La sindrome di Wiskott-Aldrich è una malattia genetica rara che compromette il sistema immunitario, causa pericolosi sanguinamenti e provoca problemi alla pelle nei bambini colpiti. Questo disturbo legato al cromosoma X colpisce principalmente i maschi e può portare a complicazioni potenzialmente letali senza un trattamento adeguato.

Comprendere la Sindrome di Wiskott-Aldrich

La sindrome di Wiskott-Aldrich è una condizione complessa che colpisce contemporaneamente diversi sistemi del corpo. Quando un bambino presenta questa sindrome, il suo sistema immunitario non riesce a proteggerlo adeguatamente dalle infezioni. Allo stesso tempo, il sangue non coagula normalmente, il che significa che anche piccoli urti possono causare emorragie gravi. Molti bambini sviluppano anche chiazze pruriginose e infiammate sulla pelle chiamate eczema, una condizione che causa aree rosse, irritate e secche sulla cute.^[1]

La sindrome prende il nome da due medici che per primi la descrissero. Nel 1937, il dottor Alfred Wiskott, un pediatra tedesco, identificò tre fratelli che presentavano diarrea emorragica cronica, eczema e frequenti infezioni dell’orecchio. Tutti e tre i ragazzi morirono prima di compiere due anni a causa di emorragie o infezioni. Successivamente, nel 1954, il dottor Robert Aldrich, un pediatra americano, studiò una grande famiglia olandese e confermò che questa malattia si trasmetteva dalle madri ai figli secondo uno schema specifico.^[2]

La condizione esiste su uno spettro, il che significa che può variare da molto grave a relativamente lieve. La maggior parte dei ragazzi presenta quella che i medici chiamano la forma “classica” con tutti e tre i problemi principali: deficit immunitario, problemi di sanguinamento ed eczema. Tuttavia, alcuni bambini hanno una versione più lieve chiamata trombocitopenia legata all’X, che colpisce principalmente la coagulazione del sangue con pochi o nessun altro sintomo.^[3]

Quanto È Comune Questa Condizione

La sindrome di Wiskott-Aldrich è estremamente rara. Secondo le stime, solo tra uno e dieci bambini su un milione nati in tutto il mondo svilupperanno questa condizione. Negli Stati Uniti, questo si traduce in meno di cinquemila persone che vivono con la sindrome. Alcuni esperti ritengono che il numero effettivo potrebbe essere compreso tra uno su cinquantamila e uno su duecentocinquantamila nascite maschili, a seconda della popolazione studiata.^[4]

La sindrome colpisce i maschi quasi esclusivamente a causa del modo in cui viene ereditata. Le femmine possono essere portatrici della mutazione genetica e trasmetterla ai loro figli, ma raramente mostrano sintomi esse stesse. Non esiste un particolare gruppo etnico o una regione geografica in cui la condizione sia più comune, anche se potrebbe essere sottostimata in alcune aree dove i casi lievi vengono diagnosticati erroneamente come altri disturbi emorragici.^[5]

Cosa Causa la Sindrome di Wiskott-Aldrich

La sindrome deriva da mutazioni in un gene chiamato WAS, che si trova sul cromosoma X. Questo gene contiene le istruzioni per produrre una proteina nota come proteina della sindrome di Wiskott-Aldrich, o WASp in breve. Questa proteina esiste in tutte le cellule del sangue tranne i globuli rossi, e svolge un ruolo cruciale nel modo in cui queste cellule funzionano e interagiscono tra loro.^[2]

La proteina WASp agisce come un ponte tra i segnali che la cellula riceve e la struttura interna che dà alla cellula la sua forma e capacità di movimento. Questa struttura, chiamata citoscheletro di actina, è costituita da fibre proteiche che aiutano le cellule a mantenere la loro struttura, a muoversi e ad attaccarsi ad altre cellule. Quando le cellule immunitarie devono combattere batteri o virus, la WASp le aiuta a riorganizzare la loro struttura interna in modo che possano spostarsi nei siti di infezione e formare connessioni con gli invasori che devono distruggere.^[6]

I ricercatori hanno identificato più di trecento diverse mutazioni nel gene WAS. Le più comuni sono le mutazioni missenso, dove un singolo elemento costitutivo del gene viene scambiato con un altro, cambiando la struttura della proteina. Altri tipi includono mutazioni nonsenso che creano un segnale di stop troppo presto, mutazioni del sito di splicing che influenzano il modo in cui il gene viene letto, e brevi delezioni dove piccoli pezzi del gene mancano.^[5]

La gravità della malattia dipende fortemente dal tipo di mutazione che qualcuno ha. Le mutazioni che eliminano completamente la proteina WASp portano alla forma grave e classica della sindrome di Wiskott-Aldrich. Le mutazioni che riducono solo la quantità di proteina o ne alterano leggermente la funzione risultano in versioni più lievi come la trombocitopenia legata all’X. Alcune mutazioni rare fanno effettivamente sì che la proteina sia iperattiva, portando a una condizione diversa chiamata neutropenia legata all’X, in cui alcuni globuli bianchi non possono muoversi correttamente per combattere le infezioni.^[6]

Fattori di Rischio per Sviluppare la Sindrome

Il principale fattore di rischio per la sindrome di Wiskott-Aldrich è avere una storia familiare della condizione. Poiché viene ereditata attraverso il cromosoma X, i ragazzi le cui madri o parenti femminili sono portatrici affrontano il rischio più elevato. Se una donna sa di essere portatrice della mutazione del gene WAS, ognuno dei suoi figli maschi ha una probabilità su due di sviluppare la sindrome.^[4]

Le famiglie con una storia di morti infantili inspiegabili nei maschi, in particolare morti legate a infezioni gravi o emorragie incontrollate, dovrebbero considerare una consulenza genetica. Allo stesso modo, le famiglie in cui più parenti maschi hanno sperimentato problemi emorragici insoliti, infezioni frequenti o eczema grave potrebbero ospitare la mutazione genetica. I test genetici possono identificare le portatrici femminili in queste famiglie, aiutandole a prendere decisioni informate sulla pianificazione familiare.^[5]

In alcuni casi, la mutazione si verifica spontaneamente senza alcuna storia familiare. Questa è chiamata mutazione de novo, il che significa che appare per la prima volta in quell’individuo. Questi cambiamenti spontanei avvengono casualmente durante la formazione delle cellule uovo o dello sperma, o molto presto nello sviluppo embrionale. Tuttavia, la maggior parte dei casi ha una qualche connessione familiare, anche se le generazioni precedenti avevano solo sintomi lievi che non sono mai stati diagnosticati correttamente.^[2]

Riconoscere i Sintomi

I bambini con sindrome di Wiskott-Aldrich iniziano tipicamente a mostrare sintomi durante il primo anno di vita. Le tre caratteristiche distintive creano uno schema che aiuta i medici a riconoscere la condizione. Ogni sintomo colpisce i bambini in modo diverso e può variare da lieve a grave, anche tra fratelli con la stessa mutazione genetica.^[1]

I problemi emorragici appaiono spesso per primi, a volte dalla nascita. Il problema sottostante è la microtrombocitopenia, un termine complicato che significa che il bambino ha sia meno piastrine del normale sia che le piastrine che ha sono anormalmente piccole. Le piastrine sono minuscoli frammenti cellulari che si precipitano in qualsiasi punto di danno vascolare e si aggregano per formare coaguli che fermano il sanguinamento. Senza abbastanza piastrine che funzionano correttamente, i bambini si lividi molto facilmente, anche da tocchi delicati o giochi normali. Possono avere frequenti epistassi difficili da fermare, sanguinamento gengivale o sangue nelle feci.^[3]

Un segno particolarmente visibile è la porpora, che si riferisce a macchie o chiazze di colore viola sotto la pelle causate da sanguinamento dai piccoli vasi sanguigni. I bambini possono anche sviluppare petecchie, che sono piccoli punti rossi o viola che sembrano un’eruzione cutanea ma sono in realtà piccole aree di sanguinamento appena sotto la superficie della pelle. Nei casi gravi, il sanguinamento può verificarsi internamente, incluso nel cervello, il che può essere pericoloso per la vita e richiede immediata attenzione medica.^[6]

I problemi del sistema immunitario portano a infezioni frequenti e talvolta gravi. I bambini con la sindrome si ammalano più spesso dei loro coetanei e hanno difficoltà a riprendersi dalle malattie. Sono particolarmente vulnerabili alle infezioni batteriche come polmonite, infezioni dell’orecchio e infezioni dei seni paranasali. Lottano anche con infezioni virali tra cui herpes, citomegalovirus (un virus comune che di solito non causa problemi nelle persone sane) e virus di Epstein-Barr (il virus che causa la mononucleosi infettiva). Le infezioni fungine, specialmente il mughetto grave nella bocca, possono verificarsi anche nei bambini più grandi.^[4]

L’eczema colpisce la maggior parte dei bambini con sindrome di Wiskott-Aldrich classica. Questa condizione infiammatoria della pelle crea chiazze di pelle rossa, secca e pruriginosa che possono screpolarsi e sanguinare. L’eczema nella sindrome di Wiskott-Aldrich spesso appare identico all’eczema infantile comune chiamato dermatite atopica, tranne per il fatto che include frequentemente porpora o petecchie all’interno delle aree colpite. Il prurito intenso può influenzare significativamente la qualità della vita e il sonno di un bambino, e le aree grattate possono infettarsi perché il sistema immunitario non può combattere efficacemente i batteri.^[1]

Oltre a questi tre sintomi principali, i bambini con sindrome di Wiskott-Aldrich affrontano ulteriori gravi complicazioni. Circa il quaranta-settanta percento sviluppa problemi autoimmuni, in cui il sistema immunitario attacca erroneamente i tessuti del proprio corpo. Questo può causare anemia autoimmune (bassi globuli rossi), neutropenia (bassi globuli bianchi), artrite che colpisce le articolazioni, malattia infiammatoria intestinale che causa diarrea cronica e dolore addominale, nefrite (infiammazione renale) e vasculite (infiammazione dei vasi sanguigni).^[5]

I bambini con la sindrome hanno anche un rischio significativamente aumentato di sviluppare tumori, in particolare tumori del sistema immunitario. Tra il dieci e il venti percento svilupperà un linfoma (cancro del sistema linfatico) o leucemia (cancro delle cellule del sangue) durante la loro vita. Alcuni possono sviluppare mielodisplasia, una condizione in cui il midollo osseo non produce correttamente cellule del sangue sane.^[6]

Prevenire le Complicazioni

Sebbene la sindrome di Wiskott-Aldrich stessa non possa essere prevenuta a causa della sua natura genetica, molte delle sue complicazioni possono essere evitate o minimizzate attraverso cure vigili e misure preventive. Le famiglie che convivono con la sindrome devono lavorare a stretto contatto con team medici specializzati per proteggere i loro bambini da infezioni, episodi emorragici e altre complicazioni.^[4]

La prevenzione delle infezioni richiede strategie multiple. I bambini spesso ricevono infusioni regolari di immunoglobuline, che sono anticorpi raccolti da sangue donato che aiutano a compensare l’incapacità del sistema immunitario di combattere le infezioni. Queste possono essere somministrate per via endovenosa ogni tre o quattro settimane o attraverso iniezioni sottocutanee settimanalmente. Molti bambini assumono anche antibiotici preventivi quotidiani per ridurre il rischio di infezioni batteriche, con farmaci specifici scelti in base a quali infezioni sono più problematiche per quel particolare bambino.^[8]

La vaccinazione richiede particolare attenzione. I vaccini uccisi o inattivati possono essere somministrati in sicurezza, anche se la risposta del bambino potrebbe non essere forte come nei bambini sani a causa del deficit immunitario. Tuttavia, i vaccini vivi attenuati, che contengono virus o batteri indeboliti ma vivi, sono rigorosamente controindicati perché potrebbero causare infezioni gravi nei bambini immunocompromessi. I genitori dovrebbero discutere attentamente il calendario vaccinale del loro bambino con specialisti di immunologia.^[4]

La prevenzione delle complicazioni emorragiche comporta evitare attività con alto rischio di lesioni e prendere precauzioni durante la vita quotidiana. Le famiglie imparano a rendere le loro case sicure con attenzione, rimuovendo angoli acuti e potenziali pericoli. Gli sport di contatto e le attività con alto rischio di caduta dovrebbero essere evitati. I bambini non dovrebbero ricevere aspirina o ibuprofene, poiché questi farmaci interferiscono con la funzione piastrinica e possono peggiorare il sanguinamento. La cura dentale richiede un’attenzione speciale, poiché anche lavarsi i denti può causare sanguinamento gengivale, e qualsiasi procedura dentale necessita coordinamento con il team medico.^[3]

Una cura aggressiva della pelle aiuta a gestire l’eczema e previene le infezioni cutanee. Ciò include l’uso di detergenti delicati e senza profumo, l’applicazione frequente di idratanti spessi durante il giorno e l’uso di appropriate creme steroidee topiche quando l’infiammazione si acutizza. Poiché la barriera cutanea è compromessa, i batteri possono facilmente entrare attraverso aree screpolate o graffiate, quindi mantenere la pelle sana e intatta diventa doppiamente importante per la prevenzione delle infezioni.^[1]

La consulenza genetica offre prevenzione a livello familiare. Le donne che sono portatrici note o che hanno storie familiari che suggeriscono lo stato di portatrice possono sottoporsi a test genetici prima di avere figli. Se una donna sa di essere portatrice della mutazione, esistono diverse opzioni, tra cui test prenatali durante la gravidanza per determinare se un feto maschio è affetto, diagnosi genetica preimpianto quando si utilizzano tecnologie di riproduzione assistita, o scegliere di non avere figli biologici e perseguire l’adozione o altre opzioni per costruire una famiglia.^[5]

Come Vengono Interrotte le Normali Funzioni del Corpo

Comprendere cosa va storto all’interno del corpo a livello cellulare aiuta a spiegare perché la sindrome di Wiskott-Aldrich causa problemi così vari. La sindrome colpisce più tipi di cellule che dipendono tutte dalla proteina WASp per funzionare correttamente, creando una cascata di problemi in tutto il sangue e i sistemi immunitari.^[10]

Nelle cellule immunitarie, l’assenza o il malfunzionamento della WASp interrompe la loro capacità di muoversi, organizzarsi e comunicare. Quando le cellule immunitarie rilevano segnali che indicano un’infezione nelle vicinanze, normalmente riorganizzano il loro citoscheletro di actina interno per cambiare forma e spostarsi verso il sito dell’infezione. Senza una WASp funzionale, queste cellule faticano a rispondere ai segnali direzionali. Potrebbero sapere che esiste un’infezione ma non possono viaggiare efficacemente dove sono necessarie. Questo colpisce sia i linfociti T, che sono globuli bianchi che attaccano direttamente le cellule infette, sia i linfociti B, che producono anticorpi contro germi specifici.^[6]

Anche quando le cellule immunitarie raggiungono i siti di infezione, non possono funzionare in modo ottimale. La WASp è cruciale per formare ciò che gli scienziati chiamano una sinapsi immunitaria, che è la stretta connessione tra una cellula immunitaria e il suo bersaglio. Pensatela come una serratura e una chiave che devono combaciare perfettamente perché la cellula immunitaria distrugga il suo bersaglio. Senza WASp, questa connessione si forma male o per niente, il che significa che la cellula immunitaria non può uccidere efficacemente batteri, virus o cellule infette anche quando è a contatto diretto con loro.^[10]

I problemi piastrinici derivano da disfunzioni nelle cellule del midollo osseo chiamate megacariociti, che sono responsabili della produzione di piastrine. Nel midollo osseo sano, i megacariociti si sviluppano normalmente e si frammentano in migliaia di piastrine di dimensioni adeguate che entrano nel flusso sanguigno. Nella sindrome di Wiskott-Aldrich, i megacariociti esistono in numero normale, ma qualcosa va storto durante la formazione delle piastrine. Le piastrine che vengono prodotte sono molto più piccole del normale, e ne vengono prodotte molte meno.^[5]

Inoltre, le piastrine vengono rimosse dalla circolazione più rapidamente del normale nelle persone con la sindrome. La milza, che normalmente filtra le vecchie cellule del sangue danneggiate, identifica le piastrine anormalmente piccole come difettose e le rimuove prematuramente. Questa combinazione di produzione ridotta e distruzione aumentata significa che il numero di piastrine circolanti rimane pericolosamente basso. Le piastrine che esistono inoltre non funzionano bene come le piastrine normali, compromettendo ulteriormente la capacità del corpo di fermare il sanguinamento.^[6]

Ricerche recenti hanno rivelato che la WASp svolge anche ruoli importanti in funzioni cellulari più recenti come l’autofagia, dove le cellule scompongono e riciclano componenti danneggiati, e la regolazione dell’inflammasoma, che controlla le risposte infiammatorie. I problemi con questi processi potrebbero contribuire alle complicazioni autoimmuni osservate in molti pazienti, poiché il sistema immunitario diventa disregolato e inizia ad attaccare i tessuti del proprio corpo quando non può controllare correttamente l’infiammazione.^[10]

Le diverse complicazioni della sindrome di Wiskott-Aldrich—infezioni, sanguinamento, eczema, autoimmunità e aumento del rischio di cancro—risalgono tutte a queste interruzioni fondamentali nel modo in cui le cellule del sangue e immunitarie si sviluppano, si muovono, comunicano e funzionano. Questo spiega perché la condizione richiede una gestione medica così completa che affronta simultaneamente più sistemi corporei.^[17]