La diagnosi della sindrome di Rosai-Dorfman richiede un attento esame dei tessuti colpiti e molteplici test per distinguerla da altre condizioni con sintomi simili. Il processo può essere complesso e richiedere tempo, talvolta necessitando di diverse biopsie prima di arrivare a una conclusione definitiva.

Introduzione: Chi dovrebbe sottoporsi alla diagnostica

Le persone che notano un gonfiore insolito nel collo, in particolare noduli indolori che compaiono su entrambi i lati, dovrebbero considerare di consultare un medico. Questo è particolarmente importante se il gonfiore persiste o aumenta nel tempo. Sebbene i linfonodi ingrossati possano verificarsi per molte ragioni comuni, come le infezioni, quelli che non migliorano dopo alcune settimane meritano attenzione medica.^[1]

È anche consigliabile consultare un medico se si sviluppano noduli o masse sotto la pelle che non scompaiono, soprattutto se compaiono in più punti del corpo. Questi cambiamenti cutanei possono talvolta causare prurito o dolore, il che può spingere le persone a cercare aiuto prima. Tuttavia, poiché questi rigonfiamenti possono assomigliare a molte altre condizioni della pelle, ottenere una diagnosi corretta è importante.^[2]

Chiunque sperimenti febbre persistente, perdita di peso inspiegabile, sudorazioni notturne o affaticamento continuo che non ha una causa evidente dovrebbe consultare un operatore sanitario. Questi sintomi possono indicare molte condizioni diverse, e i test appropriati aiutano a identificare cosa sta realmente accadendo nel corpo. I giovani adulti e i bambini che sviluppano questi sintomi meritano particolare attenzione, poiché la sindrome di Rosai-Dorfman compare più comunemente in queste fasce d’età, anche se può colpire persone di qualsiasi età.^[1]

Quando i sintomi interessano organi o sistemi corporei specifici, la necessità di diagnostica diventa più urgente. Ad esempio, se si sviluppano noduli o masse in aree che potrebbero interferire con la respirazione, la vista o altre funzioni vitali, è necessaria una valutazione medica immediata. Poiché questa condizione può coinvolgere molte parti diverse del corpo oltre ai soli linfonodi, è importante prestare attenzione a sintomi nuovi o insoliti in qualsiasi sistema corporeo.^[4]

Metodi diagnostici classici

La pietra angolare della diagnosi della sindrome di Rosai-Dorfman è la biopsia, che significa prelevare un piccolo campione di tessuto colpito per esaminarlo al microscopio. Non si tratta di un semplice esame del sangue, ma piuttosto di una procedura in cui i medici rimuovono un pezzo del linfonodo ingrossato, del nodulo cutaneo o di altro tessuto colpito. Senza osservare le cellule effettivamente coinvolte, i medici non possono formulare una diagnosi definitiva di questa condizione.^[5]

Durante l’esame microscopico, i patologi cercano caratteristiche molto specifiche che distinguono la sindrome di Rosai-Dorfman da altre condizioni. Il reperto più distintivo è qualcosa chiamato emperipolesi, che si verifica quando cellule anomale chiamate istiociti contengono altre cellule al loro interno. Queste cellule intrappolate sono solitamente linfociti, neutrofili o plasmacellule che appaiono intatti all’interno del più grande istiocita. Questo fenomeno è come trovare una cellula che vive dentro un’altra, ed è un segno caratteristico che aiuta i patologi a riconoscere questa particolare malattia.^[3]

Il tessuto della biopsia viene anche sottoposto a colorazione immunoistochimica, che è un modo per marcare proteine specifiche sulle superfici cellulari per identificare che tipo di cellule sono presenti. Nella sindrome di Rosai-Dorfman, gli istiociti anomali risulteranno positivi per proteine chiamate S100 e CD68, mentre risulteranno negativi per una proteina chiamata CD1a. Questo schema di risultati positivi e negativi è cruciale perché altre condizioni simili hanno schemi diversi. Ad esempio, un disturbo correlato chiamato istiocitosi a cellule di Langerhans mostrerebbe CD1a positivo, aiutando i medici a distinguere tra le due condizioni.^[5]

Trovare la diagnosi giusta richiede spesso pazienza e persistenza. La ricerca mostra che la maggior parte delle persone necessita di almeno due biopsie prima che i medici possano stabilire la diagnosi con certezza, e alcune persone necessitano anche di sei biopsie. Questo accade perché le cellule anomale potrebbero non essere presenti in ogni campione di tessuto, o il campione potrebbe non essere abbastanza grande da mostrare le caratteristiche distintive. A volte la prima biopsia proviene da una posizione che non ha abbastanza cellule specifiche necessarie per la diagnosi.^[3]

Gli esami del sangue svolgono un ruolo di supporto nel processo diagnostico, anche se non possono confermare la diagnosi da soli. I medici possono controllare la presenza di valori ematici bassi, che possono verificarsi quando la malattia colpisce il midollo osseo. Alcune persone sviluppano anemia, cioè troppo pochi globuli rossi, il che le fa apparire pallide e sentire stanche o con mancanza di respiro. Gli esami del sangue potrebbero anche rivelare marcatori infiammatori elevati, che indicano che qualcosa sta causando infiammazione nel corpo, anche se questi risultati non sono specifici della sindrome di Rosai-Dorfman.^[4]

Gli studi di imaging aiutano i medici a capire quanto sia diffusa la malattia e quali parti del corpo sono colpite. Le tecniche di imaging comuni includono la tomografia computerizzata (spesso chiamata TAC), la risonanza magnetica (RM) e l’ecografia. Questi test creano immagini dell’interno del corpo, permettendo ai medici di vedere linfonodi ingrossati o masse negli organi che non possono essere esaminati dall’esterno. Le TAC del torace potrebbero rivelare linfonodi ingrossati al centro del torace, mentre le scansioni addominali possono mostrare masse vicino ai reni o ad altri organi interni.^[11]

Quando la malattia coinvolge le ossa, può essere eseguita un’imaging speciale chiamata scintigrafia ossea. Questi test utilizzano piccole quantità di materiale radioattivo per evidenziare le aree in cui l’osso è colpito dalla malattia. Il coinvolgimento osseo è meno comune ma può indicare una forma più persistente della malattia che è meno probabile che scompaia da sola.^[11]

Poiché la sindrome di Rosai-Dorfman può apparire straordinariamente simile a molte altre condizioni, il processo di diagnosi differenziale è cruciale. I medici devono escludere attentamente altre possibilità tra cui linfoma (un tipo di cancro), sarcoidosi (una malattia infiammatoria che causa granulomi), tubercolosi e altri tipi di disturbi istiocitici come l’istiocitosi a cellule di Langerhans e la malattia di Erdheim-Chester. Ciascuna di queste condizioni richiede trattamenti diversi, rendendo essenziale un’identificazione accurata.^[5]

Alcune persone con sindrome di Rosai-Dorfman hanno anche livelli elevati di una proteina chiamata IgG4 nel sangue o nei tessuti. Tuttavia, questo risultato da solo non fornisce informazioni sufficienti per la diagnosi, perché il rapporto tra IgG4 e IgG totale di solito rimane al di sotto della soglia che indicherebbe una condizione diversa chiamata malattia correlata a IgG4. I medici devono interpretare questi risultati attentamente nel contesto di tutti gli altri risultati.^[11]

Negli ultimi anni, i ricercatori hanno scoperto che circa la metà delle persone con sindrome di Rosai-Dorfman presenta cambiamenti genetici specifici, chiamati mutazioni, in una via chiamata via MAP chinasi. Trovare queste mutazioni, in particolare nei geni come MAP2K1 o BRAF, può supportare la diagnosi e ha persino portato la sindrome di Rosai-Dorfman a essere riconosciuta come un tumore del sangue dall’Organizzazione Mondiale della Sanità nel 2022. Tuttavia, questa classificazione non significa che la malattia si comporti come i tumori tipici, poiché molte persone con questa condizione non richiedono alcun trattamento.^[2]

Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici

Quando i pazienti vengono presi in considerazione per l’arruolamento in studi clinici che testano nuovi trattamenti per la sindrome di Rosai-Dorfman, in genere devono sottoporsi a una valutazione diagnostica completa oltre a quella richiesta per la diagnosi iniziale. Questi test aggiuntivi aiutano i ricercatori a garantire che i partecipanti soddisfino criteri specifici e forniscono informazioni di base per misurare se i trattamenti stanno funzionando.

La conferma istopatologica rimane il requisito fondamentale per la partecipazione allo studio. Ciò significa avere campioni di tessuto che mostrano chiaramente le caratteristiche della sindrome di Rosai-Dorfman, inclusa la presenza di istiociti che mostrano emperipolesi e il profilo immunoistochimico appropriato (positivo per S100 e CD68, negativo per CD1a). I protocolli degli studi spesso richiedono che questi risultati siano confermati da patologi esperti specializzati in disturbi istiocitici per garantire l’accuratezza.^[18]

Studi di imaging completi sono in genere richiesti per documentare l’estensione della malattia in tutto il corpo. Questo di solito include TAC del torace, dell’addome e del bacino per identificare tutti i siti di coinvolgimento. Queste immagini di base servono come punti di confronto per scansioni successive che mostreranno se la malattia ha risposto al trattamento. Alcuni studi possono anche richiedere scansioni PET, che utilizzano traccianti radioattivi per identificare la malattia metabolicamente attiva, o risonanze magnetiche per valutare la malattia nel cervello, nel midollo spinale o nelle ossa.^[3]

Gli esami del sangue per lo screening degli studi clinici sono più completi di quelli effettuati per la diagnosi di routine. I ricercatori in genere misurano gli emocromi completi per controllare l’anemia o i conteggi piastrinici bassi. Valutano anche la funzione epatica e renale per garantire che questi organi possano elaborare in sicurezza i farmaci in fase di studio. Alcuni studi misurano marcatori infiammatori come la proteina C-reattiva o la velocità di eritrosedimentazione per tracciare l’attività della malattia. Inoltre, i livelli di interleuchina-6 (IL-6) potrebbero essere misurati, poiché livelli elevati di IL-6 sono stati associati a malattia attiva e possono servire come marcatore di risposta al trattamento.^[11]

I test genetici stanno diventando sempre più importanti per l’arruolamento negli studi clinici, in particolare per gli studi che testano terapie mirate che funzionano contro mutazioni specifiche. I partecipanti potrebbero dover sottoporsi a test dei loro campioni bioptici per identificare se portano mutazioni nella via MAP chinasi, inclusi cambiamenti in geni come BRAF, MAP2K1 o altri geni correlati. La presenza o l’assenza di queste mutazioni potrebbe determinare l’idoneità per studi che testano farmaci progettati per bloccare queste anomalie genetiche specifiche.^[18]

La documentazione della storia del trattamento è un’altra componente chiave della qualificazione allo studio. I ricercatori devono sapere quali trattamenti un paziente ha già provato, come ha risposto e se ha avuto effetti collaterali. Queste informazioni aiutano a determinare se qualcuno ha davvero una malattia resistente al trattamento che giustifica una terapia sperimentale. Alcuni studi arruolano specificamente persone che hanno già provato più trattamenti standard senza successo, mentre altri potrebbero accettare individui appena diagnosticati che non hanno ancora ricevuto alcuna terapia.^[3]

Potrebbero essere richieste valutazioni dello stato funzionale per garantire che i partecipanti siano abbastanza sani da tollerare i trattamenti sperimentali in fase di studio. Queste valutazioni potrebbero includere misure di quanto bene le persone possono svolgere attività quotidiane, la loro qualità di vita complessiva e se hanno sintomi che interferiscono con il normale funzionamento. Tali valutazioni forniscono importanti dati di base e aiutano i ricercatori a capire come i trattamenti influenzano non solo la malattia stessa ma anche il benessere dei pazienti.