La sindrome dell’artrite piogenica sterile, pioderma gangrenoso e acne—conosciuta come sindrome PAPA—è una rara condizione ereditaria che causa infiammazione articolare dolorosa, gravi ulcere cutanee e acne problematica, spesso con esordio nella prima infanzia e con evoluzione nel corso della vita.

Comprendere la Sindrome PAPA

La sindrome PAPA è una malattia genetica rara che colpisce principalmente le articolazioni e la pelle. Il nome deriva dalle tre caratteristiche principali della condizione: artrite piogenica (infiammazione articolare dolorosa che sembra essere infetta ma in realtà non contiene batteri), pioderma gangrenoso (grandi ulcere cutanee dolorose) e acne grave. Questa condizione è considerata una malattia autoinfiammatoria, il che significa che il sistema immunitario del corpo attacca erroneamente i propri tessuti sani, causando infiammazione senza che sia presente alcuna infezione.^[1]

La condizione inizia tipicamente nella prima infanzia con l’artrite, mentre i problemi cutanei di solito diventano più evidenti durante l’adolescenza e possono continuare nell’età adulta. Non tutte le persone con sindrome PAPA manifestano tutti e tre i sintomi contemporaneamente, e la gravità può variare significativamente da persona a persona, anche all’interno della stessa famiglia.^[2]

Quanto è Comune la Sindrome PAPA?

La sindrome PAPA è estremamente rara. Secondo la letteratura medica disponibile, solo 34 pazienti provenienti da cinque famiglie in tutto il mondo erano stati documentati fino ai rapporti più recenti. Queste famiglie erano localizzate negli Stati Uniti, in Italia, nei Paesi Bassi e in Nuova Zelanda.^[3] Tuttavia, gli esperti ritengono che il numero effettivo di casi possa essere più alto, poiché la condizione può essere difficile da diagnosticare e potrebbe essere sottostimata nella popolazione generale.^[2]

La sindrome colpisce maschi e femmine in modo uguale, non mostrando preferenze per nessuno dei due sessi. La malattia di solito compare durante l’infanzia, con i problemi articolari che tipicamente rappresentano il primo segno, seguiti dalle manifestazioni cutanee più avanti nella vita.^[2]

Cause della Sindrome PAPA

La sindrome PAPA è causata da mutazioni in un gene chiamato PSTPIP1, precedentemente conosciuto come gene CD2 binding protein 1. Questo gene fornisce le istruzioni per produrre una proteina che svolge un ruolo importante nella regolazione della risposta infiammatoria del corpo.^[2] Quando si verificano mutazioni in questo gene, la funzione della proteina cambia, portando a un’infiammazione anomala in tutto il corpo.

Il gene PSTPIP1 si trova sul cromosoma 15. Gli scienziati hanno identificato che solo due mutazioni specifiche in questo gene sono responsabili dei casi noti di sindrome PAPA. Ricerche recenti hanno dimostrato che la proteina PSTPIP1 si lega a un’altra proteina chiamata pirina, che è codificata dal gene MEFV. Le mutazioni nel gene MEFV causano una diversa condizione chiamata Febbre Mediterranea Familiare. Nella sindrome PAPA, la proteina PSTPIP1 mutata mostra un legame aumentato con la pirina, il che contribuisce all’infiammazione eccessiva osservata nella malattia.^[3]

Questo difetto genetico causa il malfunzionamento della proteina in modi che influenzano la regolazione dell’infiammazione. La proteina PSTPIP1 fa parte di una via infiammatoria che è coinvolta anche in altre condizioni autoinfiammatorie, il che spiega perché la sindrome PAPA condivide alcune caratteristiche con malattie come la febbre mediterranea familiare e altre sindromi febbrili periodiche.^[4]

Come si Trasmette la Sindrome PAPA

La sindrome PAPA segue un modello di ereditarietà autosomica dominante. Ciò significa che solo una copia del gene mutato—ereditata da un genitore—è sufficiente per causare la condizione. Il modello di ereditarietà non è legato al sesso, quindi sia maschi che femmine possono ereditare e trasmettere la condizione in modo uguale.^[2]

Nelle famiglie con sindrome PAPA, un genitore tipicamente mostra almeno alcuni sintomi della malattia. Di solito, più di un individuo affetto può essere osservato in una singola famiglia, con persone colpite che compaiono in ogni generazione. Quando qualcuno con sindrome PAPA pianifica di avere figli, c’è una probabilità del 50 percento ad ogni gravidanza che il bambino erediti il gene mutato e sviluppi la sindrome PAPA.^[2]

È importante comprendere che il genitore che porta la mutazione potrebbe non manifestare tutti i sintomi della malattia. Questo perché la sindrome PAPA mostra quella che i medici chiamano penetranza variabile ed espressività variabile. La penetranza variabile significa che non tutti coloro che ereditano la mutazione svilupperanno sintomi evidenti. L’espressività variabile significa che i sintomi possono variare ampiamente in gravità, anche tra membri della famiglia che portano la stessa mutazione genetica.^[2]

Un bambino eredita la malattia da un genitore che porta una mutazione nel gene PSTPIP1. La malattia non può essere prevenuta, ma i sintomi possono essere gestiti e trattati con cure mediche appropriate.^[2]

Sintomi Principali della Sindrome PAPA

I tre sintomi principali che caratterizzano la sindrome PAPA sono artrite, pioderma gangrenoso e acne. Tuttavia, è raro che tutti e tre siano presenti nello stesso paziente contemporaneamente. I sintomi tipicamente compaiono in diverse fasi della vita e possono cambiare nel tempo, di solito migliorando man mano che una persona invecchia.^[2]

Artrite

L’artrite è solitamente il primo sintomo a comparire ed è considerata la caratteristica predominante della sindrome PAPA. Il primo episodio si verifica tipicamente tra 1 e 10 anni di età, durante la prima infanzia. L’artrite di solito coinvolge un’articolazione alla volta, colpendo più comunemente articolazioni grandi come il gomito, il ginocchio o la caviglia.^[2]

L’articolazione colpita diventa gonfia, dolorosa e arrossata. L’aspetto clinico assomiglia molto all’artrite settica, che è un’infiammazione articolare causata dalla presenza di batteri. Infatti, il liquido all’interno dell’articolazione colpita appare purulento (contenente pus) con un accumulo significativo di neutrofili (un tipo di globuli bianchi), ma le colture sono invariabilmente negative, il che significa che non sono effettivamente presenti batteri. Questo è il motivo per cui la condizione è chiamata “artrite piogenica sterile”—sembra infetta ma non lo è.^[3]

Gli episodi di artrite si verificano spesso dopo un trauma minore all’articolazione, anche se possono verificarsi spontaneamente senza alcun fattore scatenante evidente. L’artrite nella sindrome PAPA può essere piuttosto distruttiva nel tempo. Senza un trattamento adeguato, episodi ripetuti possono causare danni alla cartilagine articolare e all’osso circostante. Nei casi gravi, possono essere necessarie sostituzioni articolari multiple. Fortunatamente, con le migliori opzioni di trattamento disponibili oggi, la speranza è che questo danno possa essere limitato o prevenuto nei casi diagnosticati di recente.^[4]

Pioderma Gangrenoso

Il pioderma gangrenoso consiste in grandi lesioni cutanee ulcerative che di solito hanno un’insorgenza più tardiva rispetto all’artrite. Queste lesioni appaiono spesso sulle gambe, anche se possono verificarsi altrove sul corpo. Le ulcere si presentano come piaghe che guariscono male con bordi distinti, sollevati e sottominati.^[2]

Una caratteristica importante del pioderma gangrenoso nella sindrome PAPA è un fenomeno chiamato patergia. La patergia si riferisce alla tendenza delle ulcere a svilupparsi nei siti di lesione. Ci sono rapporti documentati di lesioni che si sviluppano nel sito di una ferita da sostituzione articolare, dove è stata inserita una linea venosa centrale, o nei siti di inserimento di flebo endovenose. Ciò significa che anche lesioni minori o procedure mediche possono scatenare la formazione di queste ulcere dolorose.^[4]

Il pioderma gangrenoso è variabilmente espresso nella sindrome PAPA, il che significa che non è sempre presente in tutti gli individui con la malattia. Alcuni pazienti possono sperimentare ulcerazione grave, mentre altri possono avere ulcere cutanee minime o assenti.^[4]

Acne

L’acne colpisce la maggior parte degli individui con sindrome PAPA, anche se la gravità varia considerevolmente da persona a persona. L’acne di solito compare durante l’adolescenza e può persistere nell’età adulta. Tipicamente coinvolge il viso e il tronco, ed è caratterizzata come acne cistica grave o acne nodulo-cistica. Questo tipo di acne forma noduli profondi e dolorosi sotto la pelle piuttosto che semplici brufoli superficiali.^[2]

Se non trattata, l’acne cistica grave provoca cicatrici permanenti. Come gli altri sintomi della sindrome PAPA, gli episodi di acne sono spesso precipitati da lesioni minori alla pelle.^[2]

Caratteristiche Meno Comuni

Oltre ai tre sintomi principali, la sindrome PAPA è stata associata ad altre caratteristiche meno comuni. Queste includono diabete mellito insulino-dipendente ad esordio adulto, presenza di proteine nelle urine (proteinuria) e formazione di ascessi nei siti dove vengono effettuate le iniezioni. La formazione di ascessi è un altro esempio di patergia—la tendenza all’infiammazione nei siti di lesione.^[3]

Epidemiologia della Sindrome PAPA

Come già menzionato, la sindrome PAPA è una delle malattie genetiche più rare conosciute. Con solo 34 pazienti documentati in cinque famiglie a livello mondiale, rappresenta un esempio estremo di condizione ultra-rara. La distribuzione geografica dei casi noti—Stati Uniti, Italia, Paesi Bassi e Nuova Zelanda—suggerisce che la malattia non è limitata a una specifica popolazione etnica o geografica, ma può verificarsi in diverse popolazioni.^[3]

Non ci sono differenze nella frequenza tra maschi e femmine, il che è coerente con il modello di ereditarietà autosomica dominante della condizione. Entrambi i sessi hanno la stessa probabilità di essere colpiti se ereditano la mutazione genetica. L’età di insorgenza dei primi sintomi è tipicamente nella prima infanzia, con la maggior parte dei pazienti che manifestano artrite prima dei 10 anni di età.^[2]

Gli esperti sospettano che il numero reale di casi possa essere maggiore di quello documentato, poiché molte persone con sintomi lievi o atipici potrebbero non ricevere mai una diagnosi corretta. La rarità della condizione, combinata con la variabilità dei sintomi e la somiglianza con altre malattie più comuni, rende probabile che alcuni casi rimangano non diagnosticati o vengano erroneamente diagnosticati come altre condizioni.^[2]

Fattori di Rischio

Il principale fattore di rischio per sviluppare la sindrome PAPA è avere un genitore che porta la mutazione nel gene PSTPIP1. Poiché la condizione segue un’ereditarietà autosomica dominante, ogni figlio di un genitore affetto ha una probabilità del 50 percento di ereditare la mutazione e potenzialmente sviluppare la malattia.^[2]

Una volta che una persona ha la sindrome PAPA, ci sono fattori che possono aumentare il rischio di riacutizzazioni o peggioramento dei sintomi. Il trauma fisico è il fattore di rischio più significativo per le riacutizzazioni, a causa del fenomeno della patergia. Anche lesioni minori alle articolazioni o alla pelle possono scatenare episodi di infiammazione. Questo significa che attività che comportano un rischio maggiore di lesioni—come sport di contatto, lavori fisici pesanti o anche procedure mediche invasive—possono aumentare la probabilità di riacutizzazioni della malattia.^[4]

Gli interventi chirurgici e le procedure mediche rappresentano un rischio particolare per i pazienti con sindrome PAPA. Ci sono casi documentati di pioderma gangrenoso che si sviluppa nei siti chirurgici, inclusi siti di sostituzione articolare e dove sono state inserite linee venose centrali. Questo significa che qualsiasi procedura che comporta tagli o punture della pelle deve essere attentamente considerata e i medici dovrebbero essere informati della diagnosi di PAPA del paziente prima di qualsiasi intervento.^[4]

È importante notare che, a causa della penetranza e dell’espressività variabili, non tutti coloro che ereditano la mutazione genetica svilupperanno sintomi gravi. Alcuni individui possono avere solo manifestazioni lievi della malattia, mentre altri nella stessa famiglia possono essere gravemente colpiti. I fattori che determinano questa variabilità non sono completamente compresi, ma probabilmente coinvolgono altri geni modificatori e fattori ambientali.^[2]

Strategie di Prevenzione

Poiché la sindrome PAPA è una condizione genetica causata da mutazioni presenti dalla nascita, la malattia stessa non può essere prevenuta. Tuttavia, comprendere la condizione e prendere precauzioni appropriate può aiutare a prevenire o minimizzare le riacutizzazioni dei sintomi e le complicazioni.^[2]

Una strategia preventiva chiave implica essere cauti riguardo alle attività che potrebbero causare traumi articolari o cutanei, poiché lesioni minori spesso scatenano episodi di artrite o ulcere cutanee a causa della patergia. Questo non significa evitare tutta l’attività fisica, ma piuttosto essere consapevoli e prendere precauzioni appropriate durante lo sport e le attività quotidiane. Ad esempio, utilizzare equipaggiamento protettivo durante lo sport, evitare attività ad alto rischio di lesioni quando possibile, e trattare prontamente eventuali tagli o abrasioni può aiutare a ridurre il rischio di riacutizzazioni.

Per gli individui con sindrome PAPA o quelli con una storia familiare della condizione che stanno pianificando di avere figli, la consulenza genetica può fornire informazioni preziose. Un consulente genetico può spiegare il modello di ereditarietà, discutere il rischio del 50 percento di trasmettere la condizione ai figli ed esplorare le opzioni disponibili. Tuttavia, è importante ricordare che anche se un bambino eredita la mutazione genetica, la gravità dei sintomi può variare notevolmente a causa dell’espressività e della penetranza variabili.^[2]

Prima di qualsiasi procedura medica, chirurgia o anche vaccinazioni di routine, è essenziale informare tutti gli operatori sanitari della diagnosi di PAPA. Questo permette loro di prendere precauzioni appropriate per minimizzare il rischio di patergia e pianificare la gestione di eventuali complicazioni che potrebbero sorgere. In alcuni casi, potrebbe essere necessario aumentare temporaneamente i farmaci anti-infiammatori prima e dopo le procedure per prevenire le riacutizzazioni.

Mentre la malattia non può essere prevenuta, la diagnosi precoce e il trattamento appropriato possono aiutare a gestire i sintomi, prevenire le complicazioni e migliorare la qualità della vita. Il follow-up regolare con operatori sanitari che hanno familiarità con la sindrome PAPA è importante per monitorare la condizione e adattare il trattamento secondo necessità. Riconoscere precocemente i segni di una riacutizzazione imminente e intervenire prontamente può aiutare a prevenire danni articolari permanenti e cicatrici cutanee gravi.

Fisiopatologia: Come la Malattia Influenza il Corpo

La sindrome PAPA causa risposte infiammatorie anomale nel corpo, colpendo principalmente le articolazioni e la pelle. Il problema sottostante coinvolge la regolazione dell’infiammazione da parte del sistema immunitario. In un sistema immunitario sano, l’infiammazione è una risposta controllata all’infezione o alla lesione che aiuta a proteggere il corpo. Nella sindrome PAPA, tuttavia, la mutazione genetica causa la disregolazione della risposta infiammatoria.^[2]

La proteina PSTPIP1 mutata non riesce a regolare adeguatamente l’infiammazione, portando a un accumulo eccessivo di neutrofili nei tessuti colpiti. I neutrofili sono un tipo di globuli bianchi che normalmente aiutano a combattere le infezioni rilasciando sostanze chimiche che uccidono i batteri. Nella sindrome PAPA, i neutrofili si accumulano nelle articolazioni e nella pelle anche quando non è presente alcuna infezione, causando infiammazione e danno tissutale.^[3]

Nelle articolazioni, questo accumulo di neutrofili crea un aspetto purulento (simile al pus) nel liquido sinoviale (il liquido che lubrifica le articolazioni). Il tessuto articolare colpito, chiamato sinovia, mostra un’infiammazione prominente con un gran numero di neutrofili quando esaminato al microscopio. Nonostante questo aspetto di infezione, le colture batteriche rimangono negative perché non ci sono batteri che causano effettivamente il problema. Nel tempo, episodi infiammatori ripetuti possono danneggiare la cartilagine che ammortizza le articolazioni e il tessuto osseo che circonda l’articolazione.^[3]

Nella pelle, le biopsie delle lesioni di pioderma gangrenoso mostrano ulcerazione superficiale con infiammazione neutrofila. Il tessuto cutaneo presenta un’infiammazione prominente con una predominanza di neutrofili. Le biopsie delle lesioni di acne mostrano modelli infiammatori simili. Il fenomeno della patergia—dove le lesioni scatenano nuove lesioni—riflette la risposta infiammatoria esagerata anche a traumi minori.^[4]

Ricerche recenti hanno rivelato che la proteina PSTPIP1 interagisce con la pirina, un’altra proteina coinvolta nella regolazione dell’infiammazione. Nella sindrome PAPA, la proteina PSTPIP1 mutata mostra un legame aumentato con la pirina. Si pensa che questa interazione anomala contribuisca all’infiammazione eccessiva caratteristica della malattia. La comprensione di questo meccanismo ha aiutato i ricercatori a sviluppare trattamenti mirati che affrontano aspetti specifici della via infiammatoria.^[3]

A livello molecolare, la proteina PSTPIP1 normalmente funziona come un regolatore che mantiene l’infiammazione sotto controllo. Quando la proteina è mutata, perde parte di questa capacità regolatrice, permettendo all’infiammazione di procedere senza controllo. Il legame aumentato con la pirina amplifica ulteriormente questa disregolazione, creando un ciclo di infiammazione eccessiva che caratterizza la sindrome PAPA.

La sindrome PAPA è considerata una malattia autolimitante, il che significa che in alcuni casi i sintomi possono migliorare nel tempo senza intervento. Tuttavia, anche se la malattia può eventualmente stabilizzarsi o migliorare, può portare a grave distruzione articolare e cicatrici prima che ciò accada, motivo per cui il trattamento appropriato è importante. La comprensione dei meccanismi fisiopatologici sottostanti ha permesso lo sviluppo di terapie più mirate che possono aiutare a controllare l’infiammazione e prevenire danni permanenti ai tessuti.^[3]