La sindrome da rilascio di citochine è una grave reazione del sistema immunitario che può verificarsi dopo alcuni trattamenti oncologici, causando un’infiammazione diffusa in tutto l’organismo. Quando terapie come l’immunoterapia attivano le cellule immunitarie, queste possono rilasciare grandi quantità di proteine di segnalazione chiamate citochine, portando potenzialmente a complicazioni che vanno da sintomi simil-influenzali fino a danni d’organo potenzialmente letali.

Quando il sistema immunitario reagisce in modo eccessivo

L’obiettivo della gestione della sindrome da rilascio di citochine è controllare la risposta immunitaria iperattiva dell’organismo, continuando al tempo stesso a permettere che gli effetti benefici del trattamento proseguano. Gli approcci terapeutici dipendono fortemente dalla gravità dei sintomi e dalla velocità con cui si sviluppano. Alcuni pazienti sperimentano solo un lieve disagio che si risolve con semplici cure di supporto, mentre altri possono necessitare di un intervento medico intensivo per prevenire gravi danni agli organi.

I team medici affrontano la gestione della sindrome da rilascio di citochine bilanciando attentamente due obiettivi importanti: proteggere i pazienti da un’infiammazione potenzialmente pericolosa senza però arrestare completamente la risposta immunitaria che combatte il cancro. Questo è particolarmente importante perché la stessa attivazione immunitaria che causa la sindrome potrebbe anche attaccare le cellule tumorali. Le decisioni terapeutiche sono guidate dal grado di gravità della sindrome, che va dal grado 1 (lieve) al grado 4 (potenzialmente letale), con ciascun livello che richiede diversi gradi di assistenza e intervento.^[1]

Gli operatori sanitari riconoscono che la sindrome da rilascio di citochine si sviluppa più comunemente dopo certi tipi di immunoterapia, che sono trattamenti che sfruttano il sistema immunitario dell’organismo per combattere la malattia. La sindrome compare tipicamente entro le prime 24 ore fino a due settimane dopo il trattamento, anche se i tempi possono variare. Poiché il riconoscimento precoce e il trattamento tempestivo migliorano significativamente i risultati, i pazienti che ricevono queste terapie vengono monitorati attentamente per individuare i primi segni di problemi.^[1]

Approcci terapeutici standard

Il fondamento del trattamento standard per la sindrome da rilascio di citochine inizia con un attento monitoraggio e cure di supporto. Per i pazienti con sintomi lievi (grado 1), l’approccio è spesso conservativo e si concentra sulla gestione dei sintomi man mano che si presentano. Questo include tipicamente farmaci riduttori della febbre chiamati antipiretici e fluidi per via endovenosa per mantenere un’adeguata idratazione e pressione sanguigna. Molti pazienti con sindrome da rilascio di citochine lieve possono essere monitorati in un reparto ospedaliero normale, anche se richiedono controlli frequenti dei segni vitali e delle condizioni generali.^[8]

Quando i sintomi diventano più gravi, il trattamento si intensifica includendo farmaci che mirano specificamente al processo infiammatorio. La pietra angolare di questo trattamento più intensivo è un farmaco chiamato tocilizumab, che viene commercializzato con il nome Actemra. Questo farmaco funziona bloccando l’azione di una proteina infiammatoria chiave chiamata interleuchina-6 o IL-6, che svolge un ruolo centrale nel guidare l’eccessiva infiammazione osservata nella sindrome da rilascio di citochine. Il tocilizumab ha ricevuto l’approvazione sia dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) che dalla Food and Drug Administration statunitense (FDA) specificamente per il trattamento di questa sindrome.^[8]

Il tocilizumab viene somministrato attraverso un’infusione endovenosa, e molti pazienti sperimentano un miglioramento dei loro sintomi entro ore o giorni dalla ricezione del farmaco. Il medicinale colpisce specificamente il recettore dell’IL-6 sulle cellule immunitarie, impedendo a questa citochina infiammatoria di legarsi e scatenare ulteriore infiammazione. Tuttavia, il tocilizumab ha un’importante limitazione: non attraversa la barriera emato-encefalica, il che significa che non può raggiungere il cervello e il sistema nervoso. Questo diventa rilevante quando i pazienti sviluppano complicazioni neurologiche insieme alla sindrome da rilascio di citochine.^[8]

Altri farmaci che mirano a citochine specifiche possono essere utilizzati anche nel trattamento standard. Il siltuximab (Sylvant) è un altro farmaco bloccante l’IL-6, anche se funziona in modo leggermente diverso legandosi direttamente alla proteina IL-6 piuttosto che al suo recettore. L’anakinra (Kineret) colpisce una diversa proteina infiammatoria chiamata interleuchina-1 e può essere considerato in determinate situazioni. Questi farmaci offrono opzioni aggiuntive quando il tocilizumab da solo non è sufficiente o quando i medici devono affrontare simultaneamente molteplici vie infiammatorie.^[1]

I corticosteroidi rappresentano un’altra importante classe di farmaci utilizzati nel trattamento della sindrome da rilascio di citochine, anche se sono tipicamente riservati come opzione di seconda linea. Questi potenti farmaci antinfiammatori agiscono in modo ampio per sopprimere l’attività del sistema immunitario e ridurre l’infiammazione in tutto l’organismo. I corticosteroidi comuni utilizzati includono il desametasone e il metilprednisolone. Sebbene altamente efficaci nel controllare l’infiammazione, i corticosteroidi hanno uno svantaggio significativo: sopprimono l’attività delle cellule T, che sono proprio le cellule immunitarie che molte immunoterapie oncologiche mirano ad attivare. Questo significa che l’uso di corticosteroidi potrebbe ridurre l’efficacia del trattamento oncologico sottostante.^[8]

Per questo motivo, le linee guida mediche generalmente raccomandano di utilizzare i corticosteroidi solo quando il tocilizumab non riesce a controllare adeguatamente i sintomi, o quando i pazienti sviluppano gravi complicazioni neurologiche. Poiché il tocilizumab non può entrare nel cervello, i corticosteroidi diventano l’opzione principale per gestire l’infiammazione che colpisce il sistema nervoso. La decisione di usare i corticosteroidi richiede un’attenta considerazione dei compromessi tra il controllo di un’infiammazione pericolosa e la potenziale riduzione dell’efficacia del trattamento oncologico.^[8]

Man mano che la sindrome da rilascio di citochine progredisce a gradi più elevati, i pazienti richiedono cure di supporto sempre più intensive. Questo può includere farmaci chiamati vasopressori per mantenere la pressione sanguigna quando scende a livelli pericolosamente bassi. I vasopressori funzionano restringendo i vasi sanguigni e aumentando la forza delle contrazioni cardiache. La necessità di vasopressori indica automaticamente un grado più grave di sindrome che richiede il monitoraggio in unità di terapia intensiva. Nei casi gravi, i pazienti possono anche necessitare di ventilazione meccanica per supportare la respirazione quando l’infiammazione polmonare rende difficile mantenere livelli adeguati di ossigeno.^[1]

La durata del trattamento varia considerevolmente a seconda della gravità. I pazienti con sindrome da rilascio di citochine lieve che rispondono bene alle cure di supporto e ai farmaci iniziali possono vedere la risoluzione entro una o due settimane. Tuttavia, quelli con casi più gravi che richiedono molteplici farmaci e supporto intensivo potrebbero necessitare di periodi di ospedalizzazione e recupero più lunghi. Durante il trattamento, i medici monitorano vari esami del sangue inclusi emocromi completi, marcatori dell’infiammazione come la proteina C-reattiva, livelli di citochine ed esami della funzionalità renale ed epatica per valutare quanto bene stanno funzionando gli organi e come la sindrome sta rispondendo al trattamento.^[1]

È importante sottolineare che, poiché i sintomi della sindrome da rilascio di citochine imitano strettamente quelli di infezioni gravi, i protocolli di trattamento standard includono sempre una valutazione approfondita per possibili infezioni. Questo significa tipicamente ottenere emocolture, radiografie del torace se sono presenti sintomi respiratori e altri esami come indicato. Molti pazienti riceveranno antibiotici in attesa dei risultati delle colture, poiché le infezioni nei pazienti immunocompromessi possono progredire rapidamente. L’attento equilibrio tra il trattamento di una potenziale infezione e la gestione dell’iperattivazione immunitaria rappresenta una delle sfide chiave nella gestione della sindrome da rilascio di citochine.^[8]

Approcci emergenti nella ricerca clinica

La ricerca sul trattamento della sindrome da rilascio di citochine sta esplorando attivamente diverse direzioni promettenti mirate a prevenire la sindrome prima che diventi grave o a gestirla più efficacemente quando si verifica. Un focus importante riguarda l’uso di farmaci esistenti in modi nuovi, in particolare attraverso strategie profilattiche o preventive. Questo significa somministrare farmaci prima che si sviluppino i sintomi o ai primissimi segni di problemi, piuttosto che aspettare che la sindrome diventi più grave.

Gli studi clinici hanno investigato l’uso profilattico del tocilizumab, il che significa che i pazienti ricevono il farmaco prima di sviluppare qualsiasi sintomo di sindrome da rilascio di citochine. Alcuni studi hanno esplorato approcci adattati al rischio, dove i pazienti considerati a maggior rischio per la sindrome grave ricevono un intervento più precoce o più aggressivo. Le prime ricerche suggeriscono che queste strategie preventive potrebbero ridurre la gravità della sindrome da rilascio di citochine senza ridurre l’efficacia antitumorale del trattamento immunoterapico sottostante. Tuttavia, questa rimane un’area di indagine attiva, e i ricercatori continuano a perfezionare quali pazienti potrebbero beneficiare maggiormente dal trattamento preventivo.^[8]

Un’altra direzione di ricerca riguarda la migliore comprensione di quali pazienti hanno maggiori probabilità di sviluppare una sindrome da rilascio di citochine grave. Gli scienziati hanno identificato alcuni biomarcatori predittivi che possono aiutare a identificare i pazienti ad alto rischio prima che il trattamento inizi. Per esempio, gli studi hanno scoperto che i pazienti con un elevato carico tumorale (grandi quantità di cancro nell’organismo) e quelli che ricevono dosi più elevate di cellule CAR-T sembrano affrontare un rischio maggiore. Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che avere una febbre di 38,9 gradi Celsius o superiore entro 36 ore dal trattamento, insieme a livelli elevati di una proteina chiamata MCP-1 nel sangue, può predire quali pazienti svilupperanno una sindrome più grave.^[5]

La ricerca clinica ha anche esaminato le citochine specifiche coinvolte nella sindrome per comprendere meglio la biologia sottostante. Gli studi di laboratorio hanno identificato che oltre all’IL-6, molte altre proteine infiammatorie diventano elevate incluso l’interferone-gamma (IFN-γ), l’IL-8, l’IL-10, il GM-CSF (fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi) e diverse chemochine come MIP-1α/β e CXCL9. È interessante notare che la ricerca che utilizza colture cellulari di laboratorio ha dimostrato che molte di queste citochine non sono effettivamente prodotte dalle cellule CAR-T stesse, ma piuttosto da altre cellule immunitarie chiamate cellule mieloidi che si attivano in risposta alla terapia con cellule T.^[5]

Questa comprensione ha aperto nuove direzioni di ricerca che esplorano se bloccare simultaneamente molteplici vie infiammatorie potrebbe fornire un migliore controllo della sindrome. Alcuni studi clinici stanno investigando combinazioni di farmaci che mirano a diverse citochine o meccanismi infiammatori. L’obiettivo è sopprimere in modo più completo gli aspetti pericolosi della risposta immunitaria preservando gli effetti benefici nella lotta contro il cancro.

Gli studi di ricerca stanno anche esaminando diverse strategie temporali per quando somministrare farmaci anti-citochine. Piuttosto che aspettare che si sviluppino i sintomi, alcuni studi esplorano la somministrazione di tocilizumab in momenti prestabiliti dopo l’immunoterapia, o l’uso di risultati di esami del sangue per guidare un intervento precoce prima che i pazienti diventino sintomatici. Questi approcci mirano a impedire che la sindrome progredisca a gradi gravi che richiedono cure intensive.

Gli investigatori stanno anche studiando la relazione tra la gestione della sindrome da rilascio di citochine e gli esiti del trattamento oncologico. Una domanda importante rimane se gli interventi che prevengono o riducono la sindrome da rilascio di citochine potrebbero anche ridurre l’efficacia del trattamento oncologico. Le prime evidenze suggeriscono che l’uso appropriatamente temporizzato del tocilizumab non sembra diminuire gli effetti antitumorali, ma questo continua ad essere monitorato attentamente attraverso diversi tipi di immunoterapia e diversi tumori.^[8]

La ricerca clinica ha ampliato la comprensione di quali immunoterapie oncologiche specifiche comportano il rischio più elevato di causare la sindrome da rilascio di citochine. La terapia con cellule CAR-T, in cui le cellule T dei pazienti vengono geneticamente modificate per attaccare il cancro, comporta un rischio variabile a seconda del prodotto specifico, con un’incidenza complessiva che va dal 37% al 93% dei pazienti che sperimentano qualsiasi grado di sindrome, e dall’1% al 23% che sviluppano reazioni gravi di grado 3 o 4. Gli anticorpi bispecifici, un altro tipo di immunoterapia, scatenano anche la sindrome da rilascio di citochine in alcuni pazienti. Comprendere questi profili di rischio aiuta a guidare sia la selezione dei pazienti che le strategie di monitoraggio.^[8]

I centri di ricerca negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni continuano a reclutare pazienti in studi che esaminano la prevenzione e il trattamento della sindrome da rilascio di citochine. Mentre i dettagli specifici degli studi e i criteri di arruolamento variano per località e istituzione, molti studi si concentrano sui pazienti che ricevono la terapia con cellule CAR-T o altre immunoterapie ad alto rischio. I pazienti interessati a partecipare a studi di ricerca dovrebbero discutere le opzioni con il loro team oncologico, poiché l’idoneità dipende spesso dal tipo specifico di cancro, dal piano di trattamento e dallo stato di salute generale.

Metodi di trattamento più comuni

• Cure di supporto e monitoraggio
  • Fluidi per via endovenosa per mantenere l’idratazione e la pressione sanguigna
  • Farmaci antipiretici per ridurre la febbre
  • Monitoraggio continuo dei segni vitali inclusi temperatura, frequenza cardiaca e pressione sanguigna
  • Esami del sangue per monitorare la funzionalità degli organi e i marcatori dell’infiammazione
  • Supporto di ossigeno quando si sviluppano difficoltà respiratorie
• Farmaci anti-citochine
  • Tocilizumab (Actemra), un anticorpo bloccante del recettore dell’IL-6 approvato da FDA ed EMA per il trattamento della sindrome da rilascio di citochine
  • Siltuximab (Sylvant), che si lega direttamente e blocca la proteina IL-6
  • Anakinra (Kineret), che blocca la via infiammatoria dell’interleuchina-1
• Corticosteroidi
  • Utilizzati come trattamento di seconda linea quando il tocilizumab è insufficiente
  • Opzione principale per le complicazioni neurologiche poiché il tocilizumab non attraversa la barriera emato-encefalica
  • Agiscono in modo ampio per sopprimere l’attività del sistema immunitario e ridurre l’infiammazione
  • Possono ridurre l’attività delle cellule T, influenzando potenzialmente l’efficacia del trattamento oncologico
• Interventi di terapia intensiva
  • Farmaci vasopressori per sostenere la pressione sanguigna pericolosamente bassa
  • Ventilazione meccanica per supporto respiratorio quando l’infiammazione polmonare è grave
  • Monitoraggio in unità di terapia intensiva per pazienti con sindrome di grado 2 o superiore
  • Terapie di supporto degli organi quando la funzionalità renale, epatica o cardiaca viene compromessa