La sindrome da attivazione di PIK3-delta (APDS) è una condizione rara che indebolisce il sistema immunitario, rendendo più difficile per l’organismo combattere le infezioni. Il trattamento si concentra sulla prevenzione di complicanze gravi, sulla gestione di sintomi come infezioni ricorrenti e ingrossamento degli organi, e in alcuni casi, sull’affrontare la causa alla radice della malattia attraverso terapie mirate o trapianto di cellule staminali.

Obiettivi del Trattamento per l’APDS

Quando una persona riceve una diagnosi di sindrome da attivazione di PIK3-delta, l’obiettivo principale del trattamento è aiutare il sistema immunitario a funzionare meglio e proteggere il corpo dalle infezioni ripetute che possono danneggiare gli organi nel tempo. Poiché l’APDS colpisce persone diverse in modi diversi, i piani di trattamento sono altamente personalizzati. Alcuni individui sperimentano sintomi lievi che possono essere gestiti con cure di supporto, mentre altri affrontano complicanze gravi che richiedono interventi più intensivi.^[1]

L’approccio al trattamento dell’APDS dipende da diversi fattori, tra cui l’età della persona, la gravità dei sintomi, quali organi sono colpiti e se si sono sviluppate complicanze come danni polmonari o linfomi. Le équipe mediche includono tipicamente specialisti in immunologia (lo studio del sistema immunitario), malattie infettive e talvolta ematologia o oncologia se si presentano complicazioni legate al sangue. Il panorama terapeutico si è evoluto significativamente da quando l’APDS è stata identificata per la prima volta nel 2013, con nuove terapie ora disponibili che mirano specificamente al problema molecolare che causa la malattia.^[2]

I trattamenti standard si sono a lungo concentrati sulla prevenzione delle infezioni e sulla gestione dei sintomi man mano che si presentano. Questi includono la sostituzione degli anticorpi mancanti, l’uso di antibiotici a lungo termine per prevenire infezioni batteriche e il trattamento delle infezioni virali con farmaci antivirali. Tuttavia, i recenti progressi nella ricerca medica hanno introdotto terapie mirate che affrontano l’enzima iperattivo responsabile dell’APDS, offrendo speranza per un migliore controllo della malattia e una qualità di vita migliorata. Nei casi più gravi, quando gli altri trattamenti non sono sufficienti, i medici possono considerare il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, che può potenzialmente curare la condizione sostituendo il sistema immunitario difettoso con uno sano.^[3]

Approcci Terapeutici Standard

La terapia sostitutiva con immunoglobuline costituisce la pietra angolare del trattamento standard dell’APDS. Le immunoglobuline sono anticorpi che i sistemi immunitari sani producono naturalmente per combattere le infezioni. Le persone con APDS hanno spesso livelli molto bassi di alcuni anticorpi, in particolare IgG, IgA e IgE, rendendole vulnerabili a ripetute infezioni batteriche. Per compensare questa carenza, i medici prescrivono infusioni regolari di immunoglobuline, che possono essere somministrate per via endovenosa (attraverso una vena) o sottocutanea (sotto la pelle). Queste infusioni avvengono tipicamente ogni poche settimane e aiutano a prevenire infezioni respiratorie ricorrenti, che sono tra i sintomi più comuni e problematici dell’APDS.^[3]

Le immunoglobuline utilizzate nella terapia sostitutiva provengono da plasma sanguigno donato da migliaia di individui sani, fornendo un’ampia gamma di anticorpi contro molte infezioni diverse. La maggior parte delle persone tollera bene queste infusioni, anche se alcuni possono sperimentare lievi effetti collaterali come mal di testa, febbre o reazioni nel sito di infusione. Il trattamento viene solitamente continuato indefinitamente, poiché fornisce protezione continua ma non cura il problema di base. Il monitoraggio regolare dei livelli di anticorpi aiuta i medici ad aggiustare la dose per garantire una protezione adeguata.^[6]

La profilassi antibiotica a lungo termine rappresenta un’altra componente importante delle cure standard. Profilassi significa assumere farmaci per prevenire la malattia piuttosto che per trattare un’infezione esistente. Molti individui con APDS assumono antibiotici quotidianamente o più volte alla settimana per ridurre la frequenza delle infezioni respiratorie batteriche. Le scelte comuni includono farmaci della famiglia dei macrolidi o trimetoprim-sulfametossazolo. L’obiettivo è impedire ai batteri di stabilire infezioni nei polmoni, nei seni paranasali o nelle orecchie, che possono portare a danni permanenti se si verificano ripetutamente.^[3]

Allo stesso modo, la profilassi antivirale può essere raccomandata per le persone che sperimentano infezioni ricorrenti con il virus herpes simplex o il virus dell’herpes zoster (che causa il fuoco di Sant’Antonio). Farmaci come l’aciclovir o il valganciclovir possono essere assunti quotidianamente per sopprimere questi virus e prevenire focolai dolorosi. Poiché le persone con APDS sono particolarmente suscettibili alle infezioni virali croniche, incluso il virus di Epstein-Barr e il citomegalovirus, la terapia antivirale svolge un ruolo importante nelle cure complete.^[3]

Quando le infezioni si verificano nonostante le misure preventive, il trattamento rapido con antibiotici o antivirali appropriati è essenziale. Ritardare il trattamento può permettere alle infezioni di peggiorare e causare danni duraturi, in particolare nei polmoni. Nel tempo, le infezioni respiratorie ripetute possono portare a una condizione chiamata bronchiectasia, dove le vie aeree diventano permanentemente allargate e cicatrizzate, rendendo difficile la respirazione e creando un ambiente favorevole per ulteriori infezioni. Il trattamento aggressivo e precoce delle infezioni aiuta a prevenire questo ciclo di danno polmonare progressivo.^[4]

Per gli individui che sviluppano complicanze autoimmuni, dove il sistema immunitario attacca erroneamente i tessuti del proprio corpo, i glucocorticoidi (farmaci steroidei) possono essere prescritti per la gestione acuta. I problemi autoimmuni nell’APDS possono includere bassi conteggi di cellule del sangue (citopenie), malattia infiammatoria intestinale simile al morbo di Crohn o infiammazione articolare. Gli steroidi agiscono rapidamente per ridurre l’infiammazione ma sono tipicamente utilizzati per brevi periodi a causa dei loro effetti collaterali, che possono includere aumento di peso, cambiamenti d’umore, glicemia elevata e indebolimento delle ossa con l’uso a lungo termine.^[3]

Trattamenti Innovativi Studiati negli Studi Clinici

Lo sviluppo di terapie mirate rappresenta uno degli progressi più entusiasmanti nel trattamento dell’APDS. Questi farmaci funzionano affrontando direttamente il difetto molecolare che causa la malattia piuttosto che gestire semplicemente i suoi sintomi. Poiché l’APDS risulta da un enzima PI3K delta iperattivo, gli scienziati hanno sviluppato farmaci chiamati inibitori di PI3K delta che bloccano specificamente l’attività eccessiva di questo enzima, aiutando a normalizzare la funzione delle cellule immunitarie.^[3]

Il leniolisib (nome commerciale Joenja) è un inibitore selettivo di PI3K delta che è stato testato negli studi clinici e ha ricevuto l’approvazione per uso medico negli Stati Uniti nel marzo 2023, rendendolo il primo farmaco specificamente approvato per l’APDS. Questo farmaco funziona riducendo la via di segnalazione iperattiva che causa il malfunzionamento delle cellule immunitarie nelle persone con APDS. Negli studi clinici, il leniolisib ha dimostrato la capacità di ridurre i linfonodi ingrossati e la splenomegalia (milza ingrossata), che sono sintomi comuni e problematici della malattia. Gli studi hanno anche mostrato miglioramenti nei conteggi e nella funzione delle cellule immunitarie.^[1][4]

Gli studi clinici sul leniolisib hanno incluso più fasi, come è standard per i nuovi farmaci. Gli studi di Fase I si sono concentrati sulla sicurezza, determinando quali dosi potevano essere somministrate senza causare effetti collaterali inaccettabili. Gli studi di Fase II hanno esaminato se il farmaco fosse efficace nel migliorare i sintomi della malattia e hanno misurato i cambiamenti nelle dimensioni dei linfonodi, nelle dimensioni della milza e nei marcatori di laboratorio della funzione immunitaria. Gli studi di Fase III hanno confrontato il leniolisib con le cure standard o il placebo per confermarne i benefici. I risultati hanno mostrato che i pazienti che assumevano leniolisib hanno sperimentato riduzioni misurabili nella linfoproliferazione (crescita anormale del tessuto linfoide) e miglioramenti in alcuni parametri immunitari.^[3]

Il leniolisib è raccomandato come trattamento di prima linea per gli individui con malattia linfoproliferativa significativa, inclusa linfadenopatia problematica (linfonodi gonfi) e splenomegalia. Il farmaco è approvato per pazienti dai 12 anni in su negli Stati Uniti. Viene assunto per via orale, tipicamente come farmaco quotidiano, rendendolo più conveniente rispetto alle terapie infusionali. Sebbene il leniolisib non curi l’APDS, può migliorare significativamente la qualità della vita riducendo i sintomi e potenzialmente prevenendo alcune complicanze. Nel 2025, il farmaco è diventato disponibile anche in Europa, con il primo paziente trattato all’Addenbrooke’s Hospital di Cambridge, in Inghilterra.^[9]

Come tutti i farmaci, il leniolisib può causare effetti collaterali, anche se non tutti li sperimentano. Gli effetti collaterali comuni osservati negli studi clinici includevano mal di testa, infezioni delle vie respiratorie superiori, diarrea e nausea. Gli effetti collaterali più gravi possono includere infezioni (poiché il farmaco influisce sulla funzione immunitaria), enzimi epatici elevati ed eruzioni cutanee. I pazienti che assumono leniolisib richiedono un monitoraggio regolare con esami del sangue e controlli per garantire che il farmaco funzioni correttamente e non causi effetti dannosi. Il profilo di sicurezza a lungo termine è ancora in fase di studio man mano che più pazienti utilizzano il farmaco per periodi prolungati.^[1]

Il sirolimus, noto anche come rapamicina, è un’altra terapia mirata utilizzata off-label per l’APDS. Questo farmaco inibisce una parte diversa della via di segnalazione iperattiva nelle cellule APDS, mirando specificamente a mTOR (bersaglio della rapamicina nei mammiferi). Il sirolimus è stato utilizzato per molti anni come farmaco immunosoppressivo per prevenire il rigetto d’organo nei pazienti trapiantati, ma i ricercatori hanno scoperto che poteva anche aiutare a gestire la linfoproliferazione e la disregolazione immunitaria nell’APDS.^[3]

L’esperienza clinica e piccoli studi hanno dimostrato che il sirolimus può ridurre i linfonodi ingrossati, le dimensioni della milza e altri sintomi linfoproliferativi nelle persone con APDS. È tipicamente raccomandato quando il leniolisib non è disponibile o non è adatto per un particolare paziente. Il sirolimus viene anche assunto per via orale, di solito una o due volte al giorno, e richiede un monitoraggio ematico regolare per garantire che i livelli rimangano nell’intervallo terapeutico. Troppo poco farmaco potrebbe non controllare i sintomi, mentre troppo può causare effetti collaterali come ulcere alla bocca, colesterolo aumentato, bassi conteggi di cellule del sangue e guarigione delle ferite compromessa. Come il leniolisib, il sirolimus non cura l’APDS ma aiuta a controllarne i sintomi.^[6]

Sia il leniolisib che il sirolimus rappresentano ciò che i medici chiamano “terapie mirate” perché affrontano specificamente il meccanismo molecolare che guida l’APDS, a differenza dei farmaci immunosoppressivi generici che influenzano l’intero sistema immunitario. Questa specificità generalmente significa meno effetti collaterali e un migliore controllo della malattia. Tuttavia, questi farmaci sono relativamente nuovi per il trattamento dell’APDS e la ricerca continua per determinare il momento ottimale per iniziarli, le migliori dosi e come influenzano i risultati a lungo termine.^[13]

Gli studi clinici per l’APDS sono stati condotti in più paesi, tra cui Stati Uniti, Europa e altre regioni. L’idoneità per gli studi richiede tipicamente la conferma genetica dell’APDS (una variante in uno dei geni PIK3CD o PIK3R1), documentazione di sintomi o complicanze specifici e assenza di alcune altre condizioni di salute che potrebbero interferire con lo studio. La partecipazione agli studi clinici dà ai pazienti accesso a trattamenti all’avanguardia prima che diventino ampiamente disponibili e contribuisce con informazioni preziose che aiutano a migliorare le cure per tutte le persone con APDS. Le famiglie interessate agli studi clinici possono cercare opportunità attraverso organizzazioni specifiche per la malattia e registri di ricerca.^[1]

Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche

Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), talvolta chiamato trapianto di midollo osseo, è riservato agli individui con APDS grave o refrattaria al trattamento. Questa procedura comporta la sostituzione del sistema immunitario difettoso di una persona con cellule staminali sane da un donatore. A differenza di altri trattamenti che gestiscono i sintomi, l’HSCT ha il potenziale di curare l’APDS fornendo un nuovo sistema immunitario che funziona correttamente.^[3]

La decisione di perseguire l’HSCT è complessa e richiede un’attenta considerazione dei rischi e dei benefici. La procedura stessa comporta rischi significativi, inclusa la malattia del trapianto contro l’ospite (dove le cellule immunitarie del donatore attaccano il corpo del ricevente), gravi infezioni durante il periodo in cui il sistema immunitario si sta ricostruendo, danno agli organi dal regime di condizionamento (chemioterapia o radiazioni utilizzate per preparare il corpo al trapianto) e potenzialmente la morte. A causa di questi rischi, l’HSCT è tipicamente considerato solo quando l’APDS causa problemi gravi e progressivi che non possono essere controllati con altre terapie.^[6]

Le situazioni che potrebbero portare i medici a raccomandare l’HSCT includono danno polmonare progressivo da infezioni ricorrenti nonostante una gestione medica ottimale, infezioni ricorrenti refrattarie che non rispondono agli antibiotici e alla terapia sostitutiva con immunoglobuline, grave disregolazione immunitaria con complicanze autoimmuni pericolose per la vita, sviluppo di linfoma o grave danno d’organo come malattia epatica. Il momento del trapianto è importante; eseguirlo prima che si verifichi un danno irreversibile agli organi generalmente porta a risultati migliori, ma non così presto che i rischi superino i benefici.^[3]

Il successo dell’HSCT dipende in parte dal trovare un donatore adatto. La migliore corrispondenza è solitamente un fratello che condivide lo stesso tipo di tessuto, ma possono essere utilizzati anche donatori non correlati compatibili o membri della famiglia parzialmente compatibili. Prima del trapianto, i pazienti ricevono un regime di condizionamento per eliminare le loro cellule immunitarie esistenti e creare spazio per le cellule del donatore. Dopo il trapianto, i pazienti richiedono un monitoraggio intensivo e cure di supporto mentre il nuovo sistema immunitario si stabilisce, un processo che può richiedere molti mesi. Anche dopo un attecchimento di successo, i pazienti affrontano rischi continui e richiedono un follow-up a lungo termine.^[6]

La disponibilità di nuove terapie mirate come il leniolisib può ridurre il numero di persone che necessitano di HSCT fornendo un migliore controllo della malattia con meno rischi. Tuttavia, il trapianto rimane un’opzione importante per coloro con malattia grave, e la ricerca continua a migliorare le tecniche di trapianto e ridurre le complicanze.^[13]

Cure di Supporto e Gestione dei Sintomi

Oltre alle terapie specifiche mirate all’immunodeficienza, le cure complete dell’APDS includono l’affrontare vari sintomi e complicanze. Il monitoraggio regolare è essenziale e include tipicamente test periodici della funzione polmonare per valutare la salute dei polmoni, studi di imaging per valutare la bronchiectasia o la linfoproliferazione, esami del sangue per controllare i livelli di anticorpi e i conteggi delle cellule del sangue, e screening per complicanze autoimmuni.^[3]

Per i sintomi gastrointestinali, che possono includere diarrea cronica, dolore addominale o malattia infiammatoria intestinale simile alla colite di Crohn, il trattamento può comportare modifiche dietetiche, farmaci antinfiammatori o terapie immunosoppressive. Alcuni individui sviluppano iperplasia linfoide nodulare negli intestini, che sono crescite benigne di tessuto linfoide che possono talvolta causare complicazioni come l’invaginazione (dove una parte dell’intestino scivola in un’altra). Queste situazioni possono richiedere intervento chirurgico.^[3]

Le preoccupazioni per la crescita e lo sviluppo sono comuni nei bambini con APDS, che possono sperimentare bassa statura, ritardi nella crescita o ritardi nello sviluppo neurologico. Questi problemi sembrano essere più evidenti nell’APDS di tipo 2, anche se possono verificarsi in entrambi i tipi. Affrontare questi problemi può comportare la terapia con ormone della crescita, supporto nutrizionale e servizi di sviluppo inclusa la fisioterapia, terapia occupazionale o logopedia a seconda delle necessità individuali.^[3]

Poiché l’APDS aumenta il rischio di sviluppare linfomi (tumori del sangue), in particolare il linfoma di Hodgkin e il linfoma non-Hodgkin, lo screening regolare è importante. Eventuali linfonodi persistenti, ingranditi o duri dovrebbero essere valutati prontamente, potenzialmente con biopsia se preoccupanti. Se si sviluppa un linfoma, il trattamento comporta tipicamente la chemioterapia, talvolta combinata con la radioterapia, seguendo i protocolli oncologici standard. La presenza di un’immunodeficienza sottostante può complicare il trattamento del cancro, richiedendo uno stretto coordinamento tra oncologi e immunologi.^[2]

Le cure dentali meritano un’attenzione speciale, in particolare nelle persone con APDS di tipo 2, che possono sperimentare caratteristici riscontri dentali incluse anomalie nello sviluppo dei denti o aumentata suscettibilità alle infezioni dentali. Controlli dentistici regolari, una buona igiene orale e il trattamento tempestivo dei problemi dentali sono aspetti importanti della gestione complessiva della salute.^[3]

Metodi di Trattamento Più Comuni

• Terapia Sostitutiva con Immunoglobuline
  • Infusioni regolari di anticorpi somministrati per via endovenosa o sottocutanea per sostituire le immunoglobuline mancanti
  • Aiuta a prevenire infezioni batteriche ricorrenti, in particolare del tratto respiratorio
  • Tipicamente continuato indefinitamente come trattamento preventivo continuo
  • Dose aggiustata in base ai livelli di anticorpi e alla frequenza delle infezioni
• Terapia Antimicrobica Profilattica
  • Antibiotici a lungo termine come macrolidi o trimetoprim-sulfametossazolo per prevenire infezioni batteriche
  • Profilassi antivirale con aciclovir o valganciclovir per infezioni ricorrenti da virus herpes
  • Aiuta a ridurre la frequenza delle infezioni respiratorie e di altro tipo
  • Utilizzato insieme alla terapia sostitutiva con immunoglobuline
• Inibitori Mirati di PI3K Delta
  • Leniolisib (Joenja), il primo farmaco approvato dalla FDA specificamente per l’APDS
  • Blocca l’enzima PI3K delta iperattivo che causa i sintomi della malattia
  • Riduce la linfoproliferazione inclusi linfonodi ingrossati e milza
  • Assunto per via orale, approvato per pazienti dai 12 anni in su
  • Raccomandato come trattamento di prima linea per malattia linfoproliferativa significativa
• Inibitori di mTOR
  • Sirolimus (rapamicina) utilizzato off-label per linfoproliferazione e organomegalia
  • Mira alla via di segnalazione mTOR iperattiva a valle di PI3K delta
  • Raccomandato quando il leniolisib non è disponibile o non è adatto
  • Richiede monitoraggio ematico regolare per mantenere livelli terapeutici
  • Ha proprietà immunosoppressive e antiproliferative
• Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche
  • Il trapianto allogenico sostituisce il sistema immunitario difettoso con cellule sane del donatore
  • Riservato per malattia grave o refrattaria al trattamento
  • Utilizzato quando c’è danno progressivo agli organi, infezioni ricorrenti refrattarie o grave disregolazione immunitaria non responsiva ai farmaci
  • Comporta rischi significativi ma offre una potenziale cura
  • Richiede un’attenta selezione del paziente e tempistica
• Terapia Immunosoppressiva
  • Glucocorticoidi (steroidi) per la gestione acuta delle complicanze autoimmuni
  • Utilizzati per citopenie autoimmuni, sintomi infiammatori intestinali o altre manifestazioni autoimmuni
  • Tipicamente prescritti per uso a breve termine a causa del profilo degli effetti collaterali
  • Altri farmaci immunosoppressivi possono essere utilizzati per complicanze specifiche