La sindrome da carenza di CDKL5 è una condizione genetica rara che porta sfide profonde fin dall’inizio della vita, caratterizzata da convulsioni precoci e ritardi nello sviluppo significativi che influenzano ogni aspetto della crescita e del funzionamento quotidiano del bambino.
Comprendere la Sindrome da Carenza di CDKL5
La sindrome da carenza di CDKL5 è una condizione genetica complessa che influenza drammaticamente lo sviluppo e la funzione del cervello. Questo disturbo inizia a manifestare i suoi effetti nelle prime settimane e nei primi mesi di vita di un bambino, portando sfide che le famiglie devono imparare ad affrontare insieme. Il nome deriva dal gene CDKL5, che sta per chinasi ciclina-dipendente-simile 5, un gene identificato per la prima volta nel 2004 e precedentemente conosciuto come STK9.[1]
La condizione un tempo era considerata una variante della sindrome di Rett perché i due disturbi condividono alcune caratteristiche simili, tra cui convulsioni e difficoltà nello sviluppo. Tuttavia, i ricercatori hanno ora stabilito che la sindrome da carenza di CDKL5 è una condizione distinta con caratteristiche uniche e una causa genetica differente. Infatti, gli studi hanno dimostrato che meno di un quarto delle persone con sindrome da carenza di CDKL5 soddisfa effettivamente i criteri clinici per la sindrome di Rett a esordio precoce.[2]
Questo disturbo è ora riconosciuto come una delle forme più comuni di epilessia genetica, anche se è ancora considerato raro nel complesso. Rappresenta un’encefalopatia epilettica e dello sviluppo, il che significa che è una condizione in cui sia la disfunzione cerebrale sottostante che le convulsioni stesse contribuiscono ai ritardi nello sviluppo e alla disabilità intellettiva.[3]
Epidemiologia: Quanto è Comune la Sindrome da Carenza di CDKL5
La sindrome da carenza di CDKL5 è una condizione rara, ma è più comune di molti altri disturbi genetici che colpiscono il cervello. Si stima che l’incidenza sia di circa 1 su 40.000-60.000 nascite vive. Questo la rende una delle forme più frequentemente riscontrate di epilessia genetica, anche se le famiglie possono ancora sentirsi isolate a causa della sua rarità.[1][4]
La distribuzione di genere di questo disturbo è notevolmente disomogenea. Circa il 90 percento delle persone con diagnosi di sindrome da carenza di CDKL5 sono femmine, mentre solo circa il 10 percento sono maschi. Questo schema si verifica perché il gene CDKL5 si trova sul cromosoma X, uno dei due cromosomi sessuali che determinano il sesso biologico.[1]
Poiché le femmine hanno due cromosomi X e i maschi hanno solo un cromosoma X (insieme a un cromosoma Y), il modello di trasmissione genetica influenza i due sessi in modo diverso. Le ragazze possono essere colpite quando hanno un problema con uno dei loro due cromosomi X, mentre i ragazzi sono colpiti quando il loro singolo cromosoma X porta la variante genetica. Tuttavia, la gravità dei sintomi può essere simile sia nei maschi che nelle femmine che hanno il disturbo. La gravità può variare a seconda di diversi fattori, tra cui il tipo specifico di cambiamento genetico presente, il modello di inattivazione del cromosoma X nelle femmine e se il cambiamento genetico si è verificato in tutte le cellule o solo in alcune cellule del corpo.[3]
La sindrome da carenza di CDKL5 è stata identificata in bambini di tutto il mondo, attraverso diversi gruppi etnici e razziali. Man mano che la consapevolezza della condizione cresce tra i medici e i test genetici diventano più ampiamente disponibili, vengono identificati più casi. I ricercatori ritengono che ci siano probabilmente molte persone con forme più lievi di sindrome da carenza di CDKL5 che non sono ancora state diagnosticate, in particolare quelle che possono avere alcuni sintomi ma non le gravi convulsioni a esordio precoce che tipicamente portano ai test genetici.[4]
Cause della Sindrome da Carenza di CDKL5
La sindrome da carenza di CDKL5 è causata da cambiamenti (chiamati varianti o mutazioni) nel gene CDKL5. Questo gene fornisce istruzioni essenziali per produrre una proteina che svolge un ruolo cruciale nello sviluppo del cervello e dei neuroni. La proteina CDKL5 funziona come una chinasi, che è un tipo di enzima che modifica altre proteine aggiungendo gruppi fosfato in posizioni specifiche. Questo processo di aggiunta di gruppi fosfato aiuta a controllare l’attività di altre proteine nelle cellule cerebrali.[1][4]
Quando ci sono varianti nel gene CDKL5, il corpo produce meno proteina CDKL5 del normale oppure crea una versione della proteina che non funziona correttamente. Gli scienziati non hanno ancora determinato completamente quali proteine specifiche siano i bersagli della proteina CDKL5, ma sanno che quando c’è una carenza o un’alterazione della funzione della proteina CDKL5 nelle cellule nervose (neuroni), lo sviluppo del cervello viene interrotto. Questa interruzione porta alle convulsioni, ai ritardi nello sviluppo e ad altre caratteristiche osservate nelle persone con il disturbo.[1]
I tipi di cambiamenti genetici che possono causare la sindrome da carenza di CDKL5 sono vari. Alcuni sono varianti missenso, che sono come errori di ortografia nel codice del DNA che causano la sostituzione di un elemento costitutivo (amminoacido) con un altro nella proteina. Altri sono troncamenti o delezioni, che risultano in una versione accorciata della proteina o in un pezzo mancante del gene che può impedire del tutto la produzione della proteina. Sono state identificate finora più di 250 diverse mutazioni nel gene CDKL5, e i ricercatori continuano a scoprirne di nuove.[2][7]
Sebbene la maggior parte dei casi si verifichi spontaneamente, ci sono stati rari casi in cui più fratelli nella stessa famiglia sono stati colpiti dalla stessa variante genetica. In tali casi, un genitore può portare la mutazione in alcune ma non in tutte le loro cellule (una condizione chiamata mosaicismo), oppure la mutazione può essere presente nelle loro cellule riproduttive senza influenzare la loro salute.[6]
Fattori di Rischio
Poiché la sindrome da carenza di CDKL5 è causata da mutazioni genetiche spontanee che si verificano in modo casuale, non ci sono fattori di rischio comportamentali, ambientali o legati allo stile di vita noti che aumentino la probabilità che un bambino nasca con questa condizione. I genitori non possono fare nulla per aumentare o diminuire il rischio, poiché i cambiamenti genetici si verificano tipicamente per caso durante la formazione delle cellule riproduttive o durante lo sviluppo embrionale precoce.[15]
La posizione del gene CDKL5 sul cromosoma X crea un modello in cui le femmine sono colpite più comunemente dei maschi, con un rapporto femmine-maschi di circa 4 a 1. Tuttavia, questo non è un fattore di rischio che può essere modificato; è semplicemente una conseguenza di come vengono ereditati i cromosomi sessuali.[3]
L’età avanzata dei genitori è stata associata a un aumento dei tassi di nuove mutazioni genetiche in alcune condizioni, ma non ci sono prove specifiche che colleghino l’età dei genitori alla sindrome da carenza di CDKL5. Allo stesso modo, non ci sono fattori di rischio etnici, razziali o geografici noti che rendano alcune popolazioni più suscettibili al disturbo. Sembra verificarsi con frequenza simile in diverse popolazioni in tutto il mondo.[4]
Per le famiglie che hanno già un figlio con sindrome da carenza di CDKL5, il rischio di avere un altro figlio colpito è generalmente molto basso, poiché la maggior parte dei casi è causata da nuove mutazioni. Tuttavia, la consulenza genetica può essere utile per le famiglie per comprendere la loro situazione specifica, specialmente nei rari casi in cui un genitore potrebbe avere mosaicismo o portare la mutazione nelle loro cellule riproduttive.[6]
Sintomi e Caratteristiche Cliniche
I sintomi della sindrome da carenza di CDKL5 possono variare considerevolmente da un bambino all’altro, ma alcune caratteristiche sono comuni alla maggior parte dei casi. Il sintomo distintivo sono le convulsioni a esordio precoce, che tipicamente iniziano prima che il bambino abbia tre mesi. Infatti, circa il 90 percento dei bambini con sindrome da carenza di CDKL5 sviluppa convulsioni prima dei tre mesi di età, e alcuni iniziano ad avere convulsioni già nella prima settimana dopo la nascita. L’età mediana per l’inizio delle convulsioni è di circa cinque settimane.[2][9]
Le convulsioni nella sindrome da carenza di CDKL5 possono assumere molte forme diverse. I tipi più comuni includono crisi tonico-cloniche generalizzate, che comportano una perdita di coscienza, rigidità muscolare in tutto il corpo e convulsioni. I bambini possono anche sperimentare crisi toniche, caratterizzate da contrazioni muscolari anomale e irrigidimento, e spasmi epilettici, che comportano brevi episodi di scatti muscolari. Un altro modello comune sono gli spasmi infantili, che spesso appaiono come una flessione del corpo e un raddrizzamento degli arti, della durata di solo uno o due secondi ma che si verificano a grappoli.[1][7]
I bambini con sindrome da carenza di CDKL5 possono anche avere convulsioni con più fasi distinte, come una sequenza che include movimenti ipermotori, irrigidimento tonico e spasmi. I tipi di convulsioni possono cambiare man mano che il bambino cresce, seguendo spesso un modello prevedibile. Sfortunatamente, le convulsioni in questo disturbo sono tipicamente molto difficili da controllare con i farmaci. La maggior parte delle persone colpite ha convulsioni quotidiane, anche se possono sperimentare periodi in cui sono temporaneamente libere da convulsioni. Possono verificarsi anche convulsioni prolungate che durano più di cinque minuti (stato epilettico).[1][2][7]
Oltre alle convulsioni, i bambini con sindrome da carenza di CDKL5 affrontano sfide significative nello sviluppo. La maggior parte ha una grave disabilità intellettiva e poco o nessun linguaggio. Molti bambini faticano a sviluppare capacità di linguaggio e comunicazione, anche se alcuni imparano a usare gesti complessi o vocalizzazioni per esprimersi. Anche le abilità sociali sono compromesse, e alcuni bambini mostrano caratteristiche che si sovrappongono con il disturbo dello spettro autistico, anche se molti non soddisfano i criteri formali per l’autismo.[1][2]
Lo sviluppo motorio è tipicamente ritardato o gravemente compromesso. Lo sviluppo delle abilità motorie grossolane, come sedersi, stare in piedi e camminare, è significativamente ritardato, e molti bambini non raggiungono mai questi traguardi. Circa un terzo delle persone colpite è in grado di camminare in modo indipendente, mentre la maggioranza richiede assistenza o usa sedie a rotelle per la mobilità. Anche le abilità motorie fini, come afferrare oggetti o raccogliere piccoli oggetti con le dita, sono compromesse. Circa la metà delle persone colpite sviluppa un uso intenzionale delle mani.[1][2]
La maggior parte dei bambini con sindrome da carenza di CDKL5 ha un tono muscolare basso (ipotonia), che contribuisce alle loro difficoltà di movimento e sviluppo. Tuttavia, con il tempo, alcuni bambini sviluppano un aumento del tono muscolare nelle gambe, rendendo i muscoli rigidi anziché flaccidi. Questo cambiamento nel tono muscolare può portare a complicazioni aggiuntive.[2]
I problemi di vista sono molto comuni. Molti bambini hanno un deterioramento visivo corticale, il che significa che hanno difficoltà a interpretare ciò che vedono a causa di problemi nel modo in cui il cervello elabora le informazioni visive, anche se gli occhi stessi sono strutturalmente normali. Questi bambini possono avere scarso contatto visivo e difficoltà a fissare lo sguardo sugli oggetti.[1][2]
I disturbi del sonno colpiscono molti bambini con sindrome da carenza di CDKL5. Possono avere difficoltà ad addormentarsi, svegliarsi frequentemente durante la notte o avere molta energia di notte. Questi problemi del sonno possono essere estenuanti sia per il bambino che per chi se ne prende cura, in particolare perché le convulsioni si verificano spesso anche durante il sonno.[2][15]
Le difficoltà di alimentazione e i problemi gastrointestinali sono sfide comuni. Molti bambini hanno problemi con la deglutizione e la masticazione a causa della debolezza dei muscoli responsabili di queste funzioni. Questo può aumentare il rischio di aspirazione, che si verifica quando cibo, liquidi o saliva entrano nelle vie aeree invece di andare nello stomaco. I problemi gastrointestinali includono stitichezza, reflusso gastroesofageo (reflusso di contenuto acido dello stomaco nell’esofago), diarrea e gas intestinali. Molti bambini richiedono un sondino di alimentazione per garantire che ricevano un’alimentazione adeguata.[1][2][15]
La restrizione della crescita è comune, con molti bambini più piccoli del previsto per la loro età. Le complicazioni ortopediche possono svilupparsi a causa del basso tono muscolare, tra cui scoliosi (curvatura laterale della colonna vertebrale) e displasia dell’anca (sviluppo anomalo dell’articolazione dell’anca).[1][2]
Alcuni bambini hanno movimenti ripetitivi e senza scopo delle mani, noti come stereotipie. Questi possono includere battere le mani, leccarsi le mani o succhiarsi le mani. Possono verificarsi anche altri disturbi del movimento. Altre caratteristiche che possono essere presenti includono digrignamento dei denti (bruxismo), modelli respiratori irregolari (come periodi di respirazione molto veloce o molto lenta), episodi di risate o urla inspiegabili e mani e piedi freddi.[1][2]
Un piccolo numero di bambini ha caratteristiche facciali distintive, anche se queste sono sottili e non sempre presenti. Queste caratteristiche possono includere una fronte alta e larga, occhi grandi e infossati, uno spazio ben definito tra il naso e il labbro superiore (filtro), labbra piene, denti ampiamente distanziati e un tetto della bocca alto (palato). Alcuni bambini hanno una dimensione della testa insolitamente piccola (microcefalia) e dita affusolate.[1][2]
Prevenzione
Poiché la sindrome da carenza di CDKL5 è causata da mutazioni genetiche spontanee che si verificano in modo casuale e non sono influenzate dal comportamento dei genitori o da fattori ambientali, attualmente non esistono strategie di prevenzione note. I genitori non possono intraprendere alcuna azione prima o durante la gravidanza per prevenire i cambiamenti genetici che causano questo disturbo. Le mutazioni si verificano tipicamente come nuovi eventi durante la formazione delle cellule uovo o dello sperma o nello sviluppo embrionale precoce, rendendole impossibili da prevedere o prevenire con le attuali conoscenze mediche.[15]
Tuttavia, il riconoscimento precoce e la diagnosi della condizione possono essere considerati una forma di prevenzione secondaria, poiché permettono alle famiglie di accedere a cure e servizi di supporto appropriati il prima possibile. Quando i genitori notano movimenti o comportamenti insoliti nel loro bambino, come irrigidimento, arrossamento del viso, lancio delle braccia in fuori o trattenimento del respiro fino a quando le labbra diventano blu, dovrebbero cercare immediatamente assistenza medica. L’identificazione precoce delle convulsioni e di altri sintomi può portare a test genetici e diagnosi più precoci.[19]
Per le famiglie che hanno già un figlio con sindrome da carenza di CDKL5, la consulenza genetica può fornire informazioni preziose sul rischio di ricorrenza in future gravidanze. Nella maggior parte dei casi, il rischio è molto basso perché la mutazione si è verificata spontaneamente. Tuttavia, i consulenti genetici possono valutare se uno dei genitori ha mosaicismo (la mutazione presente in alcune ma non in tutte le loro cellule) o porta la mutazione nelle loro cellule riproduttive, il che potrebbe aumentare leggermente il rischio per i futuri figli.[6]
Le opzioni di test prenatale possono essere disponibili per le famiglie a rischio aumentato, anche se queste situazioni sono rare. I consulenti genetici possono discutere le opzioni, i benefici e i limiti dei test prenatali con le famiglie preoccupate per la ricorrenza.[6]
Fisiopatologia: Come la Carenza di CDKL5 Colpisce il Corpo
La fisiopatologia della sindrome da carenza di CDKL5 comporta cambiamenti complessi nel modo in cui il cervello si sviluppa e funziona. A livello cellulare, il disturbo inizia con problemi nella proteina CDKL5, che è un enzima serina-treonina chinasi coinvolto nella maturazione neuronale e nella formazione di connessioni tra le cellule cerebrali (sinaptogenesi).[8]
La proteina CDKL5 normalmente funziona aggiungendo gruppi fosfato ad altre proteine nei neuroni, il che cambia la loro attività e aiuta a regolare vari processi cellulari necessari per un corretto sviluppo del cervello. Quando le varianti genetiche riducono la quantità di proteina CDKL5 funzionale o ne alterano l’attività, questi normali processi regolatori vengono interrotti. Le proteine specifiche che sono bersaglio di CDKL5 non sono state completamente identificate, ma i ricercatori sanno che la perdita o la compromissione della funzione CDKL5 interferisce con processi di sviluppo critici nelle cellule cerebrali.[1][4]
Senza un’adeguata funzione della proteina CDKL5, i neuroni non si sviluppano correttamente e le connessioni tra i neuroni non vengono formate o mantenute correttamente. Questa interruzione nello sviluppo del cervello e nella connettività neuronale porta alle convulsioni e ai ritardi nello sviluppo che caratterizzano il disturbo. L’attività elettrica anomala nel cervello che causa le convulsioni può derivare da squilibri nei segnali eccitatori e inibitori tra i neuroni, anche se i meccanismi esatti sono ancora in fase di studio.[1]
Le convulsioni stesse possono contribuire a ulteriori problemi di sviluppo. Le convulsioni frequenti e difficili da controllare interferiscono con il normale sviluppo del cervello durante i periodi critici precoci della vita. Questo è il motivo per cui la sindrome da carenza di CDKL5 è classificata come un’encefalopatia epilettica e dello sviluppo: sia il problema genetico sottostante che le convulsioni che provoca lavorano insieme per compromettere la funzione e lo sviluppo del cervello.[7]
La gravità del disturbo può variare a seconda di diversi fattori. Il tipo specifico e la posizione della variante genetica all’interno del gene CDKL5 possono influenzare quanto la funzione della proteina sia compromessa. Nelle femmine, che hanno due cromosomi X, il modello di inattivazione del cromosoma X (un processo normale in cui un cromosoma X in ogni cellula viene spento casualmente) può influenzare la gravità. Se più cellule inattivano casualmente il cromosoma X normale e mantengono attivo quello mutato, i sintomi possono essere più gravi.[3]
In alcuni casi, gli individui hanno mosaicismo post-zigotico, il che significa che la mutazione genetica è presente solo in alcune delle cellule del corpo piuttosto che in tutte. Quando questo si verifica, l’individuo può avere manifestazioni più lievi del disturbo perché alcune cellule producono ancora proteina CDKL5 normale.[3]
Gli effetti della carenza di CDKL5 si estendono oltre il cervello per influenzare altri sistemi del corpo. Il basso tono muscolare (ipotonia) che la maggior parte dei bambini colpiti sperimenta deriva da problemi nel modo in cui il sistema nervoso controlla i muscoli. I problemi di vista si verificano perché le aree di elaborazione visiva del cervello non si sviluppano o non funzionano normalmente. I problemi gastrointestinali possono essere correlati a uno scarso controllo nervoso dei muscoli del sistema digestivo. I disturbi del sonno probabilmente derivano da anomalie nelle regioni cerebrali che regolano i cicli sonno-veglia.[1][2]
