La sindrome di Lennox-Gastaut è una forma grave di epilessia infantile che rappresenta una sfida per le famiglie, i medici e i ricercatori di tutto il mondo. Questa condizione complessa comprende diversi tipi di crisi epilettiche, difficoltà nello sviluppo e un pattern caratteristico dell’attività cerebrale che la distingue da altre sindromi epilettiche.

Epidemiologia

La sindrome di Lennox-Gastaut è considerata una malattia neurologica rara. La condizione colpisce circa 1 o 2 persone su ogni milione di individui nel mondo, rendendola un problema di salute non comune ma significativo^[1]. Secondo i dati della ricerca, questa sindrome rappresenta approssimativamente il 3-4 percento di tutti i casi di epilessia infantile^[3]. Se osserviamo la popolazione epilettica più ampia, la sindrome di Lennox-Gastaut rappresenta circa l’1-2 percento dei casi negli adulti e una percentuale leggermente più alta, il 3-4 percento, nei bambini^[1][5].

La sindrome mostra un pattern chiaro riguardo al momento in cui si manifesta. La maggior parte delle diagnosi avviene tra i 3 e i 5 anni di età, anche se le crisi possono iniziare già a 18 mesi o, in circostanze molto rare, continuare ad emergere fino agli 8 anni^[2][7]. Alcuni studi indicano che l’età di picco per l’esordio delle crisi cade nel primo anno di vita, con le caratteristiche della sindrome di Lennox-Gastaut che tipicamente diventano evidenti tra i 3 e i 5 anni^[6]. Questo ritardo tra le crisi iniziali e la diagnosi completa avviene perché l’insieme completo delle caratteristiche richiede tempo per svilupparsi completamente.

Il sesso sembra giocare un ruolo nel determinare chi sviluppa questa condizione. La ricerca mostra costantemente che i maschi hanno una probabilità leggermente maggiore di essere colpiti rispetto alle femmine^[2][6]. Questo pattern si mantiene costante tra diverse popolazioni e regioni geografiche. La condizione colpisce famiglie di tutte le etnie e condizioni socioeconomiche, senza che alcun gruppo particolare mostri tassi di incidenza più alti o più bassi.

Approssimativamente una persona ogni 2.000 ha la sindrome di Lennox-Gastaut, il che si traduce in circa 50.000 persone negli Stati Uniti e circa 1 milione di individui in tutto il mondo che convivono con questa condizione^[4]. Questi numeri riflettono sia bambini che adulti, poiché la sindrome tipicamente persiste per tutta la vita una volta che inizia. L’incidenza costante in diversi paesi e popolazioni suggerisce che i fattori sottostanti che influenzano lo sviluppo e la funzione cerebrale giocano un ruolo universale nell’emergere di questa sindrome.

Cause

Comprendere cosa causa la sindrome di Lennox-Gastaut richiede di guardare sia ai fattori identificabili sia ai casi in cui l’origine rimane sconosciuta. Nella maggior parte delle situazioni—approssimativamente il 70 percento dei casi—i medici possono identificare una causa specifica o una condizione sottostante^[5]. Tuttavia, in circa il 30-35 percento degli individui, non può essere trovata alcuna causa chiara nonostante un’indagine approfondita^[1][3].

Le malformazioni cerebrali rappresentano una categoria importante di cause. Queste sono differenze strutturali nel modo in cui il cervello si forma prima della nascita. Ad esempio, la displasia corticale—un’anomalia nella superficie esterna del cervello chiamata corteccia cerebrale—può portare alla sindrome di Lennox-Gastaut^[3]. Queste differenze nello sviluppo influenzano il modo in cui le cellule cerebrali comunicano e possono creare le condizioni affinché le crisi si verifichino.

Anche le lesioni che avvengono durante la gravidanza o il parto rappresentano un numero significativo di casi. L’asfissia perinatale, che si verifica quando un neonato non riceve abbastanza ossigeno prima, durante o immediatamente dopo la nascita, può danneggiare il cervello in via di sviluppo in modi che si manifestano successivamente come sindrome di Lennox-Gastaut^[1]. Allo stesso modo, gravi traumi cranici che si verificano precocemente nella vita possono alterare la struttura e la funzione cerebrale abbastanza da innescare questa sindrome.

Anche le infezioni che colpiscono il cervello e il midollo spinale possono essere responsabili. Le infezioni del sistema nervoso centrale come la meningite o l’encefalite possono causare infiammazione e danni che disturbano la normale attività cerebrale^[1]. Le cicatrici e i cambiamenti lasciati dopo la risoluzione di queste infezioni possono creare condizioni favorevoli allo sviluppo di diversi tipi di crisi.

Alcune condizioni genetiche comportano un rischio aumentato per la sindrome di Lennox-Gastaut. La sclerosi tuberosa, una condizione che causa la crescita di tumori non cancerosi in vari organi incluso il cervello, è un esempio^[1]. Altre condizioni genetiche ereditarie e disturbi metabolici che influenzano il modo in cui il corpo elabora le sostanze possono anche portare a questa sindrome. La componente genetica probabilmente gioca un ruolo maggiore di quanto precedentemente compreso, in particolare nei casi in cui non può essere identificata nessun’altra causa^[3][5].

Emerge un pattern interessante quando si osserva la storia degli individui con sindrome di Lennox-Gastaut. Tra il 10 e il 30 percento dei bambini colpiti ha precedentemente sperimentato una forma diversa di epilessia, più comunemente gli spasmi infantili (chiamati anche sindrome di West)^[5][6]. Infatti, circa il 30 percento dei pazienti con spasmi infantili progredisce eventualmente verso la sindrome di Lennox-Gastaut^[6]. Questo suggerisce che certi pattern di attività epilettica precoce possono evolvere in questa sindrome più complessa, anche se gli scienziati non comprendono ancora completamente perché avvenga questa trasformazione.

Fattori di Rischio

Diversi fattori possono aumentare la probabilità che un bambino sviluppi la sindrome di Lennox-Gastaut. Comprendere questi fattori di rischio aiuta le famiglie e i medici a rimanere vigili per i segni precoci della condizione.

Una storia di altri disturbi epilettici nell’infanzia rappresenta un fattore di rischio significativo. I bambini che hanno sperimentato spasmi infantili o sindrome di West affrontano una probabilità considerevolmente più alta di sviluppare la sindrome di Lennox-Gastaut mentre crescono^[5][6]. Questa connessione significa che i neonati diagnosticati con queste condizioni epilettiche precoci richiedono un monitoraggio attento e continuo mentre si sviluppano.

Le complicazioni durante la gravidanza o il parto che risultano in privazione di ossigeno al cervello del bambino aumentano sostanzialmente il rischio. Qualsiasi situazione che causi asfissia perinatale—sia dovuta a problemi con la placenta, complicazioni del cordone ombelicale o difficoltà durante il travaglio—può preparare il terreno per lo sviluppo successivo di questa sindrome^[1]. I team medici osservano attentamente i neonati che hanno sperimentato queste complicazioni per segni di problemi neurologici.

I bambini con sindromi genetiche note affrontano un rischio elevato. Quelli diagnosticati con sclerosi tuberosa, ad esempio, sviluppano tumori e lesioni cerebrali che possono innescare crisi caratteristiche della sindrome di Lennox-Gastaut^[1]. Altre condizioni metaboliche ereditarie che influenzano la funzione cerebrale aumentano similmente la vulnerabilità. Le famiglie con queste condizioni genetiche spesso ricevono consulenza genetica per comprendere i loro rischi specifici.

Le infezioni cerebrali che si verificano nell’infanzia o nella prima infanzia creano rischio attraverso i danni che causano. La meningite e l’encefalite possono lasciare cambiamenti duraturi nel tessuto cerebrale che rendono più probabile lo sviluppo di disturbi epilettici^[1]. I bambini che sopravvivono a queste infezioni gravi spesso vengono sottoposti a valutazioni neurologiche regolari per rilevare precocemente eventuali problemi in via di sviluppo.

Un grave trauma cranico nei bambini piccoli rappresenta un altro fattore di rischio. Le lesioni che causano danni significativi al tessuto cerebrale o sanguinamento all’interno del cranio possono alterare la struttura cerebrale in modi che successivamente si manifestano come disturbi epilettici^[1]. Quanto più giovane è il bambino al momento della lesione, potenzialmente maggiore è l’impatto a lungo termine sullo sviluppo cerebrale.

Alcune anomalie cerebrali dello sviluppo presenti dalla nascita aumentano anche il rischio. Differenze strutturali nel modo in cui il cervello si è formato, inclusa la displasia corticale e altre malformazioni, creano condizioni in cui l’attività elettrica anomala diventa più probabile^[3][5]. Le moderne tecniche di imaging cerebrale possono spesso identificare queste anomalie anche prima che inizino le crisi.

Sintomi

I sintomi della sindrome di Lennox-Gastaut influenzano molteplici aspetti della vita di un bambino, dagli episodi fisici all’apprendimento e al comportamento. La condizione è identificata da una triade caratteristica di caratteristiche che lavorano insieme per definire la sindrome.

Diversi Tipi di Crisi

I bambini con sindrome di Lennox-Gastaut sperimentano diversi tipi differenti di crisi, il che distingue questa condizione da forme più semplici di epilessia. Le crisi toniche sono il tipo più comune, si verificano in quasi tutti coloro che hanno la sindrome^[6][10]. Durante questi episodi, il corpo si irrigidisce improvvisamente. Gli occhi possono rotolare verso l’alto, le pupille si dilatano e i pattern respiratori cambiano^[1]. Queste crisi avvengono spesso durante il sonno, in particolare durante le fasi di sonno non-REM, e tipicamente durano un minuto o meno^[6].

Le crisi atoniche, a volte chiamate “attacchi di caduta”, causano una perdita improvvisa del tono muscolare. La persona può crollare a terra senza preavviso, portando a frequenti lesioni al viso e alla testa^[1][2]. Questi episodi sono brevi ma pericolosi perché non offrono tempo per attutire la caduta. Molti bambini con frequenti crisi atoniche devono indossare caschi protettivi durante tutta la giornata per prevenire gravi lesioni alla testa.

Le crisi di assenza atipica si manifestano come episodi in cui lo sguardo diventa fisso e il bambino sembra disconnesso dall’ambiente circostante^[1]. A differenza delle tipiche crisi di assenza viste in altre forme di epilessia, questi episodi possono includere debolezza muscolare sottile, esordio graduale, lievi movimenti a scatti o palpebre abbassate^[2][8]. Il bambino sperimenta una perdita parziale o completa di coscienza durante questi eventi.

Le crisi miocloniche causano improvvisi e brevi spasmi muscolari che sembrano rapidi tic o spasmi^[1][2]. Questi possono colpire una parte del corpo o verificarsi in tutto il corpo. Quando sono gravi, possono interferire con le attività quotidiane come mangiare, parlare o camminare.

Le crisi tonico-cloniche generalizzate, a volte chiamate crisi di grande male, coinvolgono sia l’irrigidimento muscolare che movimenti ritmici a scatti^[1][5]. Queste sono il tipo di crisi che la maggior parte delle persone immagina quando pensa all’epilessia, anche se sono solo uno dei diversi tipi che i bambini con sindrome di Lennox-Gastaut possono sperimentare.

Le crisi spesso si verificano in cluster, il che significa che diverse avvengono in un breve periodo^[2]. Più di due terzi degli individui con questa sindrome sperimentano lo stato epilettico—sia una singola crisi che dura tra cinque e 30 minuti o crisi multiple che si verificano in un periodo di 30 minuti senza completo recupero tra di esse^[2][3]. Questo rappresenta un’emergenza medica che richiede attenzione immediata.

Effetti sullo Sviluppo e Cognitivi

Approssimativamente un terzo delle persone con sindrome di Lennox-Gastaut mostra uno sviluppo intellettuale normale prima che inizino le crisi^[3]. Il resto dimostra disabilità intellettiva o problemi di apprendimento anche prima che si verifichi la prima crisi. Sfortunatamente, i problemi cognitivi tipicamente peggiorano nel tempo, in particolare quando le crisi rimangono frequenti o gravi^[3].

I bambini con questa sindrome di solito lottano con l’apprendimento a scuola. Possono avere difficoltà ad acquisire nuove competenze, elaborare informazioni e tenere il passo con i loro coetanei^[1][2]. Le sfide comunicative emergono spesso, influenzando sia la comprensione del linguaggio che l’espressione dei pensieri. Fare amicizia e navigare situazioni sociali può diventare difficile a causa di queste barriere cognitive e comunicative.

I disturbi comportamentali accompagnano frequentemente la sindrome^[1]. Molti bambini mostrano problemi nel controllare le emozioni, portando a scoppi o cambiamenti d’umore che sembrano sproporzionati rispetto alla situazione. Alcuni bambini mostrano comportamenti simili a quelli visti nel disturbo dello spettro autistico, incluse azioni ripetitive, difficoltà con l’interazione sociale e interessi ristretti^[2].

I ritardi nello sviluppo influenzano anche l’acquisizione di abilità fisiche. Molti bambini sono lenti a raggiungere traguardi come sedersi, gattonare e camminare^[3]. Alcuni sperimentano problemi con l’equilibrio, la coordinazione muscolare e la mobilità generale. Queste difficoltà motorie possono includere problemi con la deglutizione (disfagia), che può rendere necessarie disposizioni speciali per l’alimentazione^[2].

Quasi tutti gli individui con sindrome di Lennox-Gastaut mostreranno ritardo dello sviluppo entro cinque anni dall’esordio delle crisi, anche se lo sviluppo sembrava inizialmente normale^[4]. Questa natura progressiva del declino cognitivo rappresenta uno degli aspetti più impegnativi della condizione per le famiglie da affrontare.

Anomalie delle Onde Cerebrali

Un elettroencefalogramma (EEG), che misura l’attività elettrica nel cervello, rivela pattern distintivi nella sindrome di Lennox-Gastaut. Questi pattern sono così caratteristici che formano una delle tre caratteristiche diagnostiche fondamentali della condizione.

L’EEG tipicamente mostra pattern lenti di punta-onda a una frequenza inferiore a 3 hertz (cicli al secondo) durante le ore di veglia^[3][4][6]. Questo pattern consiste di punte elettriche seguite da onde, con durate e caratteristiche che distinguono la sindrome di Lennox-Gastaut da altri tipi di epilessia. Questi pattern anomali si verificano sia tra le crisi che talvolta durante di esse.

Durante il sonno, l’EEG spesso rivela attività veloce parossistica generalizzata^[3][4]. Questo pattern di scariche elettriche rapide appare particolarmente durante le fasi del sonno non-REM e può persistere anche quando altre caratteristiche della sindrome cambiano nel tempo. Mentre il pattern lento di punta-onda può diminuire o scomparire negli adolescenti e negli adulti, l’attività veloce durante il sonno spesso rimane rilevabile^[14].

Questi risultati dell’EEG non aiutano solo con la diagnosi—forniscono anche informazioni sulla gravità della condizione. L’attività cerebrale anomala che si verifica tra le crisi può peggiorare non solo le crisi stesse ma anche il progresso dello sviluppo e i problemi comportamentali^[4]. Questo significa che il cervello sta affrontando pattern elettrici disturbati anche quando non si sta verificando alcuna crisi visibile.

Prevenzione

Prevenire completamente la sindrome di Lennox-Gastaut rimane impegnativo perché molti casi derivano da cause che si verificano prima della nascita o durante lo sviluppo precoce. Tuttavia, certe misure possono ridurre il rischio o cogliere i problemi precocemente quando l’intervento potrebbe aiutare.

Garantire cure prenatali ottimali durante tutta la gravidanza rappresenta un primo passo importante. Controlli medici regolari possono identificare e gestire condizioni che potrebbero portare alla privazione di ossigeno durante il parto. Monitorare la salute del bambino durante la gravidanza e il parto aiuta i team medici a rispondere rapidamente se sorgono complicazioni che potrebbero danneggiare il cervello in via di sviluppo.

Prevenire lesioni alla testa nei neonati e nei bambini piccoli può ridurre il rischio da cause traumatiche. L’uso di seggiolini auto appropriati, prevenire cadute attraverso misure di sicurezza domestica e supervisionare attentamente i bambini piccoli durante il gioco contribuiscono tutti a proteggere il cervello in via di sviluppo da traumi che potrebbero successivamente risultare in disturbi epilettici.

Il trattamento tempestivo delle infezioni cerebrali quando si verificano può limitare i danni che potrebbero portare alla sindrome di Lennox-Gastaut. Il riconoscimento rapido e il trattamento aggressivo della meningite e dell’encefalite possono potenzialmente ridurre gli effetti duraturi che queste infezioni hanno sul tessuto cerebrale.

Per i bambini con altri disturbi epilettici, in particolare gli spasmi infantili, il trattamento precoce ed efficace può influenzare se la condizione progredisce verso la sindrome di Lennox-Gastaut. Sebbene questa connessione non sia completamente compresa, gestire queste condizioni epilettiche precoci in modo ottimale rappresenta un approccio preventivo ragionevole.

La consulenza genetica per famiglie con condizioni genetiche note può aiutarle a comprendere i loro rischi specifici. Per condizioni come la sclerosi tuberosa che comportano una maggiore probabilità di sviluppare la sindrome di Lennox-Gastaut, il monitoraggio neurologico precoce e regolare può cogliere i problemi non appena emergono, permettendo un intervento più rapido.

Lo screening dello sviluppo precoce per tutti i bambini, ma specialmente per quelli con fattori di rischio, aiuta a identificare rapidamente i problemi. Prima vengono notati ritardi dello sviluppo o comportamenti insoliti, prima possono iniziare le terapie di supporto. Sebbene questo non prevenga la sindrome stessa, l’intervento precoce può potenzialmente migliorare i risultati.

Fisiopatologia

La fisiopatologia si riferisce ai cambiamenti nelle normali funzioni corporee che si verificano con una malattia. Comprendere cosa va storto nel cervello con la sindrome di Lennox-Gastaut aiuta a spiegare perché si verificano i sintomi e perché la condizione si rivela così difficile da trattare.

La sindrome coinvolge una diffusa interruzione della normale attività elettrica cerebrale. In un cervello sano, le cellule nervose comunicano attraverso segnali elettrici attentamente coordinati. Con la sindrome di Lennox-Gastaut, questa coordinazione si rompe in diversi modi simultaneamente. A differenza delle epilessie che sorgono da un’area cerebrale specifica, la sindrome di Lennox-Gastaut coinvolge anomalie generalizzate che colpiscono entrambi i lati del cervello^[6].

I pattern elettrici anomali visti sull’EEG—sia le scariche lente di punta-onda che l’attività veloce durante il sonno—riflettono problemi sottostanti nel modo in cui le cellule cerebrali regolano la loro attività elettrica. Questi pattern indicano che i neuroni (cellule cerebrali) si attivano in modo anomalo sia individualmente che come reti. Il pattern lento di punta-onda emerge da interazioni complesse tra la corteccia (strato cerebrale esterno) e le strutture cerebrali più profonde.

Molti casi coinvolgono cambiamenti strutturali nel tessuto cerebrale. Che si tratti di malformazioni presenti dalla nascita, lesioni o effetti di condizioni genetiche, queste anomalie strutturali alterano l’architettura fisica del cervello. La struttura cerebrale disturbata porta a una funzione disturbata. Le aree di tessuto anomalo possono agire come punti focali dove inizia l’attività elettrica anomala, che poi si diffonde per colpire regioni cerebrali più ampie.

Le crisi stesse causano ulteriori danni cerebrali nel tempo. Ogni crisi rappresenta un periodo di scarica elettrica eccessiva e incontrollata che può danneggiare i neuroni e le connessioni tra di essi. Quando le crisi si verificano frequentemente, come avviene con la sindrome di Lennox-Gastaut, questo danno continuo si accumula^[2]. Questo spiega perché la funzione cognitiva spesso peggiora man mano che la condizione continua, anche con il trattamento.

L’attività cerebrale anomala che si verifica tra le crisi—le scariche interictali viste sull’EEG—contribuisce anche ai problemi. Queste interruzioni continue interferiscono con la normale elaborazione cerebrale anche quando non sta avvenendo alcuna crisi visibile^[4]. L’apprendimento, la memoria e il comportamento soffrono tutti di questo costante “rumore” elettrico nel sistema.

I fattori genetici, anche nei casi senza mutazioni identificate, probabilmente influenzano il modo in cui i neuroni si sviluppano, come si connettono tra loro e come regolano l’attività elettrica. I ricercatori continuano a investigare geni specifici e percorsi molecolari che potrebbero contribuire alla sindrome. Questa componente genetica può spiegare perché alcuni bambini progrediscono da altri disturbi epilettici alla sindrome di Lennox-Gastaut mentre altri con condizioni iniziali simili non lo fanno.

Il coinvolgimento di molteplici tipi di crisi suggerisce che diversi circuiti cerebrali sono colpiti in modi differenti. Le crisi toniche derivano da un insieme di meccanismi, le crisi atoniche da un altro e le crisi di assenza da un altro ancora. Avere tutti questi tipi che si verificano in un individuo indica una disfunzione diffusa attraverso molteplici sistemi cerebrali che normalmente funzionano indipendentemente.

La resistenza al trattamento che caratterizza la sindrome di Lennox-Gastaut riflette la complessità e la gravità di questi problemi sottostanti. I farmaci che potrebbero controllare un tipo di crisi possono fallire nel affrontare gli altri o potrebbero persino peggiorare certi tipi di crisi^[17]. Questo avviene perché farmaci diversi funzionano attraverso meccanismi diversi e nessun singolo meccanismo può risolvere tutti i problemi presenti in questa sindrome.