La sindrome di Stevens-Johnson è un’emergenza medica rara ma estremamente grave che trasforma una reazione a un farmaco o a un’infezione in una condizione cutanea potenzialmente letale, richiedendo ricovero immediato e terapia intensiva per prevenire complicazioni devastanti.

La sindrome di Stevens-Johnson, spesso abbreviata come SJS, rappresenta una delle reazioni cutanee più gravi che possano verificarsi nel corpo umano. Questa condizione colpisce improvvisamente e senza preavviso, causando una reazione della pelle e delle mucose che assomiglia a una grave ustione. Lo strato superiore della pelle inizia a morire e a separarsi dagli strati sottostanti, creando vesciche dolorose che alla fine si rompono lasciando zone esposte e vulnerabili all’infezione e alla perdita di liquidi.^[1]

Ciò che rende questa condizione particolarmente spaventosa è la rapidità con cui può aggravarsi. Nel giro di pochi giorni, una persona che si sente solo leggermente indisposta può ritrovarsi in un’unità di terapia intensiva ospedaliera a lottare per la propria vita. La condizione non colpisce soltanto la pelle esterna del corpo—danneggia anche i tessuti delicati all’interno della bocca, della gola, degli occhi e delle zone genitali, rendendo attività quotidiane come mangiare, deglutire e urinare estremamente dolorose.^[2]

La comunità medica riconosce la sindrome di Stevens-Johnson come parte di uno spettro di condizioni simili. Quando è interessato meno del dieci percento della superficie corporea, i medici diagnosticano la SJS. Quando è coinvolto più del trenta percento del corpo, si parla di necrolisi epidermica tossica (TEN), che è la forma più grave. I casi che rientrano tra queste percentuali sono classificati come sovrapposizione SJS/TEN. Nonostante queste distinzioni tecniche, tutte le forme richiedono un trattamento d’emergenza perché possono tutte essere fatali.^[6]

Epidemiologia

La sindrome di Stevens-Johnson è estremamente rara, il che offre un certo conforto a chi assume farmaci che potrebbero scatenarla. La condizione colpisce circa una o due persone per milione all’anno nelle popolazioni occidentali, con la necrolisi epidermica tossica ancora meno comune, con 0,4-1,2 casi per milione ogni anno.^[8] Negli Stati Uniti sono stati registrati tassi di incidenza simili, con studi che documentano circa 1,9 casi di TEN per milione di persone all’anno.^[9]

La malattia non discrimina completamente, ma certi pattern sono emersi da anni di osservazione medica. Le donne sembrano sviluppare la sindrome di Stevens-Johnson leggermente più spesso degli uomini. La condizione può colpire a qualsiasi età, ma molti casi si verificano in bambini e adulti di età inferiore ai trent’anni. Tuttavia, anche gli anziani sono vulnerabili, e quando sviluppano la condizione, i loro esiti tendono ad essere più gravi.^[2]

Anche le differenze geografiche ed etniche giocano un ruolo nel determinare chi sviluppa questa condizione. Certi marcatori genetici trovati più comunemente in popolazioni specifiche aumentano il rischio. Per esempio, le persone di origine asiatica, in particolare quelle di etnia cinese Han e indiana dell’Asia meridionale, hanno una maggiore probabilità di sviluppare la SJS quando assumono certi farmaci a causa di un fattore genetico chiamato antigene leucocitario umano HLA-B*1502.^[9] Questa connessione genetica è diventata così consolidata che alcuni Paesi ora richiedono test genetici prima di prescrivere determinati farmaci a popolazioni a rischio.

Le persone che vivono con l’HIV affrontano un rischio drammaticamente elevato—hanno cento volte più probabilità di sviluppare la sindrome di Stevens-Johnson rispetto alla popolazione generale. Questa maggiore suscettibilità è probabilmente legata alla loro funzione immunitaria alterata e ai farmaci che devono assumere per gestire la loro condizione.^[8]

Cause

La stragrande maggioranza dei casi di sindrome di Stevens-Johnson—oltre l’ottanta percento—deriva da reazioni avverse ai farmaci. Il sistema immunitario del corpo, che normalmente protegge dalle infezioni e dagli invasori esterni, identifica erroneamente certi farmaci come minacce pericolose e lancia un attacco aggressivo che finisce per distruggere la pelle e le mucose.^[6]

Diverse categorie di farmaci si sono guadagnate la reputazione di scatenanti frequenti. Gli antibiotici contenenti sulfonamidi, spesso chiamati sulfamidici, sono tra i fattori scatenanti più comuni. Questi includono farmaci come il sulfametossazolo, che è comunemente combinato con il trimetoprim per trattare le infezioni delle vie urinarie e altre malattie batteriche. Altri antibiotici che possono scatenare la SJS includono penicilline, cefalosporine e fluorochinoloni.^[8]

I farmaci usati per controllare le convulsioni rappresentano un’altra importante categoria di farmaci che inducono la SJS. I farmaci antiepilettici come fenitoina, carbamazepina, lamotrigina e fenobarbitale sono stati tutti implicati in casi di sindrome di Stevens-Johnson. Le persone che iniziano questi farmaci necessitano di un attento monitoraggio durante le prime settimane di trattamento, poiché è in questo periodo che le reazioni si verificano tipicamente.^[2]

Anche i farmaci antidolorifici possono scatenare questa reazione devastante. Mentre i comuni farmaci da banco come il paracetamolo e l’ibuprofene raramente causano problemi, certi farmaci antinfiammatori non steroidei su prescrizione, in particolare quelli del tipo oxicam come piroxicam e meloxicam, comportano rischi più elevati. Il farmaco allopurinolo, usato per trattare la gotta e i calcoli renali, è un altro noto fattore scatenante, specialmente in certe popolazioni asiatiche.^[3]

Nei bambini, le infezioni causano spesso la sindrome di Stevens-Johnson più frequentemente dei farmaci. Le infezioni virali che assomigliano al raffreddore o all’influenza, insieme alle infezioni batteriche come il Mycoplasma pneumoniae (un tipo di polmonite), possono scatenare la condizione. Altri fattori scatenanti infettivi includono virus herpetici, virus di Epstein-Barr (che causa la mononucleosi) ed epatite A.^[5]

Ciò che rimane sconcertante per i medici è che in circa il venti percento dei casi, non è possibile identificare un fattore scatenante chiaro nonostante un’indagine approfondita. La condizione appare spontaneamente, lasciando i pazienti e le loro famiglie alla ricerca di risposte che potrebbero non arrivare mai.^[8]

Fattori di rischio

Capire chi affronta un rischio elevato di sviluppare la sindrome di Stevens-Johnson aiuta sia i pazienti che i medici a rimanere vigili. La genetica gioca un ruolo fondamentale, con geni specifici che rendono certi individui più suscettibili a questa grave reazione. Gli scienziati hanno identificato particolari tipi di antigene leucocitario umano che aumentano la vulnerabilità. Per esempio, le persone portatrici del marcatore HLA-B*1502 che assumono carbamazepina affrontano rischi drammaticamente più elevati di sviluppare la SJS. Questo fattore genetico è più comune nelle persone di origine cinese Han, tailandese e indiana dell’Asia meridionale.^[9]

Chiunque abbia sperimentato la sindrome di Stevens-Johnson in passato affronta un’alta probabilità di svilupparla nuovamente se esposto allo stesso farmaco o a farmaci chimicamente simili. Questo rende fondamentale mantenere registri medici dettagliati e indossare un’identificazione medica di allerta per i sopravvissuti. Anche la storia familiare conta—avere un parente stretto di sangue che ha sviluppato la SJS aumenta il rischio personale, suggerendo che la suscettibilità è trasmessa nelle famiglie attraverso fattori genetici condivisi.^[3]

Le persone con sistemi immunitari compromessi affrontano rischi elevati. Questo include gli individui che vivono con HIV o AIDS, coloro che si sottopongono a chemioterapia per il cancro e persone che assumono farmaci immunosoppressori dopo trapianti d’organo. La loro funzione immunitaria alterata li rende più vulnerabili a sviluppare gravi reazioni ai farmaci.^[2]

Anche il momento dell’uso dei farmaci influenza il rischio. La sindrome di Stevens-Johnson si sviluppa tipicamente entro i primi giorni o due mesi dall’inizio di un nuovo farmaco, con la maggior parte dei casi che appare entro le prime otto settimane. Per gli antibiotici, le reazioni si verificano spesso entro la prima settimana, mentre i casi legati agli anticonvulsivanti possono richiedere più tempo per svilupparsi. I farmaci con emivite più lunghe—il che significa che rimangono nel corpo per periodi prolungati—sembrano causare la SJS più frequentemente rispetto a farmaci chimicamente simili che vengono eliminati rapidamente dal sistema.^[8]

Gli adulti generalmente sviluppano la sindrome di Stevens-Johnson dai farmaci, mentre i bambini più comunemente la sviluppano dalle infezioni. Tuttavia, queste sono tendenze piuttosto che regole assolute, e entrambi i fattori scatenanti possono colpire qualsiasi gruppo di età. I pazienti anziani affrontano non solo un maggior rischio di sviluppare la condizione ma anche esiti peggiori se la sviluppano, con tassi di mortalità più elevati rispetto ai pazienti più giovani.^[9]

Sintomi

La sindrome di Stevens-Johnson raramente colpisce senza preavviso. Nella maggior parte dei casi, il corpo invia segnali di allarme giorni prima che compaia l’eruzione caratteristica. Questi sintomi iniziali si sentono notevolmente simili all’influenza o a un comune raffreddore, motivo per cui la condizione spesso non viene riconosciuta inizialmente. Le persone tipicamente sviluppano febbre, spesso piuttosto alta, accompagnata da mal di gola che rende scomoda la deglutizione. Può svilupparsi una tosse persistente, insieme a mal di testa e una sensazione generale di malessere. Dolori articolari e affaticamento sono anche lamentele comuni precoci.^[3]

Entro uno o tre giorni dalla comparsa di questi sintomi simil-influenzali, emerge l’eruzione distintiva. È in questo momento che la sindrome di Stevens-Johnson rivela la sua vera natura. L’eruzione spesso inizia sul viso e sulla parte superiore del torace prima di diffondersi rapidamente alle braccia, alle gambe e ad altre parti del corpo. Ciò che rende questa eruzione diversa dalle normali reazioni ai farmaci è il suo aspetto e la sua gravità. Le aree colpite sviluppano un peculiare pattern a forma di bersaglio, con centri più scuri circondati da anelli più chiari. Non si tratta di tipici pomfi pruriginosi—invece, la pelle diventa estremamente dolorosa al tatto.^[1]

Man mano che la condizione progredisce, l’eruzione si trasforma da macchie piatte in aree rilevate e poi in vesciche piene di liquido. Queste vesciche sono fragili e si rompono facilmente, lasciando dietro di sé piaghe crude e trasudanti. La pelle inizia a staccarsi a strati, come se la persona avesse subito gravi ustioni. Quando i medici strofinano leggermente la pelle apparentemente normale vicino alle aree colpite, lo strato superiore scivola via—un reperto chiamato segno di Nikolsky che aiuta a confermare la diagnosi.^[4]

Le mucose soffrono terribilmente nella sindrome di Stevens-Johnson. All’interno della bocca, si sviluppano ulcere dolorose sulle labbra, sulla lingua e in tutta la cavità orale. Queste piaghe rendono quasi impossibile mangiare e bere, e molti pazienti sbavano perché chiudere la bocca causa dolore insopportabile. Gli occhi diventano gravemente colpiti, con la congiuntiva (il rivestimento trasparente del bulbo oculare) che diventa rossa e sviluppa vesciche. Si forma secrezione e le palpebre possono gonfiarsi chiuse o attaccarsi insieme.^[2]

Anche le aree genitali e anali sviluppano vesciche ed erosioni, rendendo la minzione e le evacuazioni intestinali strazianti. Per alcuni pazienti, queste ferite diventano così gravi che l’eliminazione normale diventa fonte di trauma. La gola può sviluppare lesioni simili, trasformando il semplice atto di deglutire la saliva in un calvario.^[3]

Durante tutto questo, i pazienti rimangono febbrili e si sentono sempre più malati. Il danno cutaneo esteso porta a una massiccia perdita di liquidi dal corpo, simile a ciò che accade con gravi ustioni. Questo può rapidamente portare a disidratazione e squilibri elettrolitici—cambiamenti pericolosi nella chimica del sangue che influenzano il ritmo cardiaco e altre funzioni vitali. Senza trattamento, la pressione sanguigna può scendere pericolosamente bassa mentre il corpo va in shock.^[5]

Prevenzione

La prevenzione della sindrome di Stevens-Johnson si concentra sull’identificazione delle persone ad alto rischio prima che ricevano farmaci potenzialmente pericolosi. In certi Paesi asiatici, il test genetico per il marcatore HLA-B*1502 è diventato pratica standard prima di prescrivere carbamazepina. Se il test risulta positivo, i medici scelgono farmaci alternativi che non comportano lo stesso rischio. Questo approccio ha ridotto significativamente il numero di casi di SJS correlati alla carbamazepina in queste popolazioni.^[9]

Per chiunque sia sopravvissuto alla sindrome di Stevens-Johnson, la misura preventiva più cruciale consiste nel non assumere mai più il farmaco che ha causato la reazione. Questo sembra ovvio, ma complicazioni sorgono perché i pazienti potrebbero non ricordare il nome esatto del farmaco, specialmente anni dopo. I sopravvissuti dovrebbero mantenere registri dettagliati del farmaco colpevole, inclusi i suoi nomi generici e commerciali, e condividere queste informazioni con ogni operatore sanitario che vedono. Indossare un braccialetto o una collana di allerta medica che elenca il farmaco pericoloso fornisce protezione anche in emergenze quando la persona non può comunicare.^[3]

Devono essere evitati anche i cugini chimici del farmaco scatenante originale. Per esempio, se qualcuno ha sviluppato la SJS da un antibiotico sulfamidico, dovrebbe evitare tutti i farmaci sulfonamidici. Se un antiepilettico ha causato la reazione, altri farmaci nella stessa classe chimica potrebbero essere pericolosi. I farmacisti e i medici possono aiutare a identificare questi farmaci correlati per assicurarsi che non compaiano mai nelle prescrizioni future.^[10]

Quando devono essere utilizzati farmaci ad alto rischio, un attento monitoraggio durante le prime settimane di trattamento consente il rilevamento precoce dei problemi. I pazienti dovrebbero capire quali segnali d’allarme cercare e avere istruzioni chiare per interrompere il farmaco e cercare assistenza medica immediata se compaiono sintomi sospetti. Iniziare con la dose efficace più bassa e aumentare gradualmente può ridurre il rischio in alcune situazioni.^[16]

Nessun integratore, vitamina o cambiamento dello stile di vita può prevenire la sindrome di Stevens-Johnson una volta che si verifica l’esposizione a un farmaco scatenante. La reazione deriva dalla suscettibilità genetica individuale combinata con l’esposizione a farmaci specifici, non da carenze nutrizionali o fattori di stile di vita. Tuttavia, mantenere una buona salute generale può aiutare il corpo a recuperare più efficacemente se si sviluppa la SJS.^[2]

Per le cause infettive nei bambini, si applicano misure generali di prevenzione delle infezioni. Queste includono una buona igiene delle mani, rimanere aggiornati con le vaccinazioni e cercare assistenza medica tempestiva per le infezioni respiratorie. Tuttavia, poiché la SJS da infezioni è imprevedibile e rara, nessuna misura preventiva specifica può eliminare completamente il rischio.^[5]

Fisiopatologia

Capire cosa va storto all’interno del corpo durante la sindrome di Stevens-Johnson aiuta a spiegare perché la condizione è così grave e difficile da trattare. Nella sua essenza, la SJS rappresenta un malfunzionamento catastrofico del sistema immunitario. Invece di proteggere il corpo, il sistema immunitario lancia un attacco devastante contro i tessuti del corpo stesso, in particolare le cellule che formano la pelle e le mucose chiamate cheratinociti.^[4]

Il processo inizia quando il farmaco scatenante o i suoi prodotti di degradazione nel corpo interagiscono con le cellule immunitarie in modi che gli scienziati non comprendono ancora completamente. Queste sostanze alterate diventano bersagli per un tipo specifico di cellula immunitaria chiamata linfociti T citotossici CD8+. Queste sono le cellule assassine del corpo, normalmente impiegate per uccidere cellule infette da virus o cellule cancerose. Nella sindrome di Stevens-Johnson, identificano erroneamente i cheratinociti come nemici che devono essere distrutti.^[6]

L’uccisione avviene attraverso molteplici vie. Un meccanismo principale coinvolge una proteina chiamata granulisina, che queste cellule immunitarie rilasciano. La granulisina perfora le membrane cellulari dei cheratinociti, innescando un processo chiamato apoptosi—essenzialmente la morte cellulare programmata. La concentrazione di granulisina trovata nel liquido vescicolare dei pazienti con SJS è correlata alla gravità della malattia, suggerendo che gioca un ruolo centrale nella distruzione.^[8]

Un’altra via distruttiva coinvolge il sistema Fas-FasL. Le cellule immunitarie attivate esprimono il ligando Fas sulle loro superfici, che si lega ai recettori Fas sui cheratinociti. Questo legame innesca una cascata di eventi all’interno del cheratinocita che porta alla sua morte. Inoltre, le cellule immunitarie rilasciano altre proteine tossiche come perforina e granzima B attraverso un processo chiamato esocitosi mediata da granuli. Queste proteine creano canali nelle cellule bersaglio e attivano enzimi distruttivi che causano la morte delle cellule dall’interno.^[8]

Varie molecole di segnalazione chiamate citochine amplificano e perpetuano la distruzione. Il fattore di necrosi tumorale-alfa e l’interferone-gamma promuovono l’infiammazione e possono contribuire alla morte cellulare attraverso meccanismi aggiuntivi. L’interazione tra queste varie vie crea un ciclo di distruzione auto-rinforzante che continua anche dopo l’interruzione del farmaco scatenante.^[15]

Mentre i cheratinociti in tutta la pelle e le mucose muoiono, le connessioni tra gli strati cutanei si rompono. Lo strato più esterno, chiamato epidermide, si separa dallo strato sottostante (il derma), formando vesciche piene di liquido. Quando queste vesciche si rompono, lasciano dietro tessuto crudo ed esposto che ha perso la sua barriera protettiva. Questo tessuto esposto perde quantità enormi di liquidi e diventa vulnerabile all’invasione batterica e all’infezione.^[9]

La perdita della funzione di barriera cutanea ha effetti a cascata in tutto il corpo. Si verificano massicci spostamenti di liquidi mentre il plasma fuoriesce dai vasi sanguigni nei tessuti ed evapora dalle superfici cutanee esposte. Questo porta a disidratazione, pressione sanguigna bassa e squilibri in minerali cruciali come sodio, potassio e calcio. Il corpo lotta per mantenere la temperatura normale poiché la funzione di regolazione della temperatura della pelle è persa. Il calore sfugge rapidamente, ma i processi infiammatori creano febbre, ponendo richieste contrastanti su un sistema già stressato.^[14]

Le ferite esposte diventano terreno di coltura per i batteri. Anche se i pazienti ricevono antibiotici, le infezioni si sviluppano frequentemente e possono diffondersi nel flusso sanguigno, causando sepsi—una condizione pericolosa per la vita in cui l’infezione innesca un’infiammazione diffusa in tutto il corpo. La combinazione di perdita di liquidi, rischio di infezione e caos metabolico spiega perché la sindrome di Stevens-Johnson richiede una gestione in terapia intensiva simile alle gravi lesioni da ustione.^[10]

Gli occhi subiscono danni particolarmente devastanti attraverso meccanismi simili. La congiuntiva e la cornea perdono il loro strato epiteliale protettivo, diventando infiammate e soggette a cicatrici. Questo danno acuto può portare a complicazioni permanenti inclusi occhi secchi, dolore cronico, sensibilità alla luce, cicatrici tra la palpebra e il bulbo oculare, e perdita della vista o cecità.^[4]