La sindrome da attivazione di PI3 kinasi delta (APDS) è una rara malattia genetica che indebolisce il sistema immunitario, rendendo le persone colpite vulnerabili a infezioni ripetute, problemi immunitari insoliti e un rischio aumentato di alcuni tipi di cancro. Identificata per la prima volta nel 2013, questa condizione può colpire sia bambini che adulti in modi molto diversi, anche all’interno della stessa famiglia.

Prognosi

Capire cosa aspettarsi convivendo con la sindrome da attivazione di PI3 kinasi delta può risultare opprimente, soprattutto quando la malattia colpisce ogni persona in modo così diverso. Le prospettive per qualcuno con APDS dipendono da molti fattori, tra cui quando viene diagnosticata la condizione, quali sintomi si sviluppano e quanto bene questi sintomi rispondono al trattamento. Questa incertezza rende particolarmente importante affrontare le conversazioni sulla prognosi con compassione e onestà.^[1]

La gravità dell’APDS varia notevolmente da persona a persona. Alcuni individui possono sperimentare molteplici infezioni gravi e complicazioni serie nel corso della loro vita, mentre altri mostrano solo sintomi lievi o rimangono addirittura asintomatici per periodi prolungati.^[2] Questa variabilità esiste persino tra membri della famiglia che condividono lo stesso cambiamento genetico, rendendo difficile per i medici prevedere esattamente come la malattia progredirà in un singolo individuo.^[6]

Uno degli aspetti più preoccupanti della prognosi dell’APDS riguarda il rischio aumentato di sviluppare tumori del sangue, in particolare tipi chiamati linfoma di Hodgkin (un cancro che colpisce il sistema linfatico) e linfoma non-Hodgkin (un gruppo di tumori che iniziano nei globuli bianchi). Mentre l’iperplasia linfoide nodulare—l’accumulo di globuli bianchi che formano masse solide—non è di per sé cancerosa, la segnalazione immunitaria iperattiva nell’APDS crea un ambiente in cui il cancro può svilupparsi più facilmente.^[2]

Il danno progressivo agli organi rappresenta un’altra seria preoccupazione per la prognosi a lungo termine. Le infezioni ricorrenti del tratto respiratorio, se non trattate o gestite in modo inadeguato, possono portare a un danno permanente delle vie aeree chiamato bronchiectasia. Questa condizione si verifica quando i passaggi che portano dalla trachea ai polmoni diventano danneggiati e dilatati, causando problemi respiratori che peggiorano nel tempo.^[2] Più a lungo le infezioni continuano senza un trattamento adeguato, più probabile diventa il danno polmonare permanente.

Fortunatamente, la comprensione medica dell’APDS è migliorata notevolmente dalla sua scoperta. Con diagnosi più precoci, terapie mirate e cure di supporto complete, molte persone con APDS possono ora aspettarsi risultati migliori rispetto a quanto sarebbe stato possibile anche solo un decennio fa. L’accesso a trattamenti come il leniolisib, che colpisce direttamente il percorso di segnalazione iperattivo che causa la malattia, offre speranza per una migliore qualità di vita e potenzialmente una migliore sopravvivenza a lungo termine.^[3]

Progressione naturale

Quando l’APDS non viene diagnosticata o trattata, la malattia tipicamente segue uno schema che inizia nella prima infanzia, anche se questa tempistica varia considerevolmente. Più comunemente, i sintomi emergono quando i bambini hanno meno di un anno, con infezioni frequenti e gravi di orecchie, seni nasali e sistema respiratorio che servono come primi segnali d’allarme.^[10] Queste non sono infezioni infantili ordinarie—tendono ad essere più persistenti, più gravi e richiedono un trattamento più aggressivo rispetto a ciò che sperimentano i bambini sani.

Con il passare del tempo senza un intervento adeguato, queste infezioni ricorrenti fanno il loro danno al corpo. Il sistema respiratorio sopporta gran parte di questo peso. Ciò che inizia come ripetuti episodi di bronchite o polmonite danneggia gradualmente i tessuti delicati dei polmoni e delle vie aeree. Questa infiammazione cronica e il danno ripetuto portano alla fine alla bronchiectasia, dove le vie aeree diventano permanentemente dilatate e cicatrizzate, incapaci di eliminare efficacemente il muco. Questo crea un circolo vizioso in cui le vie aeree danneggiate diventano ancora più suscettibili a nuove infezioni.^[2]

Oltre al sistema respiratorio, la disregolazione immunitaria al centro dell’APDS fa sì che i globuli bianchi si comportino in modo anomalo. Queste cellule, che dovrebbero difendere il corpo dalle minacce, iniziano invece ad accumularsi in vari organi e tessuti. I linfonodi in tutto il corpo si gonfiano e rimangono ingrossati—una condizione chiamata linfoadenopatia. La milza, un organo che filtra il sangue e aiuta a combattere le infezioni, si ingrossa anch’essa, una condizione nota come splenomegalia. Questi organi possono crescere così tanto da diventare scomodi o persino causare complicazioni.^[3]

I globuli bianchi possono anche raggrupparsi insieme per formare iperplasia linfoide nodulare, particolarmente nelle mucose umide delle vie aeree e del tratto digestivo. Sebbene queste crescite non siano cancerose, possono causare problemi a seconda della loro posizione e dimensione. Nell’intestino, possono contribuire a sintomi digestivi o complicazioni.^[2]

Le infezioni virali presentano un’altra dimensione della progressione naturale. Le persone con APDS spesso sviluppano infezioni croniche e attive con virus che la maggior parte degli individui sani riesce a controllare. Il virus di Epstein-Barr, il virus dell’herpes simplex e il citomegalovirus possono stabilire infezioni persistenti che il sistema immunitario indebolito non riesce a sopprimere adeguatamente.^[2] Queste infezioni virali continue possono causare i propri sintomi e complicazioni, compromettendo ulteriormente la salute generale.

La confusione del sistema immunitario non si ferma al non riuscire a combattere le infezioni—può anche rivolgersi contro il corpo stesso. Molte persone con APDS non trattata sviluppano autoimmunità, dove il sistema immunitario attacca erroneamente i tessuti e gli organi del corpo stesso. Questo può manifestarsi come distruzione delle cellule del sangue, portando a vari tipi di citopenie (basso numero di cellule del sangue), artrite infiammatoria che colpisce le articolazioni, problemi renali come glomerulonefrite, o condizioni epatiche come colangite sclerosante.^[5]

Forse l’aspetto più preoccupante nella progressione naturale dell’APDS non trattata è l’aumento graduale del rischio di cancro. La costante sovrastimolazione dei globuli bianchi, combinata con la loro proliferazione anomala, crea condizioni favorevoli allo sviluppo di linfomi. Senza intervento per controllare questa attività immunitaria anomala, il rischio di sviluppare questi tumori del sangue aumenta nel tempo.^[3]

I bambini con APDS possono anche sperimentare ritardi nella crescita fisica e nello sviluppo. Bassa statura e ritardi della crescita sono riportati, particolarmente in quelli con APDS tipo 2. Alcuni bambini mostrano anche ritardi nello sviluppo neurologico, anche se i meccanismi dietro questi effetti non sono completamente compresi.^[3]

Possibili complicazioni

Oltre al decorso previsto dell’APDS, numerose complicazioni possono sorgere che rappresentano sviluppi inaspettati o particolarmente seri. Comprendere queste potenziali complicazioni aiuta i pazienti e le famiglie a riconoscere quando è urgentemente necessaria l’attenzione medica.

La bronchiectasia è tra le complicazioni più comuni e problematiche. Questo danno permanente alle vie aeree non rimane semplicemente stabile—può peggiorare progressivamente, specialmente se le infezioni continuano. Man mano che le vie aeree perdono la loro struttura e funzione normali, respirare diventa sempre più difficile. Le persone con bronchiectasia avanzata possono sperimentare tosse cronica, produzione eccessiva di muco e mancanza di respiro che limita le loro attività fisiche. Le vie aeree danneggiate diventano anche terreno fertile per batteri insoliti o resistenti ai farmaci, rendendo le infezioni successive più difficili da trattare.^[2]

Le complicazioni dell’apparato digerente possono avere un impatto significativo sulla qualità della vita. Alcuni individui con APDS sviluppano problemi gastrointestinali che assomigliano a una colite simile al morbo di Crohn, causando infiammazione cronica dell’intestino. Questo può portare a dolore addominale, diarrea e difficoltà ad assorbire i nutrienti. Una complicazione particolarmente pericolosa chiamata invaginazione intestinale può verificarsi, dove un segmento di intestino scivola in un altro segmento, come un telescopio che si chiude. Questo crea un blocco che richiede attenzione medica d’emergenza.^[3]

Le complicazioni autoimmuni possono colpire praticamente qualsiasi sistema di organi. Quando il sistema immunitario attacca le cellule del sangue, può causare condizioni potenzialmente letali. Le citopenie autoimmuni includono la distruzione dei globuli rossi (causando anemia e affaticamento), dei globuli bianchi (compromettendo ulteriormente la capacità di combattere le infezioni), o delle piastrine (portando a problemi di sanguinamento). Gli attacchi autoimmuni alle articolazioni possono causare articolazioni dolorose e gonfie simili all’artrite reumatoide. Il coinvolgimento renale attraverso la glomerulonefrite può compromettere la funzione renale, mentre l’infiammazione del fegato da colangite sclerosante colpisce i dotti biliari e la funzione epatica.^[5]

Lo sviluppo di linfoma rappresenta una delle complicazioni più serie. Sebbene non tutti con APDS svilupperanno un cancro, il rischio è significativamente elevato rispetto alla popolazione generale. Possono verificarsi sia linfomi di Hodgkin che non-Hodgkin. Questi tumori del sistema linfatico richiedono un trattamento aggressivo con chemioterapia o radioterapia, aggiungendo un altro livello di complessità alla gestione dell’APDS.^[2]

Le infezioni gravi e resistenti al trattamento pongono pericoli immediati. Alcuni individui sviluppano infezioni che non rispondono adeguatamente ai trattamenti antibiotici o antivirali standard. Queste infezioni ostinate possono richiedere ospedalizzazione, farmaci per via endovenosa o combinazioni di farmaci multipli. In casi estremi, infezioni travolgenti possono portare a sepsi, una condizione potenzialmente letale in cui la risposta del corpo all’infezione causa infiammazione diffusa e danno agli organi.^[3]

Il danno progressivo agli organi può accumularsi nel corso degli anni. Oltre ai polmoni, le infezioni ripetute e l’infiammazione cronica possono colpire il fegato, portando a epatomegalia (ingrossamento del fegato) o funzione epatica compromessa. La milza, quando significativamente ingrossata, può rompersi a causa di un trauma, causando un pericoloso sanguinamento interno. L’infiammazione cronica in tutto il corpo può anche contribuire allo sviluppo più precoce di problemi cardiovascolari.^[3]

I problemi dentali appaiono in modo più prominente nell’APDS tipo 2. Alcuni pazienti sperimentano caratteristiche dentali distintive tra cui perdita precoce dei denti, struttura dentale insolita o maggiore suscettibilità alle infezioni dentali. Questi problemi di salute orale richiedono monitoraggio dentale regolare e cure preventive.^[3]

Impatto sulla vita quotidiana

Vivere con l’APDS colpisce quasi ogni aspetto dell’esistenza quotidiana, dalle attività più di routine alle decisioni di vita importanti. Il peso fisico della malattia si combina con sfide emotive e sociali per creare una rete complessa di adattamenti e aggiustamenti.

Le limitazioni fisiche spesso dettano quali attività sono possibili o consigliabili. Le infezioni frequenti significano che periodi di relativo benessere si alternano a episodi di malattia che richiedono riposo e recupero. Durante le infezioni, la stanchezza può essere travolgente, rendendo esaurienti anche compiti semplici come salire le scale o preparare i pasti. La tosse cronica da bronchiectasia può interrompere il sonno, portando a stanchezza persistente che colpisce il funzionamento diurno. I linfonodi ingrossati o una milza ingrossata possono causare disagio fisico o gonfiore visibile che influenza la scelta dei vestiti e l’immagine corporea.^[14]

La necessità di trattamenti medici regolari modella i programmi quotidiani. Le persone che ricevono terapia sostitutiva con immunoglobuline devono organizzare infusioni endovenose o sottocutanee, tipicamente ogni tre o quattro settimane. Questi trattamenti richiedono diverse ore e possono causare effetti collaterali come mal di testa o stanchezza in seguito. Coloro che assumono antibiotici o antivirali profilattici devono ricordare i farmaci quotidiani. Gli appuntamenti frequenti dal medico per il monitoraggio e la gestione dei sintomi richiedono tempo lontano dal lavoro, dalla scuola o da altre attività.^[3]

La vita lavorativa richiede significativi adattamenti. L’imprevedibilità delle infezioni rende difficile mantenere una presenza perfetta, il che può mettere a dura prova i rapporti con datori di lavoro o colleghi che potrebbero non comprendere la natura invisibile dell’immunodeficienza. Le persone con APDS potrebbero dover evitare certi ambienti di lavoro dove l’esposizione alle infezioni è alta. Coloro con malattia polmonare avanzata potrebbero trovare che lavori che richiedono sforzo fisico diventano impossibili. Le scelte di carriera possono essere limitate da considerazioni di salute piuttosto che da interessi o capacità.^[14]

Per i bambini e i giovani, la frequenza scolastica e le prestazioni accademiche soffrono a causa delle assenze frequenti. Mancare la scuola a causa di malattia o appuntamenti medici crea lacune nell’apprendimento che richiedono uno sforzo extra per recuperare. Le lezioni di educazione fisica potrebbero necessitare di modifiche se i problemi respiratori o la stanchezza limitano la capacità di esercizio. Gli aspetti sociali della scuola—fare amicizie, partecipare ad attività, assistere a eventi—diventano più difficili quando la malattia ti tiene a casa. Alcuni bambini richiedono piani educativi individualizzati per affrontare le loro esigenze specifiche.^[14]

L’impatto sociale si estende ben oltre la scuola o il lavoro. Le amicizie richiedono comprensione da parte degli altri riguardo alla necessità di cancellare i piani quando ci si sente male. L’ansia sociale può svilupparsi intorno al mangiare in pubblico se i sintomi gastrointestinali sono problematici. Le relazioni sentimentali e intime comportano la spiegazione di una condizione medica complessa e l’affrontare preoccupazioni riguardo all’eredità genetica se si considera di avere figli. I segni visibili della malattia—infezioni frequenti, tosse cronica o cambiamenti fisici da farmaci—possono far sentire le persone impacciate in situazioni sociali.

Gli hobby e le attività ricreative spesso richiedono modifiche. Gli sport di contatto potrebbero essere sconsigliati se la milza è ingrossata a causa del rischio di rottura. Nuotare in piscine pubbliche o fare esercizio in palestre affollate può aumentare l’esposizione alle infezioni. I viaggi diventano complicati dalla necessità di portare farmaci, accedere a cure mediche in luoghi non familiari ed evitare ambienti ad alto rischio di infezione. Anche semplici piaceri come assistere a concerti o film possono sembrare rischiosi durante la stagione dei virus respiratori.

Il peso emotivo può essere profondo. Vivere con l’incertezza su quando colpirà la prossima infezione, se si svilupperà una complicazione o come progredirà la malattia crea ansia continua. La depressione è comune tra le persone con malattia cronica, aggravata dalle limitazioni che l’APDS pone sulle attività della vita. Sorge frustrazione quando i sintomi vengono minimizzati da altri che non comprendono la natura invisibile dell’immunodeficienza. Alcune persone descrivono di sentirsi isolate, come se stessero vivendo una realtà diversa rispetto ai loro coetanei sani.^[14]

Lo stress finanziario aggiunge un altro peso. Le spese mediche si accumulano da visite frequenti dal medico, farmaci, terapia con immunoglobuline e ospedalizzazioni. Anche con l’assicurazione, i copagamenti e le franchigie possono essere sostanziali. La perdita di reddito dal lavoro perso aggrava questi costi. Alcune persone devono ridurre le ore di lavoro o smettere di lavorare del tutto, creando difficoltà finanziarie. Le famiglie potrebbero avere difficoltà con i costi dei test genetici per i parenti o adattamenti speciali per i bambini colpiti.^[1]

Le strategie di coping diventano essenziali. Molte persone trovano che mantenere un diario dettagliato dei sintomi aiuta a riconoscere schemi e comunicare efficacemente con i fornitori di assistenza sanitaria. Costruire una relazione solida con un team medico di fiducia fornisce un senso di sicurezza. Connettersi con altri che hanno l’APDS, sia attraverso gruppi di supporto di persona che comunità online, riduce i sentimenti di isolamento e fornisce consigli pratici da parte di coloro che comprendono veramente. Alcuni trovano che concentrarsi su ciò che possono controllare—aderenza ai farmaci, scelte di stile di vita sano, gestione dello stress—aiuta a mantenere un senso di autonomia.^[14]

Nonostante queste sfide, molte persone con APDS sviluppano una resilienza notevole. Imparano ad adattare le attività piuttosto che abbandonarle completamente, trovano soluzioni creative alle limitazioni e scoprono una forza che non sapevano di possedere. Con un trattamento adeguato e supporto, vivere una vita piena e significativa con l’APDS è assolutamente possibile.

Supporto per la famiglia

I membri della famiglia svolgono un ruolo cruciale nel supportare qualcuno con APDS, particolarmente quando si tratta di esplorare opzioni di trattamento attraverso studi clinici. Comprendere cosa offrono gli studi clinici e come navigarli efficacemente può fare una differenza significativa nell’accesso a cure all’avanguardia.

Gli studi clinici rappresentano studi di ricerca che testano nuovi trattamenti o modi di utilizzare trattamenti esistenti. Per malattie rare come l’APDS, gli studi clinici sono particolarmente importanti perché offrono accesso a terapie che altrimenti potrebbero non essere disponibili. Questi studi aiutano i ricercatori a capire se nuovi trattamenti sono sicuri ed efficaci, costruendo gradualmente la base di evidenze che alla fine porta a farmaci approvati.^[1]

Le famiglie dovrebbero capire che partecipare a uno studio clinico è interamente volontario. Nessuno può essere costretto o pressato ad arruolarsi, e i partecipanti possono ritirarsi in qualsiasi momento senza influenzare le loro cure mediche regolari. La decisione di partecipare dovrebbe essere presa con attenzione, valutando i potenziali benefici rispetto ai rischi e considerando come i requisiti dello studio si adattano alle circostanze di vita della persona.

Trovare studi clinici appropriati inizia con una comunicazione aperta con il team sanitario. I medici che trattano l’APDS spesso conoscono studi rilevanti e possono discutere se il loro paziente potrebbe essere idoneo. Diversi database online elencano anche studi clinici, permettendo alle famiglie di cercare specificamente studi sull’APDS. L’Immune Deficiency Foundation mantiene informazioni sugli studi clinici per le immunodeficienze primarie, inclusa l’APDS, e può essere una risorsa preziosa.^[1]

Quando si considera uno studio specifico, le famiglie dovrebbero raccogliere informazioni complete. Comprendere lo scopo dello studio, quale trattamento o intervento viene studiato e quali procedure dello studio sono coinvolte aiuta a stabilire aspettative realistiche. Domande da fare includono: In quale fase è lo studio (test iniziale per la sicurezza o test successivo per l’efficacia)? Quanto dura la partecipazione? Quali test o procedure sono richiesti? Ci sono costi per i partecipanti? Le spese di viaggio saranno coperte? Cosa succede dopo che lo studio finisce?

I criteri di idoneità determinano chi può partecipare. Questi criteri esistono per buone ragioni scientifiche—assicurano che lo studio arruoli persone le cui caratteristiche le rendono appropriate per testare il particolare intervento. Qualcuno con APDS potrebbe non qualificarsi per uno studio specifico a causa di restrizioni di età, trattamenti precedenti ricevuti, farmaci attuali, presenza o assenza di certe complicazioni o altri fattori di salute. Comprendere e accettare queste restrizioni previene la delusione e aiuta a concentrare la ricerca su opportunità appropriate.

Il processo di consenso informato è critico. Prima di arruolarsi, i potenziali partecipanti ricevono informazioni dettagliate sullo studio per iscritto e attraverso conversazioni con il personale di ricerca. Questo documento di consenso spiega tutto sullo studio, inclusi i potenziali rischi e benefici. Le famiglie dovrebbero leggere questo documento con attenzione, discuterlo approfonditamente e fare domande su qualsiasi cosa non chiara. Il team di ricerca non dovrebbe mai mettere pressione su nessuno per prendere una decisione immediata—prendersi del tempo per considerare tutti gli aspetti è previsto e appropriato.

Il supporto pratico dei membri della famiglia rende la partecipazione allo studio più fattibile. Molti studi richiedono visite multiple al centro di ricerca, a volte in località distanti. I membri della famiglia possono aiutare a organizzare il trasporto, accompagnare il paziente agli appuntamenti, prendere appunti durante le discussioni con il personale di ricerca e fornire supporto emotivo durante tutto il processo. Per gli studi che coinvolgono bambini, i genitori devono prendere decisioni informate per conto del loro bambino considerando le preferenze e la comprensione del bambino stesso come appropriato per la loro età.

Poiché l’APDS è genetica e ereditata con uno schema autosomico dominante (il che significa che solo una copia del gene modificato da un genitore può causare la condizione), i membri della famiglia di un individuo diagnosticato dovrebbero considerare di sottoporsi a test genetici. Anche i parenti senza sintomi potrebbero essere portatori della variante genetica e potrebbero trasmetterla ai loro figli. La consulenza genetica aiuta le famiglie a comprendere gli schemi di eredità, valutare il proprio rischio, prendere decisioni informate sui test e comprendere le implicazioni per la pianificazione familiare.^[1]

Il supporto familiare si estende oltre la partecipazione agli studi clinici. I parenti possono essere sostenitori per la loro persona cara imparando sull’APDS, aiutando a comunicare con i fornitori di assistenza sanitaria, assicurandosi che i farmaci e i trattamenti siano ottenuti e utilizzati correttamente e riconoscendo quando i sintomi richiedono attenzione medica. Il supporto emotivo—ascoltare senza giudicare, validare i sentimenti, mantenere la speranza pur essendo realistici e semplicemente essere presenti—si rivela inestimabile per qualcuno che gestisce una malattia cronica.

I fratelli di bambini con APDS hanno bisogno di attenzione anche loro. Possono sentirsi trascurati quando il bambino malato richiede così tanto tempo e risorse dei genitori, preoccuparsi per la salute del loro fratello o provare senso di colpa se sono sani. I genitori dovrebbero dedicare tempo ai fratelli sani, spiegare l’APDS in termini appropriati all’età e incoraggiarli ad esprimere i loro sentimenti.

La famiglia allargata e gli amici spesso vogliono aiutare ma non sanno come. Le richieste specifiche funzionano meglio delle offerte generiche. Le famiglie potrebbero apprezzare aiuto con i pasti, assistenza ai bambini per i fratelli sani, trasporto agli appuntamenti o assistenza con le faccende domestiche durante gli episodi di malattia. Creare una rete di supporto distribuisce il peso e previene il burnout del caregiver.

I gruppi di supporto, sia di persona che online, collegano famiglie colpite dall’APDS. Condividere esperienze con altri che comprendono veramente le sfide riduce l’isolamento e fornisce consigli pratici da parte di coloro che hanno navigato situazioni simili. Le comunità APDS globali sulle piattaforme di social media permettono alle persone di diversi paesi di connettersi, particolarmente prezioso per coloro che vivono in aree dove l’APDS è estremamente rara e incontrare altri localmente potrebbe essere impossibile.^[14]