La sindrome del cromosoma 15 isodicentrico è una rara condizione genetica in cui un bambino nasce con materiale genetico extra del cromosoma 15, portando a una vasta gamma di sfide dello sviluppo e neurologiche che variano notevolmente da persona a persona.

Comprendere la Sindrome del Cromosoma 15 Isodicentrico

La sindrome del cromosoma 15 isodicentrico, spesso abbreviata come idic(15) o chiamata sindrome Dup15q, è un’anomalia cromosomica che si verifica quando una persona ha materiale genetico extra proveniente da una regione specifica del cromosoma 15. Invece di avere le consuete due copie del cromosoma 15—una da ciascun genitore—le persone con questa condizione hanno copie aggiuntive di un segmento etichettato 15q11.2-q13.1. Si ritiene che questo materiale genetico extra sia responsabile dei sintomi osservati negli individui affetti.^[1][2]

La condizione è conosciuta anche con diversi altri nomi, tra cui sindrome del cromosoma marcatore 15, duplicazione invertita 15, tetrasomia parziale 15q e sindrome da duplicazione del cromosoma 15q11.2-q13.1. Tutti questi nomi descrivono lo stesso cambiamento genetico sottostante, anche se la terminologia specifica può variare a seconda del tipo esatto di duplicazione presente.^[1][6]

Le persone con idic(15) hanno tipicamente 47 cromosomi nelle loro cellule corporee invece dei normali 46. Il cromosoma extra è classificato come un piccolo cromosoma marcatore soprannumerario, che significa un frammento cromosomico aggiuntivo che appare insieme al set normale. Questo cromosoma marcatore è costituito da un pezzo del cromosoma 15 che è stato duplicato da un’estremità all’altra in un modello a immagine speculare.^[1]

Il cromosoma extra si trova occasionalmente in quello che viene chiamato stato a mosaico, il che significa che alcune cellule portano il cromosoma marcatore mentre altre hanno i normali 46 cromosomi. Questo accade perché il cromosoma marcatore è instabile e tende a essere perso durante la divisione cellulare. In casi rari, le cellule possono avere più di un idic(15), risultando in 48 o 49 cromosomi in alcune o tutte le loro cellule.^[1]

Epidemiologia

La sindrome del cromosoma 15 isodicentrico è considerata una condizione rara, anche se le cifre esatte sulla prevalenza variano tra diverse fonti. La prevalenza alla nascita è stimata approssimativamente in 1 su 30.000, anche se questa cifra potrebbe in realtà essere una sottostima poiché alcuni casi potrebbero non essere diagnosticati o essere identificati erroneamente.^[4]

Un’altra stima colloca l’occorrenza a circa 1 su 14.000 persone nella popolazione generale. Tra le persone con disturbo dello spettro autistico, la condizione è più comune, colpendo circa 1 su 500 individui con autismo. Questo rende la sindrome Dup15q una delle anomalie cromosomiche più frequentemente identificate nelle persone diagnosticate con disturbi dello spettro autistico.^[9][6]

Nei pazienti che presentano problemi dello sviluppo come ritardo dello sviluppo, disabilità intellettiva, disturbo dello spettro autistico o anomalie congenite multiple, la prevalenza della tetrasomia parziale del cromosoma 15 è stimata variare tra 1 su 253 e 1 su 584 individui. Questo suggerisce che tra i bambini che già mostrano problemi di sviluppo, la condizione è relativamente più comune.^[4]

Si osserva una predilezione maschile per questa condizione, con i maschi colpiti circa il doppio delle volte rispetto alle femmine, con un rapporto di 2:1. Le ragioni di questa differenza di genere non sono completamente comprese.^[4]

Una fonte clinica riporta che la condizione si verifica in circa 1 su 5.000 individui, suggerendo che ci possa essere una certa variazione nelle stime di prevalenza a seconda della popolazione studiata e dei metodi utilizzati per identificare i casi.^[5][12]

Cause

La sindrome del cromosoma 15 isodicentrico è causata dalla duplicazione di una porzione specifica del cromosoma 15, in particolare la regione etichettata 15q11.2-q13.1. Questa regione è nota per la sua instabilità ed è altamente suscettibile a riarrangiamenti genomici clinicamente rilevanti. L’area contiene quella che viene chiamata la regione critica della sindrome di Prader-Willi/Angelman, ed è la presenza di copie extra di questa regione che porta ai sintomi dell’idic(15).^[4][6]

La duplicazione può verificarsi in due forme principali. Il tipo più comune, che rappresenta circa il 60-80% dei casi, è chiamato cromosoma isodicentrico. In questa forma, si forma un piccolo cromosoma extra che contiene due copie extra del segmento 15q11.2-q13.1. Questo risulta in una persona che ha quattro copie totali di questa regione invece delle consuete due—una condizione chiamata tetrasomia. Il cromosoma extra è formato dalla duplicazione invertita del cromosoma 15 prossimale, creando un cromosoma marcatore con due centromeri (la regione centrale di un cromosoma dove i due filamenti sorelle si collegano).^[2][4]

Il secondo tipo, che rappresenta circa il 20-40% dei casi, è chiamato duplicazione interstiziale. In questa forma, una copia extra del segmento 15q11.2-q13.1 è incorporata all’interno di uno dei cromosomi 15 esistenti, piuttosto che formare un cromosoma marcatore separato. Questo risulta in tre copie totali della regione invece di due—una condizione chiamata trisomia. Le persone con questa duplicazione interstiziale hanno solitamente 46 cromosomi ma con materiale genetico extra all’interno di uno di essi.^[2][1]

Nella maggior parte dei casi, la duplicazione cromosomica non è ereditata da nessuno dei genitori ma si verifica come un evento casuale durante il primo sviluppo embrionale. Questa è chiamata una mutazione de novo, che significa che è nuova nell’individuo affetto. Per la forma isodicentrica, tutti gli individui affetti riportati fino ad oggi hanno avuto duplicazioni de novo, il che significa che nessuno dei genitori portava la duplicazione.^[2]

Per la forma di duplicazione interstiziale, circa l’85% dei casi è de novo, mentre circa il 15% è ereditato dalla madre. È importante notare che se il materiale genetico extra proviene dalla madre o dal padre ha un impatto significativo sulla gravità dei sintomi. Le duplicazioni ereditate dalla madre tendono a risultare in sintomi più gravi rispetto a quelle ereditate dal padre. Questo accade a causa di un fenomeno chiamato imprinting genomico, dove certi geni sono espressi in modo diverso a seconda del genitore da cui provengono.^[2][13]

Fattori di Rischio

A differenza di molte condizioni genetiche, la sindrome del cromosoma 15 isodicentrico non sembra avere fattori di rischio chiari in termini di storia familiare, esposizioni ambientali o caratteristiche genitoriali. La grande maggioranza dei casi si verifica come eventi casuali e spontanei durante la formazione delle cellule riproduttive o nel primo sviluppo embrionale.^[2]

Per le famiglie in cui si è verificata la forma isodicentrica, il rischio per i futuri fratelli è basso, anche se si presume che sia marginalmente maggiore rispetto alla popolazione generale. Questo leggero aumento è dovuto alla possibilità teorica di mosaicismo germinale materno, una situazione rara in cui alcune delle cellule uovo di una madre potrebbero portare la duplicazione anche se non si manifesta nelle sue cellule normali.^[2]

Per le famiglie in cui un bambino ha la forma di duplicazione interstiziale, la situazione è leggermente diversa. Se la madre stessa ha la duplicazione interstiziale 15q, c’è un rischio significativo che i futuri bambini possano ereditarla. Tuttavia, poiché circa l’85% delle duplicazioni interstiziali si verifica de novo, la maggior parte dei genitori di un bambino affetto non porterà la duplicazione stessa.^[2]

La condizione non sembra essere associata a età genitoriale avanzata, esposizione a farmaci o sostanze chimiche durante la gravidanza o altri fattori ambientali. La regione cromosomica coinvolta è semplicemente intrinsecamente instabile e soggetta a riarrangiamenti durante la divisione cellulare.^[4]

I fratelli di un bambino con duplicazione interstiziale possono essere a rischio aumentato se la madre porta la duplicazione. Test genetici sui fratelli possono aiutare a identificare coloro che hanno ereditato la duplicazione e che potrebbero beneficiare di una valutazione multidisciplinare precoce e di supporto allo sviluppo, anche se non stanno ancora mostrando sintomi.^[2]

Sintomi

La gravità dei sintomi nella sindrome del cromosoma 15 isodicentrico varia notevolmente tra gli individui. Alcune persone sono gravemente colpite mentre altre hanno manifestazioni più lievi. Tuttavia, ci sono caratteristiche comuni che appaiono in qualche misura nella maggior parte degli individui con la condizione. Coloro che hanno la forma isodicentrica del cromosoma hanno tipicamente sintomi più gravi rispetto a quelli con la forma di duplicazione interstiziale.^[1][2]

Uno dei primi e più comuni segni è l’ipotonia, o tono muscolare basso. I bambini con idic(15) appaiono spesso “flaccidi” e hanno un tono muscolare ridotto dalla nascita. Questa ipotonia contribuisce alle difficoltà di alimentazione nell’infanzia, poiché i muscoli facciali deboli compromettono la suzione e la deglutizione. Il tono muscolare basso si osserva in quasi tutti gli individui con la condizione ed è spesso associato a iperesten­sibilità articolare e sbavamento. Sebbene l’ipotonia di solito diminuisca in qualche misura con l’età, continua a influenzare lo sviluppo durante l’infanzia.^[1][3][4]

Lo sviluppo ritardato delle capacità motorie è tipico. I bambini con idic(15) hanno solitamente ritardi nel raggiungimento di tappe come rotolarsi, sedersi e camminare. La maggior parte dei bambini affetti sviluppa eventualmente la capacità di camminare indipendentemente, ma questo si verifica tipicamente dopo i 2 o 3 anni di età. Quando si raggiunge la capacità di camminare, molti individui hanno un modello di movimento a base ampia o scoordinato, talvolta descritto come andatura atassica.^[1][3]

Lo sviluppo del linguaggio e della parola è particolarmente colpito in questa condizione. Il linguaggio espressivo—la capacità di produrre il linguaggio—è assente o molto scarso in molti individui. Quando il linguaggio si sviluppa, è spesso ecolalico, il che significa che la persona ripete parole o frasi pronunciate da altri piuttosto che usare il linguaggio originale. La comprensione del linguaggio parlato è anche molto limitata e tende a essere contestuale, facendo grande affidamento su segnali situazionali. Molti individui non sviluppano mai il linguaggio funzionale. L’intenzione di comunicare può essere assente o molto limitata.^[1][4]

La disabilità intellettiva è presente nella maggior parte delle persone con sindrome del cromosoma 15 isodicentrico e può variare da lieve a profonda, anche se è solitamente nella gamma da moderata a grave. Il ritardo globale dello sviluppo è tipico nella prima infanzia, con tutte le aree di sviluppo colpite in vari gradi.^[3][4]

Il disturbo dello spettro autistico è molto comune negli individui con idic(15). Molti mostrano caratteristiche tipiche dell’autismo come problemi con la comunicazione e l’interazione sociale, interessi ossessivi spesso focalizzati su oggetti meccanici come ruote, porte o interruttori, cicli di sonno imprevedibili con un bisogno ridotto di sonno e comportamenti ripetitivi e stereotipati. Questi comportamenti potrebbero includere allineare giocattoli, giocare con un oggetto nello stesso modo ripetutamente, battere le mani o dondolarsi avanti e indietro. L’elaborazione sensoriale è spesso colpita, in particolare il sistema vestibolare, che controlla l’equilibrio e l’orientamento spaziale.^[1][3]

Le difficoltà comportamentali associate alla condizione includono iperattività, ansia e frustrazione che possono portare a capricci. Gli individui possono avere difficoltà con i cambiamenti nella routine e necessitare di uguaglianza nel loro ambiente o programma quotidiano. Disturbi dell’umore e psicosi possono verificarsi in alcuni individui affetti, in particolare adolescenti e giovani adulti.^[3][1]

Le crisi epilettiche sono una preoccupazione importante nella sindrome del cromosoma 15 isodicentrico. Più della metà delle persone con la condizione ha crisi ricorrenti, una condizione chiamata epilessia. Le crisi di solito si sviluppano tra i 6 mesi e i 9 anni di età. Il tasso di crisi è molto più alto in quelli con la forma isodicentrica—circa il 63%—rispetto a quelli con la forma di duplicazione interstiziale, dove solo circa il 25% sperimenta crisi.^[3][4][8]

I tipi di crisi variano ampiamente e molti individui sperimentano più tipi di crisi. Questi possono includere spasmi infantili, che di solito iniziano nel primo anno di vita e coinvolgono contrazioni muscolari ricorrenti; crisi miocloniche, che sono rapidi scatti muscolari incontrollati; crisi tonico-cloniche (chiamate anche crisi di grande male), che coinvolgono rigidità, convulsioni e perdita di coscienza; crisi di assenza (piccolo male), che sono brevi episodi di coscienza compromessa che sembrano episodi di fissazione dello sguardo; crisi toniche, che si presentano come irrigidimento; crisi atoniche, che sono brevi cadute della testa o cadute a terra; e crisi focali, che colpiscono una parte del cervello e di solito non causano perdita di coscienza.^[3][4][8]

Le crisi possono essere complesse e difficili da trattare. Alcuni individui sviluppano modelli di crisi intrattabili come la sindrome di Lennox-Gastaut. Circa il 42% di quelli con la forma isodicentrica e crisi ha una storia di spasmi infantili. Crisi prolungate che durano più di 15 minuti, chiamate stato epilettico, si verificano in circa il 33% degli individui affetti. Le crisi possono portare a regressione dello sviluppo, dove le abilità precedentemente acquisite vengono perse, e questa regressione è frequentemente attribuita all’attività convulsiva frequente o prolungata.^[3][8]

A differenza di molte condizioni cromosomiche, le caratteristiche facciali distintive associate all’idic(15) sono solitamente sottili e potrebbero non essere presenti affatto in alcuni individui. Quando presenti, possono includere pieghe cutanee agli angoli interni degli occhi chiamate pieghe epicantali, fessure palpebrali inclinate verso il basso (lo spazio tra le palpebre), un ponte nasale largo o appiattito, un naso a bottone con narici che si aprono verso il fronte piuttosto che verso il basso, uno spazio lungo tra il naso e il labbro superiore, labbra piene, un palato ad arco alto, una mandibola piccola, orecchie basse e una parte posteriore piatta della testa. Circa il 30% degli individui nasce con occhi che non guardano nella stessa direzione, una condizione chiamata strabismo.^[1][3]

Altri sintomi che possono verificarsi includono una soglia del dolore elevata, il che significa che gli individui affetti potrebbero non reagire normalmente agli stimoli dolorosi; perdita dell’udito nell’infanzia, di solito risultante da infezioni dell’orecchio che causano accumulo di liquido nell’orecchio medio; una colonna vertebrale che si curva lateralmente chiamata scoliosi; una deformità del torace chiamata petto escavato dove lo sterno è incavato; infezioni respiratorie ricorrenti nell’infanzia; e una condizione della pelle chiamata eczema. Alcuni individui possono avere una singola piega attraverso il palmo di una o entrambe le mani.^[1][3]

In casi rari, gli individui con Dup15q materno possono sperimentare morte improvvisa inspiegata, in particolare durante il sonno. Questo è chiamato morte improvvisa inaspettata nell’epilessia quando si verifica in qualcuno con crisi.^[2][3]

Prevenzione

Poiché la sindrome del cromosoma 15 isodicentrico si verifica come un evento genetico spontaneo nella grande maggioranza dei casi, non ci sono misure conosciute per prevenire la condizione dal verificarsi in primo luogo. La duplicazione avviene casualmente durante la formazione delle cellule riproduttive o nel primo sviluppo embrionale, e non è correlata a nulla che i genitori abbiano fatto o non fatto durante la gravidanza.^[2]

Per le famiglie che hanno già un bambino con la forma di duplicazione interstiziale della condizione, la consulenza genetica può essere preziosa. I test possono determinare se uno dei genitori porta la duplicazione, il che influenzerebbe il rischio per le gravidanze future. Se si scopre che un genitore porta una duplicazione interstiziale 15q, le opzioni di test prenatale come l’amniocentesi o il prelievo dei villi coriali possono determinare se un bambino in sviluppo ha ereditato la duplicazione.^[2]

Per i fratelli di un bambino affetto, in particolare quando c’è una duplicazione interstiziale, i test genetici possono identificare coloro che potrebbero aver ereditato la duplicazione. L’identificazione precoce consente un pronto riferimento alla valutazione multidisciplinare e ai servizi di supporto allo sviluppo, che possono migliorare i risultati anche se non prevengono la condizione stessa.^[2]

L’intervento precoce è cruciale una volta fatta una diagnosi. Sebbene questo non prevenga la sindrome, può aiutare a minimizzare alcuni dei suoi impatti. Iniziare terapie come la fisioterapia, la terapia occupazionale, la logopedia e la terapia dell’alimentazione il più presto possibile può supportare lo sviluppo e aiutare i bambini a raggiungere il loro potenziale. Il riconoscimento precoce e il trattamento delle crisi possono aiutare a prevenire complicazioni e regressione dello sviluppo associata all’epilessia non controllata.^[2]

Per gli individui con idic(15) che hanno epilessia, evitare fattori scatenanti di crisi noti può aiutare a ridurre la frequenza delle crisi. I fattori scatenanti comuni includono privazione del sonno e stress, quindi mantenere una buona igiene del sonno e gestire situazioni stressanti quando possibile può essere benefico.^[2]

La perdita dell’udito da infezioni croniche dell’orecchio può peggiorare le difficoltà di linguaggio e parola già presenti nella sindrome. Il trattamento tempestivo delle infezioni dell’orecchio e il monitoraggio dei problemi uditivi possono aiutare a prevenire che questa complicazione aggiuntiva interferisca con lo sviluppo del linguaggio.^[3]

Fisiopatologia

La fisiopatologia della sindrome del cromosoma 15 isodicentrico—come il cambiamento genetico causa i sintomi—si riferisce all’avere copie extra di geni nella regione cromosomica 15q11.2-q13.1. Questa regione contiene numerosi geni, e avere tre o quattro copie invece delle normali due interrompe il delicato equilibrio dell’espressione genica nel corpo.^[4]

La regione 15q11.2-q13.1 è particolarmente importante perché contiene la regione critica della sindrome di Prader-Willi/Angelman. Quest’area include geni che subiscono imprinting genomico, il che significa che sono espressi in modo diverso a seconda che siano stati ereditati dalla madre o dal padre. Alcuni geni in questa regione sono normalmente attivi solo quando ereditati dal padre, mentre altri sono attivi solo quando ereditati dalla madre.^[4]

Quando copie extra di questa regione provengono dalla madre, come accade nell’idic(15), i geni espressi maternamente sono presenti in eccesso. Diversi geni in questa regione sono particolarmente importanti per lo sviluppo e la funzione cerebrale. Il gene UBE3A, per esempio, proviene normalmente dalla madre ed è attivo nel cervello. Copie extra di UBE3A e altri geni nella regione duplicata sembrano interrompere il normale sviluppo cerebrale, colpendo i neuroni e le loro connessioni.^[4]

L’ipotonia osservata negli individui affetti probabilmente deriva da una segnalazione interrotta tra nervi e muscoli a causa dell’espressione genica anormale durante lo sviluppo. Il cervelletto, che coordina il movimento, e la corteccia motoria, che controlla l’attività muscolare volontaria, possono essere colpiti dallo squilibrio dei prodotti genici.^[4]

L’alta incidenza del disturbo dello spettro autistico nell’idic(15) suggerisce che i geni duplicati svolgono ruoli critici nello sviluppo del cervello sociale e nei circuiti neurali coinvolti nella comunicazione, nell’interazione sociale e nella flessibilità comportamentale. I geni specifici e i percorsi colpiti sono ancora oggetto di ricerca, ma la duplicazione interrompe chiaramente il normale collegamento delle regioni cerebrali coinvolte in queste funzioni.^[6]

Le crisi nell’idic(15) probabilmente derivano da uno squilibrio interrotto tra segnalazione eccitatoria e inibitoria nel cervello. Avere copie extra di certi geni può portare a ipereccitabilità dei neuroni, rendendoli più propensi a sparare in modo sincronizzato ed eccessivo che caratterizza una crisi. Varie anomalie elettroencefalografiche sono state descritte negli individui affetti, mostrando modelli di attività elettrica anormale nel cervello anche tra episodi convulsivi.^[4]

La disabilità intellettiva associata alla condizione riflette uno sviluppo cerebrale anormale durante periodi critici in cui le connessioni neurali vengono formate e raffinate. Il materiale genetico extra interrompe i normali processi di sviluppo, colpendo l’apprendimento, la memoria e le capacità di elaborazione cognitiva.^[4]

La differenza nella gravità tra la forma isodicentrica e la forma di duplicazione interstiziale si riferisce al numero di copie extra presenti. Nella forma isodicentrica, ci sono tipicamente due copie extra della regione (quattro totali invece di due), mentre nella forma interstiziale c’è di solito una copia extra (tre totali invece di due). Più copie significano un maggiore squilibrio nell’espressione genica e quindi sintomi più gravi.^[2]

È importante notare che la dimensione della regione duplicata può variare tra gli individui, e non tutti i geni nella regione possono essere ugualmente importanti per causare sintomi. La ricerca è in corso per capire quali geni specifici nella regione 15q11.2-q13.1 sono più critici per le varie caratteristiche della sindrome. Tuttavia, le prove attuali suggeriscono che è la duplicazione dell’intera regione critica piuttosto che di un singolo gene a causare l’intero spettro di sintomi.^[6]