La sindrome epatorenale rappresenta una delle complicazioni più gravi che possono svilupparsi nelle persone che convivono con una malattia epatica avanzata, portando la sfida urgente dell’insufficienza renale a chi già sta combattendo contro gravi problemi al fegato. Sebbene la situazione sia critica e richieda attenzione medica immediata, la medicina moderna offre diversi approcci mirati a sostenere la funzionalità renale e potenzialmente preparare i pazienti alla possibilità di un trapianto di fegato, che rimane la soluzione definitiva per questa condizione complessa.

Quando Fegato e Reni Smettono di Lavorare Insieme

Il percorso di gestione della sindrome epatorenale inizia con la comprensione di ciò che i medici cercano di ottenere. L’obiettivo principale del trattamento non è semplicemente invertire l’insufficienza renale, ma piuttosto stabilizzare le condizioni del paziente, rallentare la progressione sia della disfunzione epatica che renale e migliorare la qualità della vita durante un periodo molto difficile. Le decisioni terapeutiche dipendono fortemente da quanto è progredita la malattia, quale tipo di sindrome epatorenale la persona ha sviluppato e se il paziente è abbastanza sano da essere considerato per un trapianto di fegato.^[1]

I professionisti medici seguono linee guida terapeutiche che sono state stabilite dalle principali società scientifiche che si occupano di malattie epatiche in tutto il mondo. Queste linee guida raccomandano una combinazione di approcci, che include farmaci già dimostratisi efficaci nella pratica clinica, misure di supporto per mantenere la funzione degli organi vitali e, quando appropriato, la considerazione di terapie all’avanguardia che vengono testate in studi clinici di ricerca. La realtà è che la sindrome epatorenale ha una prognosi molto sfavorevole senza intervento, il che rende ogni decisione terapeutica di importanza critica.^[2]

Comprendere le due forme principali di questa condizione aiuta a spiegare perché gli approcci terapeutici possono differire. La sindrome epatorenale di tipo 1, ora spesso chiamata HRS-AKI (sindrome epatorenale con danno renale acuto), si sviluppa rapidamente, a volte nel giro di pochi giorni o settimane, e rappresenta un’emergenza medica. La sindrome epatorenale di tipo 2, ora denominata HRS-NAKI (danno renale non acuto), progredisce più lentamente ed è spesso accompagnata da accumulo di liquidi nell’addome che non risponde bene ai trattamenti standard. Ogni tipo richiede la propria strategia, anche se entrambi alla fine indicano la necessità di un trapianto di fegato se il paziente è idoneo.^[3]

Approcci Medici Standard Attualmente in Uso

Le basi del trattamento della sindrome epatorenale si fondano sull’affrontare i fattori che potrebbero aver scatenato l’insufficienza renale mentre si fornisce assistenza di supporto. Uno dei primi passi che i medici compiono è interrompere i farmaci che potrebbero peggiorare la funzionalità renale. Questo include i diuretici, che sono “pillole dell’acqua” che aiutano a rimuovere il liquido in eccesso ma possono talvolta ridurre il flusso sanguigno ai reni. Allo stesso modo, i farmaci chiamati farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) devono essere evitati perché possono compromettere ulteriormente la funzione renale in questo stato vulnerabile.^[7]

L’espansione del volume con albumina, una proteina che si trova naturalmente nel sangue, è diventata un pilastro del trattamento. L’albumina viene somministrata attraverso una linea endovenosa per aiutare a mantenere la pressione sanguigna e migliorare il flusso di sangue ai reni. Non si tratta semplicemente di una qualsiasi sostituzione di liquidi: l’albumina sembra avere proprietà speciali che aiutano a stabilizzare il sistema circolatorio nelle persone con malattia epatica grave. I medici tipicamente combinano l’albumina con altri farmaci che causano la costrizione dei vasi sanguigni, reindirizzando il flusso sanguigno verso i reni.^[8]

Il farmaco più ampiamente utilizzato per la sindrome epatorenale è la terlipressina, un medicinale che appartiene a una classe chiamata analoghi della vasopressina. La terlipressina funziona restringendo i vasi sanguigni nel sistema digestivo, il che a sua volta aiuta a reindirizzare il sangue verso i reni. Quando combinata con l’albumina, la terlipressina ha dimostrato la capacità di migliorare la funzione renale in molti pazienti. Tuttavia, è importante notare che la terlipressina non è approvata per l’uso in tutti i paesi, inclusi gli Stati Uniti, sebbene sia disponibile in Europa e in altre regioni.^[9]

Un’alternativa alla terlipressina prevede l’uso di una combinazione di due farmaci: octreotide e midodrina. L’octreotide è un analogo della somatostatina che aiuta a ridurre il flusso sanguigno agli organi digestivi, mentre la midodrina stimola i recettori che causano il restringimento dei vasi sanguigni. Insieme all’albumina, questi farmaci tentano di raggiungere lo stesso obiettivo della terlipressina: migliorare il flusso sanguigno ai reni. Alcuni studi suggeriscono che questa combinazione possa essere leggermente meno efficace della terlipressina, ma fornisce un’opzione quando la terlipressina non è disponibile.^[9]

Un altro farmaco che ha mostrato risultati promettenti è la norepinefrina, un ormone che si trova naturalmente nel corpo e che restringe potentemente i vasi sanguigni. La ricerca che confronta la norepinefrina con la terlipressina suggerisce che la norepinefrina possa essere altrettanto benefica, e ha il vantaggio di essere più ampiamente disponibile in molte strutture sanitarie. Deve essere somministrata attraverso un’infusione endovenosa continua, che tipicamente richiede il monitoraggio in un’unità di terapia intensiva.^[8]

Quando i farmaci da soli non sono sufficienti, alcuni pazienti potrebbero aver bisogno di terapia sostitutiva renale, che è una forma di dialisi. La dialisi rimuove meccanicamente i prodotti di scarto e il liquido in eccesso dal sangue quando i reni non possono più svolgere questa funzione. Nella sindrome epatorenale, la dialisi è generalmente considerata una misura temporanea, un ponte per mantenere i pazienti in vita mentre aspettano il trapianto di fegato. Il tipo di dialisi più comunemente utilizzato è chiamato emofiltrazione veno-venosa continua, che è più delicata per il corpo rispetto alla dialisi standard ed è meglio tollerata dalle persone con pressione sanguigna instabile.^[9]

Trattare eventuali infezioni sottostanti è anche cruciale. Circa un terzo dei pazienti con peritonite batterica spontanea, un’infezione grave del liquido nell’addome, svilupperà la sindrome epatorenale. Il trattamento tempestivo con antibiotici, in particolare cefotaxime o altre cefalosporine di terza generazione, può talvolta prevenire lo sviluppo o il peggioramento della sindrome epatorenale. Se l’accumulo di liquidi nell’addome diventa grave, può essere eseguita una procedura chiamata paracentesi per drenare grandi volumi di liquido, sempre seguita da un’infusione di albumina per mantenere il volume del sangue.^[9]

Interventi Procedurali e Opzioni Chirurgiche

Per pazienti selezionati, può essere considerata una procedura chiamata shunt portosistemico intraepatico transgiugulare, o TIPS. Questa procedura prevede la creazione di un nuovo percorso per il flusso sanguigno all’interno del fegato, bypassando le aree di cicatrizzazione che stanno causando alta pressione nella vena porta, il principale vaso sanguigno che rifornisce il fegato. Riducendo questa pressione, il TIPS può migliorare la funzione renale in alcuni casi. La procedura viene eseguita da radiologi interventisti specializzati che fanno passare un catetere attraverso le vene per raggiungere il fegato e posizionare un piccolo tubo metallico che serve come nuovo percorso.^[14]

Il TIPS ha mostrato un beneficio particolare per i pazienti con sindrome epatorenale di tipo 2 che hanno accumulo persistente di liquidi. Gli studi hanno documentato miglioramenti nei marcatori di laboratorio della funzione renale, inclusi livelli diminuiti di creatinina e aumento della produzione di urina, entro settimane o mesi dopo il posizionamento del TIPS. Tuttavia, la procedura non è priva di rischi. Può peggiorare l’encefalopatia epatica, una condizione in cui le tossine si accumulano nel cervello, causando confusione e alterazione della coscienza. Inoltre, il TIPS può precipitare l’insufficienza epatica in pazienti la cui funzione epatica è già gravemente compromessa.^[14]

La decisione di procedere con il TIPS richiede una valutazione attenta. I medici devono pesare i potenziali benefici contro i rischi, considerando fattori come la funzione epatica complessiva del paziente, la presenza di encefalopatia e l’idoneità al trapianto. In alcuni centri di trapianto, il TIPS è visto come una terapia ponte, qualcosa che può stabilizzare un paziente e migliorare la sua funzione renale mentre aspetta che diventi disponibile un fegato di donatore.^[14]

Il trapianto di fegato stesso è l’unica cura definitiva per la sindrome epatorenale. Quando una persona riceve un fegato nuovo e sano, la funzione renale tipicamente migliora drammaticamente, spesso ritornando normale entro settimane o mesi. Questo recupero notevole conferma che la sindrome epatorenale è effettivamente un problema funzionale piuttosto che un danno strutturale ai reni. I reni stessi sono generalmente sani; semplicemente non possono funzionare correttamente a causa degli effetti della malattia epatica avanzata sul sistema circolatorio del corpo.^[2]

Tuttavia, l’accesso al trapianto di fegato è limitato dalla carenza di organi donatori. I tempi di attesa possono essere lunghi, e molti pazienti con sindrome epatorenale si deteriorano rapidamente. Questo è il motivo per cui tutti gli altri trattamenti descritti, farmaci, dialisi, procedure TIPS, sono spesso chiamati terapie ponte. Sono destinati a mantenere i pazienti in vita e il più stabili possibile fino a quando non può avvenire il trapianto. I pazienti che ricevono con successo il trattamento medico per la sindrome epatorenale prima del trapianto sembrano avere risultati di sopravvivenza dopo il trapianto che sono paragonabili a quelli che non hanno sviluppato la sindrome epatorenale.^[9]

Terapie Emergenti in Fase di Studio negli Studi Clinici

Poiché i trattamenti attuali per la sindrome epatorenale hanno limitazioni significative, i ricercatori in tutto il mondo stanno attivamente studiando nuovi approcci. Gli studi clinici rappresentano una speranza per i pazienti che non rispondono alle terapie standard o che necessitano di opzioni di trattamento più efficaci. Questi studi vengono condotti in varie fasi, ciascuna progettata per rispondere a domande specifiche sulla sicurezza, l’efficacia e l’uso ottimale di nuovi trattamenti.^[5]

Comprendere le fasi degli studi clinici aiuta a chiarire cosa i ricercatori stanno cercando di apprendere. Gli studi di fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, testando nuovi trattamenti in piccoli gruppi di persone per determinare dosi appropriate e identificare effetti collaterali. Gli studi di fase II si espandono a gruppi più ampi e iniziano a valutare se il trattamento effettivamente migliora la funzione renale o altri esiti importanti. Gli studi di fase III coinvolgono numeri ancora più grandi di pazienti e confrontano il nuovo trattamento direttamente con i trattamenti standard attuali o placebo per stabilire definitivamente l’efficacia. La partecipazione a questi studi può essere disponibile per i pazienti idonei presso centri medici specializzati in vari paesi.^[5]

Nuovi vasocostrittori con diversi meccanismi d’azione sono sotto investigazione. Alcuni farmaci sperimentali mirano a recettori specifici nei vasi sanguigni con l’obiettivo di controllare più precisamente dove il sangue scorre nel corpo. Il vantaggio teorico sarebbe un migliore reindirizzamento del sangue ai reni con meno effetti collaterali sul cuore e altri organi. Mentre nomi specifici di farmaci e risultati di studi non sono stati ancora ampiamente pubblicati, le istituzioni di ricerca negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni continuano ad arruolare pazienti in questi studi.^[5]

I sistemi di supporto epatico artificiale rappresentano un’altra area di investigazione attiva. Questi dispositivi funzionano in modo simile alle macchine per dialisi ma sono progettati per assumere temporaneamente alcune delle funzioni del fegato, non solo dei reni. Rimuovendo tossine e sostanze infiammatorie dal sangue, questi sistemi potrebbero aiutare a stabilizzare i pazienti con sindrome epatorenale. Diversi tipi di supporto epatico artificiale sono stati sviluppati, inclusi sistemi che utilizzano dialisi con albumina o sangue che passa attraverso cellule epatiche coltivate fuori dal corpo. Sebbene ancora largamente sperimentali, questi approcci mostrano promesse per i pazienti che non stanno rispondendo ai soli farmaci.^[8]

La ricerca sui meccanismi molecolari alla base della sindrome epatorenale ha rivelato diversi potenziali bersagli terapeutici. Gli scienziati hanno identificato che uno squilibrio tra sostanze che dilatano i vasi sanguigni e quelle che li restringono gioca un ruolo centrale nella condizione. Questo ha portato all’investigazione di farmaci che potrebbero aiutare a ripristinare questo equilibrio. Per esempio, i farmaci che influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone, un sistema ormonale che regola la pressione sanguigna e l’equilibrio dei fluidi, sono in fase di studio, sebbene i risultati siano stati finora contrastanti.^[5]

Anche le terapie anti-infiammatorie vengono esplorate sulla base della comprensione che l’infiammazione contribuisce alla sindrome epatorenale. Quando il fegato è gravemente danneggiato, le molecole infiammatorie circolano in tutto il corpo e influenzano la funzione dei vasi sanguigni. I trattamenti che riducono questa infiammazione potrebbero aiutare a preservare la funzione renale. Alcuni studi stanno esaminando farmaci che bloccano specifiche vie infiammatorie, anche se questa ricerca è ancora in fasi relativamente iniziali.^[5]

I miglioramenti nelle strategie di prevenzione rappresentano un altro focus della ricerca. Gli studi hanno dimostrato che somministrare albumina ai pazienti quando sviluppano peritonite batterica spontanea riduce significativamente il loro rischio di sviluppare la sindrome epatorenale. La ricerca è in corso per determinare se l’albumina o altri trattamenti preventivi potrebbero beneficiare i pazienti con altre condizioni scatenanti, come la rimozione di grandi volumi di liquidi dall’addome o sanguinamento gastrointestinale. Comprendere quali pazienti sono a più alto rischio di sviluppare la sindrome epatorenale potrebbe consentire interventi preventivi più precoci e mirati.^[9]

Metodi di Trattamento Più Comuni

• Terapia di Espansione del Volume
  • Infusione endovenosa di albumina per mantenere la pressione sanguigna e migliorare il flusso di sangue ai reni
  • Rianimazione con fluidi con monitoraggio attento per evitare sovraccarico
  • Gestione dell’equilibrio elettrolitico attraverso soluzioni endovenose
• Farmaci Vasocostrittori
  • Terlipressina combinata con albumina come trattamento di prima linea nelle regioni dove è disponibile
  • Octreotide più midodrina con albumina come terapia di combinazione alternativa
  • Infusione di norepinefrina per pazienti in ambienti di terapia intensiva
  • Il trattamento continua tipicamente per diverse settimane con monitoraggio della funzione renale
• Terapia Sostitutiva Renale
  • Emofiltrazione veno-venosa continua per un supporto dialitico delicato e continuativo
  • Emodialisi standard in alcuni casi quando la terapia continua non è disponibile
  • Utilizzata come ponte verso il trapianto di fegato piuttosto che come soluzione permanente
• Gestione delle Infezioni
  • Trattamento antibiotico con cefalosporine di terza generazione per la peritonite batterica spontanea
  • Antibiotici profilattici in alcune situazioni ad alto rischio
  • Somministrazione di albumina insieme agli antibiotici per prevenire lo sviluppo della sindrome epatorenale
• Interventi Procedurali
  • Shunt portosistemico intraepatico transgiugulare (TIPS) per ridurre l’ipertensione portale
  • Paracentesi di grandi volumi con sostituzione di albumina per ascite grave
  • Procedure eseguite da specialisti di radiologia interventistica
• Aggiustamenti dei Farmaci
  • Sospensione dei diuretici che possono peggiorare la funzione renale
  • Evitamento dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)
  • Revisione attenta di tutti i farmaci per eliminare agenti nefrotossici
• Trapianto di Fegato
  • Trattamento curativo definitivo per la sindrome epatorenale
  • La funzione renale tipicamente si recupera dopo un trapianto di fegato riuscito
  • Tutti gli altri trattamenti considerati come terapie ponte verso il trapianto