivela vacuoli caratteristici—spazi vuoti arrotondati all’interno delle cellule che si formano a causa dell’elaborazione proteica anomala^[1].

I problemi di produzione delle cellule del sangue si manifestano in più modi. La produzione di globuli rossi è compromessa, causando anemia. I globuli rossi che vengono prodotti sono anormalmente grandi perché il processo di divisione cellulare è interrotto. La produzione di piastrine può essere ridotta, causando trombocitopenia. Alcune persone sviluppano sindrome mielodisplastica, dove le cellule del sangue immature non maturano correttamente. In alcuni casi, questo può progredire verso la leucemia, una forma di cancro del sangue^[4].

L’interazione tra degradazione proteica compromessa, vie immunitarie attivate, sviluppo delle cellule del sangue interrotto e infiammazione sistemica crea un ciclo che si auto-perpetua. L’infiammazione può danneggiare ulteriormente le cellule, creando più rifiuti proteici che non possono essere adeguatamente eliminati. Il midollo osseo compromesso produce cellule immunitarie difettose che continuano il processo infiammatorio. Questo è il motivo per cui la sindrome VEXAS tende a essere progressiva e grave senza trattamento, e perché la gestione della condizione richiede di affrontare sia le componenti infiammatorie che ematologiche della malattia.