La sindrome di Wiskott-Aldrich è una rara condizione genetica che compromette il sistema immunitario, causa problemi di sanguinamento e porta a infiammazioni cutanee. Il trattamento si concentra sulla prevenzione di infezioni gravi, sulla gestione delle complicanze emorragiche e, in ultima analisi, sulla correzione del difetto immunitario sottostante attraverso terapie avanzate.

Come l’assistenza medica aiuta i bambini con sindrome di Wiskott-Aldrich

Quando un bambino riceve la diagnosi di sindrome di Wiskott-Aldrich, l’attenzione immediata si sposta sulla protezione della sua salute mentre si pianificano soluzioni a lungo termine. Questa rara condizione colpisce principalmente i maschi e crea molteplici sfide che richiedono un’attenzione medica accurata. Gli obiettivi principali del trattamento includono la prevenzione di infezioni potenzialmente letali, il controllo degli episodi emorragici, la gestione delle fastidiose condizioni cutanee e, in definitiva, la correzione del difetto del sistema immunitario che causa tutti questi problemi.^[1]

Gli approcci terapeutici dipendono fortemente dalla gravità della malattia e da quali sintomi stanno causando i maggiori problemi. Alcuni bambini manifestano la forma classica completa della malattia, con gravi problemi immunitari, bassi livelli di piastrine e eczema severo. Altri presentano versioni più lievi chiamate trombocitopenia legata al cromosoma X, dove i problemi di sanguinamento sono la preoccupazione principale ma la funzione immunitaria rimane relativamente intatta. Poiché la malattia varia molto da persona a persona, i medici creano piani di trattamento individualizzati basati sulle esigenze specifiche di ciascun bambino e su come il loro corpo risponde alle diverse terapie.^[3]

Le società mediche e gli immunologi esperti hanno stabilito linee guida per la gestione della sindrome di Wiskott-Aldrich basate su decenni di esperienza nel trattamento di bambini affetti. Queste raccomandazioni includono sia trattamenti standard che aiutano a gestire i sintomi, sia terapie avanzate che possono potenzialmente curare la malattia. Allo stesso tempo, i ricercatori continuano a studiare nuovi approcci in studi clinici, offrendo la speranza che i trattamenti futuri diventeranno ancora più efficaci e accessibili per le famiglie che affrontano questa condizione impegnativa.^[4]

Approcci terapeutici standard

Per i bambini con sindrome di Wiskott-Aldrich classica, l’assistenza medica standard inizia con la loro protezione dalle infezioni mentre il loro sistema immunitario non può funzionare correttamente. I medici tipicamente prescrivono antibiotici profilattici, ovvero farmaci assunti regolarmente per prevenire le infezioni prima che inizino. Un antibiotico comunemente utilizzato è il cotrimoxazolo (noto anche come trimetoprim-sulfametoxazolo), somministrato a una dose di 20 milligrammi per chilogrammo di peso corporeo al giorno. Questo farmaco aiuta specificamente a prevenire una pericolosa infezione polmonare chiamata polmonite da Pneumocystis, che può essere letale per i bambini con sistema immunitario indebolito.^[12]

Un altro importante antibiotico preventivo è l’azitromicina, somministrata a 10 milligrammi per chilogrammo tre volte alla settimana. Questo farmaco fornisce una protezione più ampia contro varie infezioni batteriche che comunemente colpiscono i bambini con sindrome di Wiskott-Aldrich. Per i bambini che manifestano frequenti infezioni virali, in particolare quelle causate da virus dell’herpes, i medici possono prescrivere aciclovir per la soppressione cronica. Questi farmaci funzionano creando uno scudo protettivo, riducendo la probabilità che batteri o virus causino malattie gravi.^[12]

La terapia sostitutiva con immunoglobuline costituisce un altro pilastro del trattamento standard. Questa terapia prevede infusioni regolari di anticorpi raccolti da donatori di sangue sani. Questi anticorpi, chiamati immunoglobuline, aiutano a compensare la risposta immunitaria difettosa nei bambini con sindrome di Wiskott-Aldrich. La terapia può essere somministrata per via endovenosa (direttamente in vena) a una dose di 500 milligrammi per chilogrammo ogni tre o quattro settimane, o per via sottocutanea (sotto la pelle) a 100 milligrammi per chilogrammo settimanalmente. Gli anticorpi circolano attraverso il flusso sanguigno e aiutano a combattere le infezioni che il sistema immunitario del bambino non può gestire efficacemente da solo.^[12]

La gestione della condizione cutanea è altrettanto importante per mantenere la qualità della vita. L’eczema associato alla sindrome di Wiskott-Aldrich può essere grave, causando prurito intenso, dolore e vulnerabilità alle infezioni cutanee. Il trattamento tipicamente prevede un’attenzione accurata alla cura della pelle, incluso l’uso regolare di lozioni idratanti chiamate emollienti che mantengono la pelle idratata e creano una barriera protettiva. Quando l’infiammazione si acutizza, i medici prescrivono corticosteroidi topici — creme o unguenti steroidei applicati direttamente sulle aree colpite. Questi farmaci riducono l’infiammazione e alleviano il prurito. Poiché la pelle eczematosa si infetta facilmente, i bambini possono aver bisogno di antibiotici sistemici quando si sviluppano infezioni batteriche sulle aree cutanee danneggiate.^[12]

I problemi di sanguinamento causati da livelli bassi e anormali di piastrine a volte richiedono un trattamento d’emergenza. Quando i bambini manifestano gravi episodi emorragici, i medici possono somministrare immunoglobuline endovenose ad alte dosi di 2 grammi per chilogrammo di peso corporeo. Questa dose elevata può temporaneamente aumentare il numero delle piastrine riducendo la loro distruzione nella milza. I corticosteroidi come il prednisolone a 2 milligrammi per chilogrammo al giorno possono anche aiutare ad aumentare il numero di piastrine. In casi di sanguinamento grave, i bambini possono aver bisogno di trasfusioni di piastrine o globuli rossi per sostituire ciò che è stato perso. Questi interventi possono salvare la vita quando il sanguinamento si verifica in aree critiche come il cervello.^[12]

Le complicanze autoimmuni colpiscono tra il 40 e il 70 percento dei pazienti con sindrome di Wiskott-Aldrich. Queste si verificano quando il sistema immunitario malfunzionante attacca erroneamente i tessuti del proprio corpo. I problemi autoimmuni comuni includono le citopenie autoimmuni, dove il sistema immunitario distrugge le cellule del sangue, e condizioni come la vasculite (infiammazione dei vasi sanguigni) o l’artrite (infiammazione articolare). Queste complicanze possono essere difficili da trattare ma possono rispondere a un farmaco chiamato rituximab, somministrato in quattro dosi settimanali di 375 milligrammi per metro quadrato di superficie corporea, combinato con prednisolone. Il rituximab funziona prendendo di mira e riducendo temporaneamente alcune cellule immunitarie che contribuiscono agli attacchi autoimmuni.^[12]

I bambini con sindrome di Wiskott-Aldrich possono ricevere vaccini inattivati (uccisi), sebbene la loro risposta immunitaria possa essere insufficiente a causa della loro disfunzione immunitaria sottostante. Tuttavia, i vaccini vivi attenuati — che contengono versioni indebolite ma vive di virus — sono rigorosamente controindicati perché potrebbero causare gravi infezioni in questi bambini immunocompromessi. Dopo l’esposizione alla varicella, i bambini dovrebbero ricevere infusioni di immunoglobuline ad alte dosi che contengono alti livelli di anticorpi contro il virus della varicella, fornendo una protezione temporanea.^[12]

Questi trattamenti standard aiutano a gestire i sintomi e prevenire le complicanze, ma non curano il difetto genetico sottostante. Pertanto, i medici pianificano simultaneamente il trattamento definitivo — sia il trapianto di cellule staminali che la terapia genica — che offre la possibilità di correggere veramente la malattia piuttosto che gestire semplicemente i suoi sintomi.^[10]

Trattamento curativo attraverso il trapianto di cellule staminali

Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche rappresenta lo standard di cura per neonati e bambini piccoli con sindrome di Wiskott-Aldrich classica. Questa procedura comporta la sostituzione del midollo osseo difettoso del bambino — che produce cellule del sangue e cellule immunitarie anormali — con cellule staminali sane da un donatore. Quando ha successo, le cellule staminali trapiantate si insediano nel midollo osseo e iniziano a produrre cellule del sangue normali, incluse cellule immunitarie e piastrine che funzionano correttamente. Questo effettivamente cura la malattia perché tutte le nuove cellule del sangue portano l’informazione genetica sana del donatore.^[12]

Molti centri mirano a eseguire il trapianto di cellule staminali precocemente nella vita, idealmente entro i primi due anni, prima che si sviluppino complicanze gravi da infezione, sanguinamento o malattia autoimmune. I migliori risultati si ottengono quando è disponibile un donatore perfettamente compatibile — tipicamente un fratello o una sorella che condivide lo stesso tipo tissutale. Tuttavia, il trapianto è anche possibile utilizzando donatori non correlati compatibili trovati attraverso registri di midollo osseo, o utilizzando sangue del cordone ombelicale da donatori. La procedura richiede un’attenta preparazione con farmaci chemioterapici che sopprimono il sistema immunitario esistente del bambino e fanno spazio nel midollo osseo affinché le cellule del donatore possano attecchire.^[12]

I tassi di successo del trapianto di cellule staminali sono migliorati notevolmente negli ultimi decenni mentre i medici hanno perfezionato le loro tecniche. I trapianti che utilizzano donatori fratelli compatibili generalmente hanno i più alti tassi di successo. Tuttavia, la procedura comporta rischi, inclusa la possibilità che le cellule immunitarie del donatore possano attaccare il corpo del ricevente (malattia del trapianto contro l’ospite), o che il bambino possa sviluppare infezioni durante il periodo vulnerabile dopo il trapianto quando il nuovo sistema immunitario è ancora in via di sviluppo. Nonostante questi rischi, il trapianto offre la migliore possibilità di sopravvivenza a lungo termine e qualità di vita normale per i bambini con sindrome di Wiskott-Aldrich grave.^[17]

Per i bambini che non hanno un donatore compatibile, o per le famiglie che preferiscono alternative al trapianto, la terapia genica è emersa come un’opzione promettente. Questo approccio evita i rischi associati alla ricezione di cellule da un’altra persona pur offrendo la possibilità di cura.^[10]

Terapia genica: trattamento in studi clinici

La terapia genica per la sindrome di Wiskott-Aldrich rappresenta uno dei progressi più promettenti nel trattamento di questa condizione. Il concetto è simile al trapianto di cellule staminali, ma invece di ricevere cellule sane da un donatore, il bambino riceve le proprie cellule che sono state geneticamente corrette in laboratorio. Questo elimina il rischio della malattia del trapianto contro l’ospite e la necessità di trovare un donatore compatibile, rendendo il trattamento curativo disponibile a più bambini.^[13]

Il processo di terapia genica inizia raccogliendo cellule staminali ematopoietiche dal midollo osseo o dal flusso sanguigno del paziente. Queste cellule portano l’anomalia genetica — mutazioni nel gene WAS — che causa tutti i sintomi della malattia. In laboratorio, gli scienziati utilizzano un vettore lentivirale appositamente progettato per introdurre una copia sana e funzionale del gene WAS in queste cellule. Il lentivirus agisce come un veicolo di consegna, inserendo efficacemente l’informazione genetica corretta nel DNA delle cellule staminali. Una volta corrette, queste cellule possono produrre quantità normali della proteina WAS, che è cruciale per il corretto funzionamento delle cellule immunitarie.^[14]

Dopo che la correzione genetica è completa, il paziente riceve chemioterapia per preparare il midollo osseo, in modo simile alla preparazione per il trapianto di cellule staminali. Le cellule geneticamente corrette vengono quindi reinfuse nel flusso sanguigno del paziente. Queste cellule migrano verso il midollo osseo, dove attecchiscono e iniziano a produrre vari tipi di cellule del sangue — globuli bianchi, globuli rossi e piastrine — tutte ora portano il gene WAS funzionale. Nel tempo, queste cellule corrette popolano l’intero sistema del sangue e immunitario, curando effettivamente la malattia alla sua fonte.^[14]

Genethon, un’organizzazione di ricerca francese, ha sviluppato un prodotto di terapia genica basato su lentivirus e ha sponsorizzato due importanti studi clinici internazionali. Questi studi di Fase I/II si sono svolti presso l’ospedale Necker-Enfants Malades a Parigi, Francia, e il Great Ormond Street Hospital a Londra, Regno Unito. Un altro studio che utilizzava vettori prodotti da Genethon è stato condotto presso il Children’s Hospital di Boston, Stati Uniti. Questi studi di fase iniziale si sono concentrati sulla valutazione della sicurezza del trattamento e sulla raccolta di prove preliminari sulla sua efficacia in pazienti con forme gravi di sindrome di Wiskott-Aldrich.^[7]

Gli studi sono iniziati nel 2011 e hanno trattato un totale di dieci pazienti nei siti europei, con l’ultimo paziente che ha completato il trattamento nel terzo trimestre del 2019. I partecipanti allo studio sono monitorati intensivamente per dieci anni dopo il trattamento: due anni nella fase principale dello studio, seguiti da ulteriori otto anni in uno studio di follow-up di sicurezza a lungo termine. Questo monitoraggio prolungato è cruciale per rilevare eventuali complicanze ritardate e confermare la durabilità dei benefici del trattamento.^[7]

I risultati di questi studi clinici sono stati estremamente incoraggianti. Nel gennaio 2022, i ricercatori hanno annunciato dati di efficacia a lungo termine seguendo otto pazienti per periodi che vanno da quattro a nove anni dopo il trattamento con terapia genica. I risultati, pubblicati sulla rivista medica Nature Medicine, hanno mostrato che le cellule geneticamente corrette hanno attecchito stabilmente in tutti i pazienti. È importante notare che non ci sono stati effetti avversi gravi direttamente correlati al trattamento con terapia genica stesso, confermando il profilo di sicurezza di questo approccio.^[13]

Ancora più significativamente, i pazienti hanno sperimentato miglioramenti sostanziali e sostenuti nei loro sintomi clinici. La terapia genica ha portato a una riduzione significativa dell’eczema grave, con le condizioni cutanee di molti bambini che miglioravano drammaticamente. La frequenza e la gravità delle infezioni gravi sono diminuite notevolmente, poiché le cellule immunitarie corrette hanno riacquistato la loro capacità di combattere batteri, virus e funghi. Gli episodi di sanguinamento sono diventati meno frequenti e meno gravi man mano che la produzione di piastrine migliorava, sebbene il grado di miglioramento variasse tra i singoli pazienti. Questi benefici clinici sono rimasti stabili per anni di follow-up, suggerendo che il trattamento fornisce una correzione duratura piuttosto che un miglioramento temporaneo.^[7]

Gli studi in Francia e nel Regno Unito si sono formalmente conclusi nel 2017 e nel 2019 rispettivamente, ma il monitoraggio della sicurezza a lungo termine continua. Sette pazienti sono rimasti sotto osservazione come parte dello studio di sicurezza, con il follow-up più lungo che ora supera i nove anni dal trattamento. Durante questo periodo, i benefici sono persistiti e non sono emersi segnali di sicurezza preoccupanti. Questi dati a lungo termine sono particolarmente importanti perché dimostrano che la terapia genica fornisce una correzione duratura del difetto immunitario.^[7]

Sulla base di questi risultati promettenti, Genethon ha ottenuto lo status di “farmaco orfano” dall’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) per questo prodotto di terapia genica il 10 luglio 2013, con il numero di designazione EU/3/13/1196. Questo status regolatorio speciale viene concesso ai trattamenti per malattie rare e fornisce alcuni vantaggi che possono aiutare a portare la terapia a una più ampia disponibilità più rapidamente.^[7]

Il successo della terapia genica dipende dal raggiungimento di un attecchimento stabile delle cellule corrette e dal mantenimento della produzione a lungo termine di proteina WAS funzionale. La ricerca ha dimostrato che anche una correzione parziale — dove una certa percentuale di cellule del sangue porta il gene funzionale — può fornire un beneficio clinico significativo. Questo perché le cellule corrette hanno un vantaggio di sopravvivenza e possono gradualmente espandersi all’interno della popolazione di cellule del sangue del corpo nel tempo. Man mano che si accumulano più cellule corrette, la funzione immunitaria migliora progressivamente.^[13]

L’idoneità agli studi clinici tipicamente si concentrava sui pazienti con forme gravi di sindrome di Wiskott-Aldrich che non avevano un donatore fratello compatibile per il trapianto tradizionale di cellule staminali. Questo ha garantito che gli studi di terapia genica arruolassero pazienti che avevano veramente bisogno di opzioni curative alternative. I pazienti arruolati negli studi europei sono stati trattati presso centri specializzati con esperienza sia in malattie da immunodeficienza primaria che in tecniche avanzate di terapia cellulare, garantendo che ricevessero il più alto livello di assistenza durante tutto il processo.^[14]

Sebbene gli studi di terapia genica per la sindrome di Wiskott-Aldrich abbiano mostrato un successo notevole, questo trattamento rimane sperimentale e non è ancora ampiamente disponibile al di fuori degli studi clinici. Le famiglie interessate alla terapia genica dovrebbero discutere con l’immunologo del loro bambino se gli studi clinici stanno attualmente arruolando pazienti e se il loro bambino potrebbe essere idoneo. Man mano che si accumulano più dati a lungo termine e si ottengono approvazioni normative, la terapia genica potrebbe eventualmente diventare un’opzione di trattamento standard insieme al trapianto di cellule staminali.^[7]

Metodi di trattamento più comuni

• Antibiotici profilattici
  • Cotrimoxazolo somministrato a 20 milligrammi per chilogrammo al giorno per prevenire la polmonite da Pneumocystis
  • Azitromicina a 10 milligrammi per chilogrammo tre volte alla settimana per una prevenzione più ampia delle infezioni batteriche
  • Aciclovir per la soppressione cronica delle infezioni da virus dell’herpes
• Terapia sostitutiva con immunoglobuline
  • Immunoglobuline per via endovenosa (IVIG) a 500 milligrammi per chilogrammo ogni tre o quattro settimane
  • Immunoglobuline per via sottocutanea (SQIG) a 100 milligrammi per chilogrammo settimanalmente
  • IVIG ad alte dosi (2 grammi per chilogrammo) per gravi episodi emorragici
• Gestione della cura della pelle
  • Applicazione regolare di emollienti per mantenere l’idratazione cutanea
  • Corticosteroidi topici per le riacutizzazioni dell’eczema
  • Antibiotici sistemici per le infezioni cutanee batteriche
• Gestione del sanguinamento
  • Corticosteroidi come il prednisolone a 2 milligrammi per chilogrammo al giorno
  • Trasfusioni di piastrine per sanguinamento grave (tutti i prodotti ematici devono essere irradiati)
  • Trasfusioni di globuli rossi quando necessario
• Trattamento dell’autoimmunità
  • Rituximab somministrato in quattro dosi settimanali di 375 milligrammi per metro quadrato
  • Prednisolone combinato con rituximab per citopenie autoimmuni
• Trapianto di cellule staminali ematopoietiche
  • Idealmente eseguito entro i primi due anni di vita
  • Migliori risultati con donatori fratelli compatibili
  • Anche possibile con donatori non correlati compatibili o sangue del cordone ombelicale
  • Richiede preparazione con chemioterapia prima del trapianto
• Terapia genica
  • Utilizza vettori lentivirali per introdurre il gene WAS funzionale nelle cellule staminali del paziente stesso
  • Studi condotti in Francia, Regno Unito e Stati Uniti
  • Mostra attecchimento stabile ed efficacia a lungo termine con un follow-up fino a nove anni
  • Migliora l’eczema, le infezioni e il sanguinamento senza gravi effetti avversi correlati al trattamento
  • I pazienti sono monitorati per dieci anni dopo il trattamento