La sindrome da cancro colorettale non poliposico ereditario, conosciuta anche come sindrome di Lynch, è una condizione genetica che aumenta significativamente il rischio di sviluppare il cancro colorettale e diversi altri tipi di cancro, spesso in età più giovane rispetto a quanto tipicamente osservato nella popolazione generale.

Comprendere la Sindrome da Cancro Colorettale Non Poliposico Ereditario

La sindrome da cancro colorettale non poliposico ereditario, spesso chiamata HNPCC, è un tipo di cancro che si presenta nelle famiglie a causa di cambiamenti in geni specifici che vengono trasmessi dai genitori ai figli. Questa condizione è strettamente correlata alla sindrome di Lynch, che è il disturbo genetico sottostante che causa l’HNPCC. Quando qualcuno eredita determinate mutazioni genetiche dai propri genitori biologici, sviluppa quella che viene chiamata una sindrome tumorale familiare, che è un disturbo genetico associato a un rischio più elevato di sviluppare determinati tumori.^[1]

La relazione tra HNPCC e sindrome di Lynch può talvolta creare confusione. L’HNPCC si riferisce tipicamente a persone o famiglie che hanno un cancro associato alla sindrome di Lynch diagnosticato prima dei 50 anni di età. Questo può includere il cancro colorettale così come i tumori dell’endometrio, dell’intestino tenue, dell’uretere e della pelvi renale. Nel frattempo, la sindrome di Lynch è il termine utilizzato quando i professionisti sanitari identificano la specifica mutazione genetica che ricorre nella famiglia e causa questi tumori.^[3]

Quando qualcuno ha l’HNPCC, il tumore si sviluppa tipicamente sul lato destro del colon, che è diverso da dove si verificano la maggior parte dei tumori colorettali sporadici. Questa posizione distintiva può essere un indizio importante per i medici quando valutano la condizione di un paziente e determinano se il test genetico potrebbe essere appropriato.^[1]

Epidemiologia: Quanto è Comune l’HNPCC?

Tra il 2 e il 4 percento di tutti i tumori colorettali sono causati dall’HNPCC, rendendola una forma relativamente non comune ma significativa di questa malattia. Sebbene rappresenti una piccola percentuale di tutti i casi di cancro colorettale, identificare le persone con HNPCC è cruciale perché il loro rischio nel corso della vita di sviluppare un tumore è sostanzialmente più alto rispetto a quello della popolazione generale.^[1]

Negli Stati Uniti, si stima che circa 1 individuo su 279 sia portatore di una variante genetica associata alla sindrome di Lynch. Questo rende la sindrome di Lynch la sindrome di cancro colorettale ereditario più comune, responsabile della maggioranza dei casi di cancro colorettale ereditario. Mentre la maggior parte dei tumori colorettali sono sporadici, il che significa che si verificano per caso piuttosto che a causa di mutazioni ereditate, circa il 5-10 percento dei casi sono causati da cambiamenti genetici ereditari.^[4][2]

Chiunque può sviluppare l’HNPCC indipendentemente dalla propria origine o etnia. Tuttavia, la maggior parte delle persone con questa condizione riceve la diagnosi prima di raggiungere i 50 anni, che è più giovane rispetto all’età tipica per il cancro colorettale sporadico. L’età media di diagnosi del cancro colorettale nelle famiglie che soddisfano i criteri clinici per l’HNPCC è di circa 44 anni.^[1][5]

La sindrome di Lynch causa anche circa 3.800 casi di cancro colorettale e 1.600 casi di cancro uterino ogni anno negli Stati Uniti. Questi numeri evidenziano l’impatto significativo che questa condizione genetica ha sull’incidenza del cancro, anche se rappresenta una minoranza dei casi complessivi di cancro.^[6]

Cause: La Base Genetica dell’HNPCC

L’HNPCC è causata da mutazioni ereditate in geni specifici che normalmente aiutano a proteggere il corpo dal cancro. Quando si ereditano determinate mutazioni genetiche dai propri genitori biologici, si sviluppa una sindrome tumorale familiare. Queste sindromi sono disturbi genetici che aumentano il rischio di sviluppare tumori colorettali e altre neoplasie correlate.^[1]

La sindrome di Lynch, la sindrome tumorale familiare che causa l’HNPCC, si sviluppa quando una persona ha mutazioni in uno dei diversi geni importanti. Questi geni includono MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 ed EPCAM. Questi cinque geni sono responsabili di un processo critico chiamato riparazione degli errori di accoppiamento del DNA, il che significa che aiutano a correggere gli errori che si verificano naturalmente quando le cellule copiano il loro DNA durante la divisione cellulare.^[1][6]

In circostanze normali, questi geni lavorano insieme come un sistema di controllo qualità per la replicazione del DNA. Identificano e correggono gli errori che si verificano quando il DNA viene copiato in preparazione alla divisione cellulare. Questo sistema di riparazione è essenziale per prevenire l’accumulo di errori genetici che possono portare al cancro. Tuttavia, quando questi geni sono mutati, non possono svolgere correttamente la loro funzione protettiva. Di conseguenza, le cellule non sono in grado di correggere gli errori di replicazione del DNA, portando a una maggiore tendenza delle cellule normali a diventare cancerose.^[1]

Il gene EPCAM funziona in modo diverso dagli altri geni di riparazione degli errori di accoppiamento. Sebbene non sia direttamente coinvolto nella riparazione del DNA, il gene EPCAM si trova proprio accanto al gene MSH2 sul cromosoma 2. Alcune mutazioni nel gene EPCAM possono causare lo spegnimento o l’inattivazione del gene MSH2. Quando ciò accade, il gene MSH2 non può svolgere il suo ruolo nella riparazione del DNA, il che può anche portare all’accumulo di errori del DNA e all’eventuale sviluppo del cancro.^[4]

Fattori di Rischio: Chi è a Rischio Più Elevato?

Il principale fattore di rischio per l’HNPCC è avere una storia familiare di cancro colorettale o altri tumori associati alla sindrome di Lynch. Poiché l’HNPCC è una condizione ereditaria, le persone che hanno parenti biologici diagnosticati con questi tumori, specialmente in giovane età, sono a rischio significativamente più elevato di essere portatori della mutazione genetica stessi.^[3]

Alcuni modelli nella storia sanitaria familiare suggeriscono un rischio più elevato di sindrome di Lynch. Questi includono avere tre membri della famiglia con cancro correlato alla sindrome di Lynch, tumori che si verificano in due generazioni successive, almeno due membri della famiglia affetti che sono parenti di primo grado (come genitore e figlio o fratelli), e un membro della famiglia che sviluppa il cancro prima dei 50 anni. Questi criteri aiutano i medici a identificare le famiglie che dovrebbero essere valutate per la sindrome di Lynch.^[15]

Le persone con sindrome di Lynch affrontano rischi nel corso della vita sostanzialmente elevati per vari tumori rispetto alla popolazione generale. Gli individui con mutazioni nel gene MLH1 hanno un rischio del 46 percento di cancro colorettale e un rischio del 43 percento di cancro endometriale entro i 75 anni. Quelli con mutazioni MSH2 affrontano un rischio di cancro colorettale del 57 percento e un rischio di cancro endometriale del 17 percento. I rischi variano a seconda di quale gene specifico è mutato, con le mutazioni MSH6 e PMS2 che generalmente conferiscono rischi più bassi ma comunque elevati.^[5]

Il rischio complessivo nel corso della vita di sviluppare il cancro colorettale per le persone con sindrome di Lynch varia dal 50 all’80 percento, il che significa che la maggior parte delle persone con questa condizione genetica svilupperà il cancro colorettale a un certo punto della loro vita se non prendono misure preventive. Le donne con sindrome di Lynch affrontano anche un rischio nel corso della vita dal 25 al 60 percento di sviluppare il cancro endometriale, rendendolo il secondo tumore più comune associato alla sindrome.^[2]

Oltre al cancro colorettale ed endometriale, le persone con sindrome di Lynch hanno rischi aumentati per diversi altri tipi di cancro. Questi includono il cancro ovarico, il cancro gastrico (stomaco), il cancro dell’intestino tenue, i tumori del tratto urinario che colpiscono rene, uretere e vescica, i tumori delle vie biliari che coinvolgono fegato, cistifellea e dotti biliari, il cancro pancreatico, il cancro alla prostata, il cancro al cervello e alcuni tipi di tumori della pelle. I rischi specifici per questi altri tumori variano a seconda di quale gene è mutato.^[3][6]

Sintomi: Riconoscere i Segnali di Allarme

L’HNPCC potrebbe non causare alcun sintomo nelle fasi iniziali. Infatti, molte persone con sindrome di Lynch si sentono completamente sane fino a quando non si sviluppa il cancro. Questo è il motivo per cui lo screening regolare è così importante per le persone che sanno di essere portatrici della mutazione genetica o hanno una forte storia familiare che suggerisce la sindrome di Lynch.^[1]

Man mano che il cancro colorettale cresce, possono svilupparsi diversi sintomi. Questi includono dolore o gonfiore addominale, che può risultare scomodo o causare sensazioni di crampi nella zona della pancia. La perdita di appetito è un altro sintomo comune, dove le persone possono scoprire di non sentirsi affamate o il cibo non sembra attraente come normalmente sarebbe. Le feci sanguinolente sono un segnale di allarme particolarmente importante, poiché il sangue nelle feci può indicare sanguinamento all’interno del tratto digestivo.^[1]

La stanchezza, o estrema fatica che non migliora con il riposo, è un altro sintomo che può svilupparsi con il progredire del cancro. La perdita di peso inspiegabile, dove una persona perde peso senza cercare di farlo attraverso cambiamenti nella dieta o nell’esercizio fisico, può anche segnalare la presenza di cancro. Questi sintomi possono verificarsi anche con altre condizioni di salute, motivo per cui è importante consultare un operatore sanitario per una valutazione adeguata se si sviluppano questi segni.^[1]

Due terzi dei tumori del colon nelle persone con sindrome di Lynch si verificano nel colon prossimale, che è il lato destro dell’intestino crasso. I segni e sintomi comuni specifici per questa posizione includono sangue nelle feci, cambiamenti nelle abitudini intestinali come diarrea o stitichezza, e perdita di peso non intenzionale. Questi sintomi possono svilupparsi gradualmente, rendendo facile trascurarli inizialmente.^[5]

Per le donne con sindrome di Lynch, il cancro endometriale può presentarsi con sanguinamento vaginale anomalo. Questo è il sintomo più comune del cancro endometriale e dovrebbe sempre essere valutato da un operatore sanitario, specialmente nelle donne con una storia familiare che suggerisce la sindrome di Lynch. Infatti, tra le donne con sindrome di Lynch che sviluppano sia il cancro del colon che quello endometriale, circa la metà riceve prima la diagnosi di cancro endometriale, rendendolo un importante tumore sentinella per la sindrome.^[5]

Prevenzione: Ridurre il Rischio di Cancro

Sebbene non sia possibile prevenire l’HNPCC stessa, poiché è una condizione genetica ereditaria, ci sono diversi passi importanti che le persone con sindrome di Lynch possono intraprendere per ridurre il rischio di sviluppare il cancro o per individuare il cancro in una fase precoce e più curabile. Lo screening regolare e la sorveglianza sono le pietre angolari della prevenzione del cancro per le persone con sindrome di Lynch.^[2]

Per le persone con sindrome di Lynch, lo screening mediante colonscopia dovrebbe iniziare molto prima rispetto a quanto raccomandato per la popolazione generale. Gli operatori sanitari raccomandano tipicamente che lo screening con colonscopia inizi tra i 20 e i 25 anni, o 10 anni prima rispetto al membro della famiglia più giovane diagnosticato con cancro colorettale, a seconda di quale condizione si verifichi per prima. Queste colonscopie dovrebbero essere eseguite ogni uno o due anni, il che è più frequente rispetto alle raccomandazioni di screening standard.^[2]

Le donne con sindrome di Lynch dovrebbero sottoporsi a screening regolare per i tumori endometriali e ovarici. Questo include tipicamente una biopsia endometriale annuale e un’ecografia transvaginale a partire dai 30-35 anni. Questi test di screening permettono ai medici di rilevare anomalie precocemente quando il trattamento ha maggiori probabilità di successo.^[7]

Alcune persone con sindrome di Lynch possono considerare la chirurgia profilattica per prevenire lo sviluppo del cancro. Per le donne che hanno completato la procreazione, l’isterectomia profilattica (rimozione dell’utero) e la salpingo-ooforectomia bilaterale (rimozione di entrambe le ovaie e le tube di Falloppio) possono ridurre significativamente il rischio di tumori endometriali e ovarici. Queste sono decisioni importanti che dovrebbero essere discusse attentamente con gli operatori sanitari, considerando le circostanze individuali e le preferenze.^[12]

Alcuni farmaci possono aiutare a ridurre il rischio di cancro nelle persone con sindrome di Lynch. Alcuni studi suggeriscono che l’uso regolare di aspirina può ridurre il rischio di cancro colorettale. Tuttavia, qualsiasi decisione riguardante i farmaci dovrebbe essere presa in consultazione con gli operatori sanitari, che possono valutare i potenziali benefici rispetto ai possibili effetti collaterali e alle considerazioni sulla salute individuale.^[2]

La consulenza genetica e i test sono strumenti preventivi importanti per le famiglie colpite dalla sindrome di Lynch. Se a un membro della famiglia è stata diagnosticata la sindrome di Lynch, altri parenti dovrebbero essere informati in modo che possano considerare il test genetico. Conoscere il proprio stato genetico permette di implementare screening appropriati e misure preventive. I consulenti genetici possono aiutare le famiglie a comprendere il loro rischio, interpretare i risultati dei test e prendere decisioni informate sui test e sulla prevenzione.^[3]

Fisiopatologia: Come l’HNPCC Colpisce il Corpo

La fisiopatologia dell’HNPCC coinvolge cambiamenti fondamentali nel modo in cui le cellule mantengono l’integrità delle loro informazioni genetiche. Negli individui sani, il corpo ha meccanismi sofisticati per garantire che il DNA venga copiato accuratamente quando le cellule si dividono. Tuttavia, gli errori si verificano inevitabilmente durante questo processo di copia, e il corpo ha sviluppato sistemi di riparazione per correggere questi errori prima che causino problemi.^[2]

I geni di riparazione degli errori di accoppiamento—MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2—sono responsabili dell’identificazione e correzione degli errori che si verificano durante la replicazione del DNA. Questi geni lavorano insieme come una squadra di controllo qualità, scansionando il DNA appena copiato per individuare errori e correggendo eventuali discordanze che trovano. Questo sistema di riparazione è cruciale per prevenire l’accumulo di mutazioni genetiche che potrebbero portare a una crescita cellulare incontrollata e al cancro.^[1]

Quando qualcuno ha la sindrome di Lynch, eredita una mutazione in uno di questi geni di riparazione degli errori di accoppiamento. Questo significa che dalla nascita, ogni cellula del loro corpo porta una copia difettosa del gene. Sebbene abbiano ancora una copia funzionante ereditata dall’altro genitore, questa situazione crea vulnerabilità. Se la copia funzionante rimanente del gene viene danneggiata o inattivata in una particolare cellula, quella cellula perde la sua capacità di riparare efficacemente gli errori del DNA.^[4]

Una volta che entrambe le copie di un gene di riparazione degli errori di accoppiamento non sono funzionali in una cellula, gli errori cominciano ad accumularsi nel DNA di quella cellula. Questi errori colpiscono particolarmente certe sequenze ripetitive nel DNA chiamate microsatelliti. Quando il sistema di riparazione degli errori di accoppiamento non funziona, queste regioni microsatellitari diventano instabili e cambiano in lunghezza, un fenomeno chiamato instabilità dei microsatelliti o MSI. La presenza di MSI nel tessuto tumorale è un segno distintivo dei tumori associati alla sindrome di Lynch e può essere rilevata attraverso test di laboratorio.^[2]

Man mano che gli errori del DNA si accumulano nel tempo, possono eventualmente colpire geni che controllano la crescita e la divisione cellulare. Quando un numero sufficiente di questi geni critici viene danneggiato, la cellula può iniziare a crescere in modo incontrollato e svilupparsi in un tumore. Questo processo spiega perché le persone con sindrome di Lynch hanno un rischio così elevato di sviluppare il cancro—le loro cellule hanno una capacità ridotta di mantenere la stabilità genetica e prevenire l’accumulo di mutazioni che causano il cancro.^[1]

Il gene specifico che è mutato influenza quali tumori hanno maggiori probabilità di svilupparsi e a quale età. Per esempio, le persone con mutazioni MLH1 o MSH2 tendono ad avere rischi di cancro più elevati e un’età di insorgenza più precoce rispetto a quelle con mutazioni MSH6 o PMS2. Queste differenze nella penetranza (la probabilità che una mutazione genetica causi effettivamente la malattia) riflettono i diversi ruoli che questi geni svolgono nella riparazione del DNA e nella prevenzione del cancro.^[9]

A differenza di un’altra sindrome di cancro colorettale ereditario chiamata poliposi adenomatosa familiare, le persone con sindrome di Lynch tipicamente non sviluppano centinaia di polipi del colon. Invece, possono sviluppare meno polipi rispetto a quanto si vedrebbe nella FAP, ma questi polipi hanno una probabilità molto più alta di progredire verso il cancro, e tendono a farlo più rapidamente. Questo è il motivo per cui la sorveglianza frequente mediante colonscopia è così importante—permette ai medici di trovare e rimuovere i polipi prima che diventino cancerosi.^[1]