La sclerosi laterale amiotrofica familiare (SLA) è una forma ereditaria di una malattia neurodegenerativa devastante che colpisce i neuroni motori nel cervello e nel midollo spinale. Sebbene solo dal 5 al 10 percento di tutti i casi di SLA siano familiari, la comprensione delle cause genetiche ha aperto nuove possibilità per trattamenti mirati, incluse terapie geniche che un tempo erano solo una speranza lontana.

Come i nuovi approcci terapeutici stanno cambiando la vita dei pazienti

Il trattamento della sclerosi laterale amiotrofica familiare si concentra sul rallentare la progressione della malattia, gestire i sintomi e mantenere la qualità della vita il più a lungo possibile. A differenza di molte condizioni in cui un singolo trattamento può invertire la malattia, la SLA richiede un approccio globale che combina farmaci, terapie di supporto e trattamenti genetici emergenti. Il piano terapeutico varia in modo significativo a seconda di quale mutazione genetica causa la malattia, della rapidità con cui i sintomi progrediscono e della salute generale del paziente e delle sue preferenze personali.^[1]

Gli obiettivi del trattamento si concentrano sull’aiutare i pazienti a mantenere l’indipendenza, gestire la debolezza muscolare e le difficoltà respiratorie, sostenere la nutrizione quando la deglutizione diventa difficile e preservare la capacità di comunicare. Poiché la SLA familiare si sviluppa spesso prima rispetto ai casi sporadici—tipicamente intorno ai 40 o 50 anni piuttosto che ai 60 anni—l’intervento precoce diventa particolarmente importante. La scoperta di geni specifici collegati alla SLA familiare ha trasformato il modo in cui i medici affrontano il trattamento, rendendo possibile colpire le cause genetiche sottostanti piuttosto che limitarsi a trattare i sintomi.^[5]

Le società mediche e le linee guida cliniche riconoscono ora che la SLA familiare richiede sia trattamenti sintomatici standard utilizzati per tutti i pazienti con SLA, sia terapie genetiche specializzate quando disponibili. La ricerca su nuove terapie continua a un ritmo senza precedenti, con studi clinici che testano approcci innovativi che potrebbero cambiare i risultati per le generazioni future. Anche se non esiste una cura, il panorama terapeutico si è evoluto in modo drammatico, offrendo più speranza che mai.^[6]

Trattamenti medici standard per la SLA familiare

Il trattamento standard per la SLA familiare include farmaci approvati per tutte le forme di SLA, indipendentemente dalla causa genetica. Il riluzolo è il primo farmaco approvato per la SLA e funziona riducendo i livelli di glutammato, un messaggero chimico nel cervello che può danneggiare i neuroni motori quando è presente in quantità eccessive. Questo farmaco può prolungare la sopravvivenza di diversi mesi e viene tipicamente assunto due volte al giorno sotto forma di compressa. Il riluzolo può causare effetti collaterali tra cui affaticamento, nausea, elevazione degli enzimi epatici e vertigini, richiedendo esami del sangue regolari per monitorare la funzionalità epatica.^[2]

Un altro farmaco chiamato edaravone agisce come antiossidante, aiutando a ridurre lo stress ossidativo—il danno causato da molecole dannose chiamate radicali liberi che si accumulano nei neuroni motori. L’edaravone viene somministrato attraverso infusione endovenosa, tipicamente in cicli di infusioni giornaliere per due settimane, seguite da una pausa. Gli studi clinici hanno dimostrato che può rallentare il declino funzionale in alcuni pazienti, in particolare quelli nelle fasi iniziali della malattia. Gli effetti collaterali comuni includono lividi nel sito di infusione, difficoltà a camminare e mal di testa.^[11]

Oltre a questi farmaci che modificano il decorso della malattia, l’assistenza standard include numerosi trattamenti di supporto. La fisioterapia aiuta a mantenere la forza muscolare e la flessibilità il più a lungo possibile, mentre la terapia occupazionale si concentra sull’adattamento dell’ambiente domestico e sull’insegnamento di tecniche per conservare energia durante le attività quotidiane. La logopedia affronta le difficoltà di comunicazione e i problemi di deglutizione, che sono comuni man mano che la malattia progredisce. Quando la deglutizione diventa troppo difficile o pericolosa, i medici possono raccomandare un sondino per l’alimentazione per garantire un’adeguata nutrizione e prevenire la polmonite da aspirazione.^[13]

Il supporto respiratorio diventa fondamentale man mano che i muscoli che controllano la respirazione si indeboliscono. La ventilazione non invasiva, che utilizza una maschera per aiutare la respirazione, può migliorare significativamente la qualità della vita e prolungare la sopravvivenza. Alla fine, alcuni pazienti scelgono una ventilazione meccanica più invasiva attraverso una tracheostomia, in cui viene posizionato un tubo direttamente nella trachea. Queste decisioni richiedono un’attenta discussione con il team medico e i familiari riguardo agli obiettivi di cura e alle considerazioni sulla qualità della vita.^[14]

I farmaci per gestire sintomi specifici svolgono un ruolo importante durante tutto il decorso della malattia. I crampi muscolari e la rigidità possono essere trattati con miorilassanti, mentre i farmaci per la produzione eccessiva di saliva aiutano a prevenire soffocamento e aspirazione. La depressione e l’ansia sono comuni nella SLA e rispondono bene agli antidepressivi e alla consulenza. La gestione del dolore, sebbene la SLA stessa tipicamente non causi dolore, diventa necessaria quando l’immobilità porta a piaghe da decubito o quando la rigidità muscolare causa disagio.^[15]

La durata e l’intensità di questi trattamenti si evolvono man mano che la malattia progredisce. Il monitoraggio regolare attraverso visite cliniche ogni tre-sei mesi consente al team medico di adattare i farmaci, introdurre nuove misure di supporto e affrontare le complicazioni emergenti. Questo approccio multidisciplinare completo ha dimostrato di migliorare sia la durata che la qualità della vita nei pazienti con SLA, rendendo le cliniche specializzate per la SLA lo standard d’eccellenza per l’assistenza.^[16]

Terapie geniche rivoluzionarie negli studi clinici

Gli sviluppi più entusiasmanti nel trattamento della SLA familiare riguardano le terapie geniche che mirano a mutazioni genetiche specifiche che causano la malattia. Il successo della terapia genica nell’atrofia muscolare spinale, un’altra malattia dei neuroni motori, ha dimostrato che colpire la radice genetica delle malattie dei neuroni motori non è solo possibile ma può essere notevolmente efficace. Questa svolta ha innescato un cambiamento di paradigma nello sviluppo delle terapie per la SLA, passando dalla gestione dei sintomi all’affrontare le cause genetiche sottostanti.^[10]

La prima terapia genica approvata per la SLA familiare si rivolge alle mutazioni nel gene SOD1, che rappresenta dal 13 al 20 percento dei casi di SLA familiare. Il gene SOD1 normalmente produce un enzima chiamato superossido dismutasi 1, che protegge le cellule dai danni. Tuttavia, le mutazioni creano una versione tossica e mal ripiegata di questa proteina che si accumula nei neuroni motori, interrompendo i processi cellulari e causando danni progressivi. La comprensione di questo meccanismo ha aperto la strada allo sviluppo di trattamenti mirati.^[6]

Nell’aprile 2023, il farmaco tofersen, commercializzato come Qalsody, ha ricevuto l’approvazione accelerata dalla FDA specificamente per il trattamento della SLA legata a SOD1. Il tofersen è un oligonucleotide antisenso (ASO), un tipo di terapia di precisione progettata per modificare l’espressione di geni specifici. Questo farmaco funziona legandosi sia all’RNA messaggero di SOD1 normale che a quello mutato—le istruzioni molecolari che le cellule utilizzano per produrre proteine. Legandosi a questo RNA, il tofersen impedisce che venga tradotto in proteina, riducendo così i livelli complessivi di proteina SOD1, inclusa la forma mutata tossica.^[6]

Il tofersen viene somministrato tramite iniezione diretta nel liquido spinale che circonda il cervello e il midollo spinale, una procedura chiamata iniezione intratecale. Il trattamento iniziale prevede dosi di carico somministrate ogni due settimane per tre dosi, seguite da dosi di mantenimento una volta ogni quattro settimane. Negli studi clinici, il tofersen ha dimostrato la capacità di ridurre i livelli della proteina SOD1 tossica e abbassare i livelli di catena leggera dei neurofilamenti, un marker di danno neuronale. Sebbene lo studio di fase 3 non abbia mostrato un rallentamento significativo della progressione della malattia durante il periodo di studio di 28 settimane, i medici che trattano i pazienti con tofersen riferiscono che i benefici potrebbero richiedere più di sei mesi per diventare evidenti.^[8]

L’esperienza clinica suggerisce che il tofersen possa essere più efficace nei pazienti con mutazioni associate a malattie molto aggressive, in particolare quando iniziato precocemente. Alcuni esperti ritengono che il farmaco funzioni meglio nelle persone che hanno mutazioni SOD1 ma non mostrano ancora sintomi della malattia. Un nuovo studio chiamato ATLAS sta attualmente reclutando questi portatori presintomatici di mutazioni SOD1 per testare se prevenire l’insorgenza della malattia sia più efficace che trattarla dopo la comparsa dei sintomi. Attualmente, il tofersen è disponibile per gli individui presintomatici solo attraverso questo studio clinico.^[8]

Altre terapie geniche sono in fase di sviluppo per diverse forme genetiche di SLA familiare. La mutazione del gene C9orf72 è la causa genetica più comune di SLA in Europa e negli Stati Uniti, anche se è meno comune in Giappone dove predominano le mutazioni SOD1 e FUS. Questa variazione geografica significa che le mutazioni target per la terapia genica variano in base all’etnia, e le strategie di trattamento di successo potrebbero dover essere adattate a popolazioni diverse. I ricercatori stanno sviluppando terapie ASO per le mutazioni C9orf72, che coinvolgono una ripetizione anomala di una sequenza genetica piuttosto che una singola mutazione puntiforme.^[10]

Il gene FUS e il gene TARDBP (che produce la proteina TDP-43) sono anch’essi obiettivi per lo sviluppo di terapie geniche. La patologia TDP-43 è particolarmente importante perché l’accumulo anomalo di proteina TDP-43 mal ripiegata si verifica in oltre il 95 percento dei casi di SLA sporadica così come in molti casi familiari. Questo ha portato i ricercatori a indagare se le terapie mirate alla TDP-43 potrebbero avere applicazioni più ampie oltre ai casi familiari con mutazioni TARDBP. Gli studi clinici sono nelle fasi iniziali, testando sia la sicurezza che la capacità di ridurre i livelli di proteine tossiche.^[2]

Gli studi clinici di fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, determinando il dosaggio appropriato e identificando potenziali effetti collaterali in piccoli gruppi di pazienti. Gli studi di fase I di varie terapie ASO per la SLA hanno generalmente mostrato profili di sicurezza accettabili, con le principali preoccupazioni relative alla procedura di iniezione intratecale stessa piuttosto che ai farmaci. Gli studi di fase II valutano l’efficacia, misurando se il trattamento influisce effettivamente sulla progressione della malattia e sui marker biologici rilevanti. Questi studi reclutano gruppi più ampi di pazienti con mutazioni genetiche confermate e tipicamente durano dai sei mesi a un anno. Gli studi di fase II su tofersen e altre terapie ASO hanno dimostrato la capacità di ridurre i livelli di proteine tossiche, fornendo evidenza biologica dell’attività del farmaco.^[9]

Gli studi di fase III confrontano nuovi trattamenti con l’assistenza standard in studi randomizzati più ampi progettati per dimostrare benefici clinici. La sfida con gli studi clinici sulla SLA è che la malattia progredisce a ritmi diversi in persone diverse, rendendo difficile dimostrare benefici in periodi di studio brevi. Questo è il motivo per cui il tofersen ha ricevuto l’approvazione accelerata sulla base di evidenze sui biomarcatori piuttosto che aspettare prove definitive di rallentamento della progressione. La FDA ha richiesto ulteriori studi di conferma per mantenere l’approvazione, e dati a lungo termine sono ora in fase di raccolta per dimostrare benefici clinici sostenuti.^[9]

Molti studi clinici per la SLA familiare sono condotti in centri specializzati per la SLA negli Stati Uniti, in Europa e sempre più in Asia. Negli Stati Uniti, importanti centri medici tra cui quelli della Northwestern University, della Columbia University e altre istituzioni accademiche partecipano a questi studi. L’eleggibilità dei pazienti dipende dall’avere una mutazione genetica confermata che corrisponda alla terapia in fase di test, dal soddisfare criteri specifici sullo stadio della malattia e dalla capacità di viaggiare verso il sito dello studio per valutazioni e trattamenti regolari. Alcuni studi arruolano solo pazienti sintomatici mentre altri cercano specificamente portatori di mutazioni presintomatici.^[10]

Oltre alle terapie ASO, i ricercatori stanno esplorando altri approcci innovativi tra cui la terapia di sostituzione genica, in cui copie funzionali dei geni interessati vengono consegnate ai neuroni motori utilizzando virus modificati come veicoli di consegna. Altre strategie in fase di investigazione includono terapie per migliorare la clearance proteica, rimuovendo proteine tossiche prima che si accumulino, e approcci per proteggere i neuroni motori dalla cascata di danni innescata dalle mutazioni genetiche. Questi rimangono nelle fasi iniziali di sviluppo ma rappresentano direzioni future promettenti.^[10]

Metodi di trattamento più comuni

• Farmaci che modificano il decorso della malattia
  • Il riluzolo riduce i livelli di glutammato per proteggere i neuroni motori e può prolungare la sopravvivenza di diversi mesi
  • L’edaravone agisce come antiossidante per ridurre lo stress ossidativo e rallentare il declino funzionale nei pazienti in fase iniziale
  • Entrambi i farmaci richiedono un monitoraggio regolare per gli effetti collaterali e la funzionalità epatica
• Terapia genica
  • Il tofersen (Qalsody) è un oligonucleotide antisenso approvato per la SLA familiare legata a SOD1
  • Somministrato tramite iniezione intratecale nel liquido spinale
  • Riduce i livelli di proteina SOD1 tossica e i marker di danno neuronale
  • Più efficace quando iniziato precocemente nel decorso della malattia o prima della comparsa dei sintomi
  • Altre terapie geniche in fase di sviluppo mirano alle mutazioni C9orf72, FUS e TARDBP
• Supporto respiratorio
  • Ventilazione non invasiva utilizzando maschere per assistere la respirazione mentre i muscoli respiratori si indeboliscono
  • Ventilazione meccanica attraverso tracheostomia per insufficienza respiratoria avanzata
  • Migliora significativamente la qualità della vita e prolunga la sopravvivenza
• Supporto nutrizionale
  • Posizionamento di sondino per l’alimentazione quando la deglutizione diventa difficile o pericolosa
  • Previene la malnutrizione e la polmonite da aspirazione
  • Consulenza nutrizionale per mantenere un adeguato apporto calorico
• Terapie riabilitative
  • La fisioterapia mantiene la forza muscolare e la flessibilità
  • La terapia occupazionale adatta l’ambiente domestico e insegna tecniche di conservazione dell’energia
  • La logopedia affronta le difficoltà di comunicazione e deglutizione
  • Sessioni regolari durante tutto il decorso della malattia si adattano alle esigenze che cambiano
• Gestione dei sintomi
  • Miorilassanti per crampi e spasticità
  • Farmaci per ridurre la produzione eccessiva di saliva
  • Antidepressivi per depressione e ansia
  • Farmaci antidolorifici per il disagio legato all’immobilità
• Assistenza multidisciplinare
  • Le cliniche specializzate per la SLA coordinano un’assistenza completa
  • Monitoraggio regolare ogni tre-sei mesi
  • Il team di assistenza include neurologi, specialisti respiratori, nutrizionisti, terapisti e assistenti sociali
  • Migliora sia la durata che la qualità della vita