La sindrome da attivazione di PI3K-delta (APDS) è un disturbo raro che colpisce il funzionamento del sistema immunitario, rendendo le persone vulnerabili a infezioni ripetute e ad altre gravi complicazioni per la salute che possono interessare molte parti del corpo.

Comprendere la sindrome da attivazione di PI3K-delta

La sindrome da attivazione di PI3K-delta, comunemente nota come APDS, è una condizione rara che colpisce il sistema di difesa del corpo. Questo disturbo è stato identificato per la prima volta dai ricercatori nel 2013, il che lo rende una scoperta relativamente recente nel campo delle malattie del sistema immunitario^[1][2]. La sindrome si verifica quando alcuni geni che controllano il modo in cui le cellule immunitarie si sviluppano e funzionano non lavorano correttamente, lasciando le persone incapaci di combattere le infezioni nel modo in cui lo fanno i sistemi immunitari sani.

Le persone con APDS hanno spesso un numero ridotto di globuli bianchi, che sono i principali difensori del corpo contro germi e malattie. Nello specifico, mancano di un numero sufficiente di cellule B e cellule T, due tipi di globuli bianchi che normalmente riconoscono e attaccano batteri e virus prima che possano causare malattie^[2]. Senza queste cellule protettive che funzionano correttamente, il corpo diventa vulnerabile a infezioni che potrebbero essere lievi o facilmente combattute in persone con sistemi immunitari sani.

La condizione si presenta in due forme, note come APDS di tipo 1 e APDS di tipo 2, a seconda di quale gene porta la modifica problematica. Entrambi i tipi portano a problemi simili, anche se esistono alcune differenze nel modo in cui colpiscono gravemente diversi sistemi del corpo^[3]. La gravità dell’APDS varia notevolmente da persona a persona. Alcuni individui sperimentano molteplici infezioni gravi e complicazioni serie, mentre altri possono avere sintomi più lievi o addirittura rimanere per lo più non colpiti per anni^[2].

Epidemiologia

La sindrome da attivazione di PI3K-delta è considerata un disturbo estremamente raro. Il numero esatto di persone colpite in tutto il mondo rimane sconosciuto perché la condizione è così nuova per la scienza medica e probabilmente sottodiagnosticata^[2]. Nel Regno Unito, circa 30-40 persone sono state identificate con la condizione, il che dà un’idea di quanto sia rara^[15]. In altri paesi come la Nuova Zelanda, sono stati confermati solo una manciata di casi^[14].

Prima che l’APDS fosse scoperta come una condizione distinta nel 2013, molti pazienti venivano diagnosticati in modo errato con altre deficienze immunitarie, in particolare una condizione chiamata immunodeficienza comune variabile o CVID^[1][15]. Questo significa che il numero reale di persone con APDS è probabilmente più alto di quanto suggeriscono le cifre attuali, poiché alcuni individui potrebbero ancora vivere con diagnosi errate.

Il disturbo colpisce sia i maschi che le femmine in modo uguale, senza apparente preferenza per un sesso rispetto all’altro^[15]. Sebbene i sintomi spesso inizino a comparire nell’infanzia o addirittura nella prima infanzia, la condizione può talvolta rimanere non rilevata fino a più tardi nella vita, a seconda di quanto gravemente colpisca ogni individuo^[10]. L’intervallo di età in cui le persone vengono diagnosticate può spaziare da bambini molto piccoli ad adulti, con alcune persone che sperimentano sintomi per molti anni prima di ricevere una diagnosi accurata^[14].

Cause

La sindrome da attivazione di PI3K-delta è causata da cambiamenti, chiamati anche varianti o mutazioni, in geni specifici che forniscono istruzioni per produrre proteine cruciali per la funzione del sistema immunitario. Questi cambiamenti genetici si verificano in uno di due geni: PIK3CD o PIK3R1^[2][3]. Quando una persona ha l’APDS di tipo 1, il problema risiede nel gene PIK3CD, mentre l’APDS di tipo 2 deriva da cambiamenti nel gene PIK3R1.

Il gene PIK3CD fornisce istruzioni per produrre una proteina chiamata p110 delta, mentre il gene PIK3R1 istruisce le cellule su come produrre una proteina chiamata p85 alfa. Queste proteine lavorano insieme come parti di un enzima chiamato fosfatidilinositolo 3-chinasi, o PI3K in breve^[2]. Questo enzima agisce come un interruttore molecolare all’interno dei globuli bianchi, attivando importanti vie di segnalazione che dicono a queste cellule quando crescere, dividersi e maturare nelle loro forme specializzate.

I cambiamenti genetici che causano l’APDS sono particolarmente insoliti perché fanno sì che l’enzima lavori troppo, piuttosto che troppo poco. Gli scienziati chiamano queste varianti “guadagno di funzione” perché l’enzima PI3K-delta diventa iperattivo invece che ipoattivo^[2]. Quando questo enzima è costantemente attivato, interrompe il normale sviluppo delle cellule B e delle cellule T, producendo cellule immunitarie che non maturano correttamente, non possono rispondere efficacemente alle infezioni e muoiono prima di quanto dovrebbero.

L’APDS può essere ereditata da un genitore che porta la variante genetica, oppure può verificarsi spontaneamente come un nuovo cambiamento nei geni di una persona. Quando la condizione appare in una famiglia per la prima volta senza storia di problemi simili nelle generazioni precedenti, viene chiamata variante “de novo”^[14]. Poiché l’APDS segue un modello di ereditarietà autosomica dominante, è necessaria solo una copia alterata del gene per causare il disturbo. Questo significa che se un genitore ha l’APDS, ciascuno dei loro figli ha una probabilità del 50 percento di ereditare la condizione^[3][5].

Fattori di rischio

Il fattore di rischio principale per sviluppare la sindrome da attivazione di PI3K-delta è avere una storia familiare della condizione. Poiché l’APDS è ereditata in un modello autosomico dominante, i figli di un genitore con la sindrome hanno una possibilità significativa di ereditare la variante genetica che la causa^[5]. I membri della famiglia che condividono la stessa variante genetica possono sperimentare sintomi molto diversi, che vanno da malattie gravi a problemi molto lievi o addirittura nessun problema evidente^[6].

A differenza di alcune malattie in cui fattori ambientali o scelte di stile di vita aumentano il rischio, l’APDS è puramente genetica. Non ci sono comportamenti, esposizioni o condizioni ambientali conosciute che possano causare lo sviluppo di questa sindrome in qualcuno se non ha il cambiamento genetico sottostante. La condizione è presente dalla nascita, anche se i sintomi non compaiono fino a più tardi nell’infanzia o nell’età adulta.

Quando a una persona viene diagnosticata l’APDS, i professionisti medici raccomandano tipicamente che i membri della famiglia, inclusi genitori, fratelli e figli, si sottopongano a test genetici. Questi test possono identificare se i parenti portano la stessa variante genetica, anche se non hanno mostrato sintomi^[1]. Identificare i portatori è importante per diverse ragioni: consente il monitoraggio e l’intervento precoce se si sviluppano sintomi, informa le decisioni di pianificazione familiare e aiuta a stabilire cure mediche appropriate prima che sorgano complicazioni gravi.

Sintomi

I sintomi della sindrome da attivazione di PI3K-delta possono variare ampiamente da persona a persona, ma alcuni schemi sono comuni. I sintomi più frequenti e spesso più precoci coinvolgono infezioni ripetute e gravi, in particolare che colpiscono le orecchie, i seni paranasali e il sistema respiratorio^[1][3]. Queste infezioni tipicamente iniziano nell’infanzia, spesso prima che un bambino raggiunga il primo anno di età. I genitori possono notare che il loro bambino soffre ripetutamente di infezioni alle orecchie, infezioni dei seni paranasali o problemi respiratori che richiedono frequenti trattamenti antibiotici.

Nel tempo, le infezioni continue del tratto respiratorio possono causare danni duraturi alle vie aeree. Può svilupparsi una condizione chiamata bronchiectasia, dove i passaggi che vanno dalla trachea ai polmoni diventano permanentemente danneggiati e allargati, rendendo difficile la respirazione e preparando il terreno per più infezioni^[2][8]. Le persone con APDS sviluppano spesso una tosse cronica che persiste nonostante il trattamento.

Oltre alle infezioni batteriche, gli individui con APDS sono vulnerabili a infezioni virali persistenti che i sistemi immunitari sani tipicamente controllerebbero. I virus problematici comuni includono il virus di Epstein-Barr, il virus dell’herpes simplex e il citomegalovirus. Queste infezioni virali possono diventare croniche, il che significa che persistono nel corpo e causano ripetutamente sintomi^[2][8].

Un’altra caratteristica distintiva dell’APDS coinvolge l’accumulo anomalo di globuli bianchi in varie parti del corpo. Questo porta a linfonodi ingrossati, che potrebbero apparire come rigonfiamenti sotto la pelle in aree come il collo, le ascelle o l’inguine. La condizione chiamata linfoadenopatia descrive questi linfonodi gonfi^[2][3]. Allo stesso modo, la milza, un organo coinvolto nella funzione immunitaria, può ingrossarsi, una condizione nota come splenomegalia. I globuli bianchi possono anche formare masse solide chiamate iperplasia linfoide nodulare, in particolare nelle vie aeree o nell’intestino^[8].

I problemi del sistema digestivo colpiscono molte persone con APDS. Questi possono includere diarrea cronica, dolore addominale e condizioni che assomigliano a malattie infiammatorie intestinali come il morbo di Crohn^[3]. Alcuni individui sperimentano una condizione pericolosa chiamata invaginazione intestinale, dove parte dell’intestino scivola in una sezione adiacente, causando un’ostruzione.

La disfunzione del sistema immunitario nell’APDS può anche causare autoimmunità, una situazione confusa in cui il corpo attacca erroneamente i propri tessuti e organi sani^[2][3]. Questo può portare a condizioni come citopenie autoimmuni, dove il corpo distrugge le proprie cellule del sangue, portando a conteggi bassi di globuli rossi, globuli bianchi o piastrine. Alcune persone sviluppano artrite infiammatoria, problemi renali o complicazioni epatiche.

I bambini con APDS possono sperimentare ritardi nello sviluppo, sia nella crescita fisica che nello sviluppo neurologico. La bassa statura e i ritardi nella crescita sono particolarmente comuni nell’APDS di tipo 2^[3]. Alcuni individui mostrano anche ritardi nel raggiungere le tappe dello sviluppo o hanno difficoltà di apprendimento.

Una delle preoccupazioni più gravi con l’APDS è un rischio aumentato di sviluppare tumori del sangue, in particolare tipi di linfoma inclusi il linfoma di Hodgkin e il linfoma non-Hodgkin^[2][3][8]. Questo rischio sembra derivare dalla costante proliferazione anomala dei globuli bianchi combinata con una ridotta capacità di eliminare le cellule danneggiate.

Prevenzione

Poiché la sindrome da attivazione di PI3K-delta è una condizione genetica presente dalla nascita, non c’è modo di impedire a qualcuno di nascere con il disturbo se eredita la variante genica causativa. Tuttavia, diverse strategie possono aiutare a prevenire le complicazioni gravi che derivano dall’APDS, in particolare le infezioni ripetute che causano gran parte dell’impatto della malattia sulla salute e sulla qualità della vita.

Per gli individui diagnosticati con APDS, la terapia regolare di sostituzione delle immunoglobuline serve come misura preventiva cruciale. Questo trattamento comporta la ricezione di anticorpi, sia attraverso infusione endovenosa che iniezione sottocutanea, per integrare la risposta immunitaria inadeguata del corpo^[3][7]. Questi anticorpi aiutano a prevenire le infezioni batteriche e riducono la frequenza e la gravità delle infezioni respiratorie che altrimenti potrebbero causare danni polmonari permanenti.

La terapia antibiotica preventiva a lungo termine è un altro approccio utilizzato per ridurre la frequenza delle infezioni. Prendendo antibiotici regolarmente, anche quando non sono attivamente malati, gli individui con APDS possono impedire alle infezioni batteriche di prendere piede^[3][7]. Allo stesso modo, le persone che sperimentano infezioni ricorrenti da herpes possono ricevere farmaci antivirali preventivi come l’aciclovir o il valganciclovir per tenere questi virus sotto controllo.

Ridurre al minimo l’esposizione agli agenti infettivi rappresenta una considerazione importante dello stile di vita per le persone con APDS. Sebbene sia impossibile evitare tutti i germi, alcuni passi pratici possono ridurre il rischio. Questi includono il mantenimento di una buona igiene delle mani, evitare le folle durante le stagioni di picco delle malattie quando possibile e garantire che i membri della famiglia ricevano le vaccinazioni appropriate per creare un ambiente protettivo^[4].

La consulenza genetica e i test per i membri della famiglia servono come forma di prevenzione consentendo una diagnosi precoce. Quando i parenti di qualcuno con APDS si sottopongono a test genetici, quelli che si trovano a portare la variante possono iniziare il monitoraggio e i trattamenti preventivi prima che si sviluppino complicazioni gravi^[1]. Questo approccio proattivo può prevenire parte del danno agli organi a lungo termine che può verificarsi quando la condizione non viene riconosciuta e non viene trattata per anni.

Il monitoraggio medico regolare consente ai medici di individuare precocemente le complicazioni in via di sviluppo. Questo potrebbe includere test periodici della funzione polmonare per rilevare la bronchiectasia prima che diventi grave, esami del sangue per controllare problemi autoimmuni o segni di linfoma e studi di imaging per monitorare l’ingrossamento degli organi^[3]. Il rilevamento precoce di questi problemi consente un intervento più tempestivo, prevenendo potenzialmente esiti più gravi.

Fisiopatologia

Comprendere cosa va storto all’interno del corpo nella sindrome da attivazione di PI3K-delta aiuta a spiegare perché si verificano i sintomi. Il problema fondamentale risiede nell’iperattività di un enzima chiamato PI3K-delta, che normalmente svolge un ruolo importante nello sviluppo e nella funzione dei globuli bianchi^[6][8]. Questo enzima fa parte di una via di segnalazione che dice alle cellule quando crescere, dividersi, maturare e svolgere le loro funzioni specializzate.

In un sistema immunitario sano, l’enzima PI3K-delta si attiva e si disattiva in modo attentamente controllato. Si attiva quando le cellule immunitarie devono rispondere a un’infezione o ad un’altra sfida immunitaria, quindi si disattiva di nuovo quando il lavoro è fatto. Nelle persone con APDS, i cambiamenti genetici fanno sì che questo enzima rimanga attivo molto più di quanto dovrebbe essere. Gli scienziati descrivono questo come “iperattivazione” della via di segnalazione PI3K/AKT/mTOR^[6].

Questa segnalazione costante crea caos nel sistema immunitario. Le cellule B e le cellule T, che normalmente passano attraverso un processo ordinato di maturazione per diventare difensori specializzati, ricevono invece segnali contrastanti che interrompono il loro sviluppo. L’enzima iperattivo interferisce con il processo chiamato differenziazione, dove le cellule immunitarie immature si trasformano in cellule mature con funzioni specifiche^[2][8]. Il risultato sono cellule immunitarie che sono bloccate in stati di transizione, incapaci di riconoscere e rispondere correttamente a batteri e virus.

Lo sviluppo cellulare interrotto crea diversi problemi specifici. Molte delle cellule B e cellule T che si formano sono funzionalmente difettose—sembrano in qualche modo cellule immunitarie normali ma non possono svolgere i loro compiti in modo efficace. Inoltre, queste cellule spesso muoiono prematuramente attraverso un processo chiamato morte cellulare indotta dall’attivazione^[4]. Questa morte prematura, combinata con la produzione di cellule non funzionali, lascia il corpo con numeri inadeguati di cellule B e cellule T funzionanti, una condizione chiamata linfopenia^[2].

La segnalazione iperattiva non influisce solo sulla funzione cellulare—causa anche la moltiplicazione eccessiva delle cellule. Questa proliferazione anomala di globuli bianchi spiega le caratteristiche linfoproliferative dell’APDS, come linfonodi gonfi, milza ingrossata e la formazione di iperplasia linfoide nodulare in vari tessuti^[2][8]. Essenzialmente, il corpo produce troppi cellule immunitarie, ma la maggior parte di esse non funziona correttamente.

La combinazione di proliferazione cellulare eccessiva e ridotta capacità di eliminare le cellule danneggiate o anomale crea un ambiente in cui i cambiamenti cancerosi possono prendere piede più facilmente. Questo aiuta a spiegare il rischio aumentato di linfomi nelle persone con APDS^[8]. Quando le cellule si dividono costantemente e i normali meccanismi di controllo della qualità sono compromessi, le possibilità che una cellula sviluppi mutazioni che causano il cancro e sopravviva abbastanza a lungo da formare un tumore aumentano sostanzialmente.

Le manifestazioni autoimmuni dell’APDS derivano anche dalla regolazione immunitaria interrotta. La normale funzione del sistema immunitario richiede un delicato equilibrio tra l’attacco degli invasori stranieri e la tolleranza dei tessuti del corpo. Le interruzioni della segnalazione nell’APDS sconvolgono questo equilibrio, portando a situazioni in cui le cellule immunitarie identificano erroneamente i tessuti del corpo come minacce e li attaccano^[3].