Sindrome da attivazione di PIK3-delta – Diagnostica – Panoramica delle informazioni e delle ricerche cliniche

La sindrome da attivazione di PI3 chinasi delta (APDS) è una rara malattia immunitaria che spesso inizia nella prima infanzia con frequenti infezioni di orecchie, seni paranasali e polmoni. Poiché i suoi sintomi si sovrappongono ad altre condizioni immunitarie, la diagnosi può richiedere anni, ma i test genetici offrono una risposta definitiva e aprono la porta alla comprensione di questa complessa condizione.

Introduzione: Chi dovrebbe sottoporsi alla diagnostica

Se tu o tuo figlio sperimentate infezioni frequenti che continuano a ripresentarsi, specialmente alle orecchie, ai seni paranasali o ai polmoni, potrebbe essere il momento di considerare esami più approfonditi. La sindrome da attivazione di PI3 chinasi delta, spesso chiamata APDS, è una condizione che colpisce il sistema immunitario, rendendo difficile per l’organismo combattere batteri e virus. La sfida è che l’APDS spesso somiglia ad altri problemi immunitari, il che significa che molte persone vivono con i sintomi per anni prima di ottenere la diagnosi corretta.^[1]

I medici dovrebbero considerare gli esami per l’APDS quando qualcuno presenta una combinazione di sintomi che non si adattano del tutto insieme nel modo abituale. Ad esempio, un bambino che non solo ha ripetute infezioni respiratorie ma presenta anche linfonodi gonfi, una milza ingrossata o crescite insolite nelle vie aeree o nell’intestino potrebbe avere l’APDS piuttosto che un’immunodeficienza più comune.^[2] Anche gli adulti possono ricevere una diagnosi di APDS, a volte dopo anni di trattamento per altre condizioni, perché la gravità dei sintomi varia ampiamente da persona a persona. Alcuni individui con APDS hanno infezioni gravi e potenzialmente letali, mentre altri sperimentano solo sintomi lievi o nessuno affatto.^[2]

È particolarmente importante cercare esami diagnostici se diversi problemi di salute insoliti appaiono insieme. Questi potrebbero includere ricorrenti infezioni sinopolmonari (infezioni dei seni paranasali, delle orecchie o dei polmoni), infezioni virali che non vanno via (come i virus dell’herpes), problemi digestivi che assomigliano alla malattia infiammatoria intestinale o condizioni autoimmuni in cui il corpo attacca i propri tessuti.^[3] Se un familiare ha già ricevuto una diagnosi di APDS, anche altri parenti dovrebbero essere testati, anche se si sentono in salute, perché la condizione è ereditaria e i membri della famiglia potrebbero portare il cambiamento genetico senza mostrare sintomi.^[1]

⚠️ Importante

Distinguere l’APDS da altre immunodeficienze primarie può essere difficile perché molti sintomi si sovrappongono. Prima che l’APDS fosse scoperta nel 2013, i pazienti venivano spesso diagnosticati con Immunodeficienza Comune Variabile (CVID) o un’altra deficienza anticorpale. Ecco perché tenere registrazioni dettagliate dei tuoi sintomi e della loro frequenza è fondamentale per aiutare il tuo medico a fare la diagnosi corretta.

I bambini sono spesso i primi a mostrare segni di APDS, tipicamente prima del loro primo compleanno, con infezioni dell’orecchio, infezioni delle vie respiratorie superiori o polmonite che continuano a tornare nonostante il trattamento.^[10] Nel tempo, queste infezioni ripetute possono danneggiare le vie aeree, portando a una condizione chiamata bronchiectasia, dove i passaggi dalla trachea ai polmoni diventano permanentemente dilatati e cicatrizzati.^[2] Riconoscere il modello precocemente e cercare test appropriati può aiutare a prevenire questo tipo di danno a lungo termine.

Metodi diagnostici: Identificare l’APDS e distinguerla da altre condizioni

Il percorso verso una diagnosi di APDS spesso inizia con segnali che qualcosa non va nel sistema immunitario, ma individuare il problema esatto richiede diversi passaggi. Molte persone con APDS si sottopongono prima a esami del sangue standard che controllano i livelli di diversi tipi di anticorpi, chiamati anche immunoglobuline. Queste proteine aiutano il corpo a riconoscere e combattere le infezioni. Nell’APDS, i medici trovano tipicamente bassi livelli di certi anticorpi (IgG, IgA e IgE) e livelli insolitamente alti di un altro tipo chiamato IgM.^[14]

Quando i risultati degli esami del sangue mostrano questi schemi anticorpali insoliti insieme a sintomi come infezioni ripetute o linfonodi gonfi, i medici iniziano a sospettare un’immunodeficienza primaria. Tuttavia, questi risultati da soli non possono confermare l’APDS perché diverse altre condizioni immunitarie producono risultati simili. È qui che il test genetico diventa essenziale.^[1]

Il test genetico è l’unico modo per diagnosticare definitivamente l’APDS.^[1] Questo test cerca cambiamenti specifici, chiamati varianti o mutazioni, in due geni: PIK3CD e PIK3R1. Questi geni forniscono istruzioni per produrre parti di un enzima chiamato fosfatidilinositolo 3-chinasi delta, o PI3K delta in breve. Questo enzima svolge un ruolo vitale nello sviluppo e nella funzione delle cellule immunitarie, in particolare le cellule B e le cellule T, che sono tipi di globuli bianchi che combattono le infezioni.^[2]

Esistono due tipi di APDS, a seconda di quale gene è interessato. L’APDS di tipo 1 (APDS1) è causata da cambiamenti nel gene PIK3CD, mentre l’APDS di tipo 2 (APDS2) deriva da cambiamenti nel gene PIK3R1.^[3] Le varianti genetiche trovate nell’APDS sono classificate come cambiamenti “a guadagno di funzione”, il che significa che fanno sì che l’enzima PI3K delta sia iperattivo. Questa iperattività interrompe il normale sviluppo delle cellule B e delle cellule T, rendendole meno efficaci nel combattere le infezioni e facendole morire prima di quanto dovrebbero.^[2]

Prima che i test genetici diventassero ampiamente disponibili, molti pazienti con APDS venivano diagnosticati con altre condizioni. I sintomi dell’APDS spesso assomigliano a quelli dell’Immunodeficienza Comune Variabile (CVID), una deficienza anticorpale più comune, motivo per cui l’APDS era talvolta chiamata “simile a CVID” prima di essere compresa correttamente.^[1] Fare la diagnosi corretta è cruciale perché cambia il corso del trattamento e può migliorare significativamente i risultati per i pazienti.

Una volta che qualcuno riceve una diagnosi di APDS attraverso il test genetico, è importante che anche i membri della sua famiglia vengano testati. L’APDS è una condizione autosomica dominante, il che significa che un bambino ha bisogno di ereditare il cambiamento genetico da un solo genitore per sviluppare il disturbo.^[10] Tuttavia, in alcuni casi, il cambiamento genetico si verifica spontaneamente, il che significa che la persona è la prima nella sua famiglia ad averlo—questo è chiamato una variante de novo.^[14] Anche se i membri della famiglia non hanno sintomi, potrebbero comunque portare la variante genetica e potrebbero trasmetterla ai loro figli, quindi il test è raccomandato per i parenti dei pazienti confermati.^[1]

Oltre agli esami del sangue e al test genetico, i medici possono utilizzare altri strumenti diagnostici per valutare l’estensione delle complicazioni dell’APDS. Ad esempio, esami di imaging come le scansioni TC possono rivelare danni ai polmoni, inclusa la bronchiectasia o crescite insolite chiamate iperplasia linfoide nodulare nelle vie aeree o nel sistema digestivo.^[2] Queste crescite non sono cancerose, ma indicano che i globuli bianchi si stanno raggruppando in modo anomalo, che è una caratteristica distintiva dell’APDS.

Gli esami di laboratorio possono anche mostrare che una persona con APDS ha un basso numero di globuli bianchi complessivamente, una condizione chiamata linfopenia. In particolare, hanno spesso un numero ridotto di cellule B e cellule T, che sono fondamentali per combattere le infezioni.^[2] Test specializzati aggiuntivi possono misurare quanto bene queste cellule immunitarie stanno funzionando, fornendo ulteriori informazioni sulla gravità della deficienza immunitaria.

Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici

Gli studi clinici sono ricerche che testano nuovi trattamenti o modi di diagnosticare malattie. Per le persone con APDS, partecipare a uno studio clinico può fornire accesso a terapie all’avanguardia che non sono ancora ampiamente disponibili. Tuttavia, per partecipare a uno studio clinico, i pazienti devono soddisfare criteri specifici, che di solito includono l’esecuzione di determinati test diagnostici per confermare la loro idoneità.^[1]

Il requisito più fondamentale per l’arruolamento in uno studio clinico sull’APDS è la conferma della diagnosi attraverso il test genetico. I ricercatori devono sapere che i partecipanti hanno veramente l’APDS, il che significa che devono avere una variante genetica documentata nel gene PIK3CD o PIK3R1.^[3] Questa conferma genetica garantisce che i risultati dello studio siano accurati e che il trattamento testato sia appropriato per la condizione.

Oltre al test genetico, gli studi clinici per l’APDS richiedono tipicamente esami di laboratorio di base per valutare lo stato attuale del sistema immunitario. Questi test potrebbero includere la misurazione dei livelli di diversi tipi di anticorpi (immunoglobuline), il conteggio del numero di vari globuli bianchi (incluse cellule B, cellule T e altri tipi di cellule immunitarie) e la valutazione di quanto bene queste cellule stanno funzionando.^[13] Queste informazioni aiutano i ricercatori a comprendere la gravità della condizione di ogni partecipante e a tracciare come cambia durante lo studio.

Studi di imaging, come scansioni TC o ecografie, potrebbero anche essere richiesti per documentare la presenza e l’estensione di complicazioni come linfonodi ingrossati, una milza ingrossata o danni ai polmoni. Queste immagini di base forniscono un punto di partenza per misurare se un nuovo trattamento è efficace nel ridurre questi problemi nel tempo.^[13]

Alcuni studi clinici si concentrano specificamente su pazienti con determinate complicazioni dell’APDS. Ad esempio, uno studio che testa un farmaco che colpisce la linfoproliferazione (la crescita e l’accumulo anormale di cellule immunitarie) potrebbe accettare solo partecipanti che hanno linfonodi ingrossati o una milza ingrossata al momento dell’arruolamento.^[3] In questi casi, potrebbero essere necessari test diagnostici o misurazioni aggiuntive per confermare che il paziente soddisfa i criteri di ingresso specifici.

⚠️ Importante

Le restrizioni di età sono comuni negli studi clinici. Alcuni studi, come quelli per il farmaco mirato leniolisib, erano inizialmente aperti solo a partecipanti di età pari o superiore a 12 anni. Se tu o tuo figlio siete interessati a partecipare a uno studio clinico, verificate i criteri di idoneità specifici, poiché possono variare significativamente tra gli studi.

L’età è un altro criterio comune per l’idoneità agli studi clinici. Alcuni studi sono aperti solo ai bambini, altri solo agli adulti e alcuni accettano partecipanti in un’ampia fascia di età. Ad esempio, i primi studi su leniolisib, un farmaco che colpisce la via PI3K delta iperattiva nell’APDS, hanno arruolato partecipanti di età pari o superiore a 12 anni.^[1] Conoscere i requisiti di età in anticipo può aiutare le famiglie a pianificare se uno studio potrebbe essere un’opzione adatta.

Gli studi clinici valutano anche la salute generale di un paziente per garantire che possano partecipare in sicurezza. Questo potrebbe comportare test per controllare la funzione epatica e renale, la salute del cuore e la presenza di altre condizioni mediche che potrebbero complicare lo studio o mettere a rischio il partecipante. I ricercatori vogliono garantire che eventuali cambiamenti osservati durante lo studio siano dovuti al trattamento testato, non ad altri problemi di salute.

Per gli individui interessati a esplorare le opzioni di studi clinici, sono disponibili risorse per aiutare a identificare studi che stanno attualmente reclutando partecipanti. Organizzazioni come la Immune Deficiency Foundation mantengono database di studi in corso per immunodeficienze primarie, inclusa l’APDS.^[1] Discutere della partecipazione a studi clinici con il proprio medico può aiutare a capire se questa opzione è giusta per te e quali test diagnostici potrebbero essere necessari per determinare l’idoneità.

Prognosi e tasso di sopravvivenza

Prognosi

Le prospettive per le persone con sindrome da attivazione di PI3 chinasi delta variano notevolmente da persona a persona, anche tra membri della famiglia che condividono lo stesso cambiamento genetico. Alcuni individui sperimentano complicazioni gravi e potenzialmente letali, mentre altri hanno sintomi lievi o rimangono in salute per molti anni senza problemi importanti.^[2] La natura imprevedibile dell’APDS rende difficile per i medici prevedere come la malattia progrediràin un dato paziente.^[6]

Diversi fattori possono influenzare la prognosi. Una diagnosi precoce e un trattamento appropriato possono aiutare a prevenire alcune delle complicazioni più gravi, come il danno polmonare permanente da infezioni ripetute o lo sviluppo di tumori del sangue come il linfoma.^[3] Nel tempo, infezioni respiratorie ripetute possono portare alla bronchiectasia, una condizione in cui le vie aeree diventano permanentemente danneggiate e dilatate, causando problemi respiratori continui. Questo è più probabile che si verifichi in persone la cui APDS non viene diagnosticata o trattata per molti anni.^[2]

L’APDS comporta anche un rischio aumentato di sviluppare determinati tipi di cancro, in particolare linfomi a cellule B, inclusi sia il linfoma di Hodgkin che il linfoma non-Hodgkin.^[2] L’iperattività dell’enzima PI3K delta causa una crescita e un accumulo anormale di globuli bianchi, che alla fine possono portare a cambiamenti cancerosi. Il monitoraggio regolare e il rilevamento precoce dei linfomi possono migliorare i risultati del trattamento.

Le complicazioni autoimmuni, in cui il sistema immunitario del corpo attacca erroneamente i propri tessuti, possono anche influenzare la prognosi. Alcune persone con APDS sviluppano citopenie autoimmuni (basse conte di cellule del sangue dovute al sistema immunitario che distrugge le cellule del sangue), problemi gastrointestinali che assomigliano alla malattia di Crohn o altre condizioni autoimmuni.^[3] Queste complicazioni possono aggiungersi al peso complessivo della malattia e possono richiedere trattamenti aggiuntivi.

L’introduzione di terapie mirate, come leniolisib, che affronta direttamente la via PI3K delta iperattiva, ha offerto nuove speranze per migliorare i risultati e la qualità della vita per le persone con APDS.^[3] Per gli individui con malattia grave o resistente al trattamento, il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (trapianto di midollo osseo) rimane un’opzione che può potenzialmente curare la condizione, anche se comporta rischi significativi.^[3]

Tasso di sopravvivenza

Statistiche specifiche sulla sopravvivenza per l’APDS non sono ben stabilite nella letteratura medica disponibile, in gran parte perché la condizione è stata identificata solo nel 2013 ed è considerata molto rara.^[2] La mancanza di studi a lungo termine e il piccolo numero di pazienti diagnosticati rendono difficile fornire tassi di sopravvivenza precisi o dati sull’aspettativa di vita.

Ciò che è noto è che l’APDS può influenzare significativamente sia la durata della vita che la qualità della vita, in particolare quando la condizione non viene riconosciuta o trattata. Alcune famiglie hanno vissuto l’esperienza di più membri che sono morti giovani a causa di complicazioni dell’APDS non diagnosticata. Ad esempio, la storia familiare di un paziente includeva parenti morti durante l’adolescenza e altri morti tra i 30 e i 40 anni prima che la causa genetica della loro malattia fosse compresa.^[9] Questi casi evidenziano il potenziale serio dell’APDS quando viene lasciata non gestita.

Con una diagnosi più precoce, un trattamento appropriato e un attento monitoraggio medico, molte persone con APDS possono condurre vite più complete e attive. La disponibilità della terapia sostitutiva con immunoglobuline, antibiotici profilattici, farmaci antivirali e nuovi trattamenti mirati ha migliorato notevolmente le prospettive rispetto all’era precedente al riconoscimento dell’APDS come condizione distinta.^[3] Tuttavia, la variabilità nella gravità della malattia significa che la prognosi deve essere valutata su base individuale e che è necessaria una ricerca continua per comprendere meglio i risultati a lungo termine.