Il rigetto di trapianto è una complessa risposta immunitaria che si verifica quando il corpo di una persona attacca un organo o un tessuto appena trapiantato, trattandolo come un invasore estraneo piuttosto che come un’aggiunta utile. Con la giusta combinazione di farmaci preventivi e un attento monitoraggio, molti casi di rigetto possono essere gestiti con successo, permettendo ai riceventi di trapianto di vivere una vita più sana con i loro nuovi organi.

Come i team medici affrontano il rigetto di trapianto

Quando una persona riceve un organo trapiantato, che si tratti di un rene, fegato, cuore, polmone o pancreas, il team medico si concentra su diversi obiettivi chiave: prevenire che il corpo attacchi il nuovo organo, identificare precocemente eventuali segni di rigetto e preservare la funzione dell’organo il più a lungo possibile. L’approccio alla gestione del rigetto di trapianto dipende da molti fattori, tra cui quale organo è stato trapiantato, quanto tempo è passato dall’intervento chirurgico e le condizioni di salute generali del singolo paziente.^[1]

I medici riconoscono che il rigetto non è necessariamente un evento catastrofico. In realtà, un certo grado di rigetto è abbastanza comune dopo il trapianto di organi, con circa il 15% – 20% delle persone che ricevono un nuovo rene che sperimentano qualche tipo di episodio di rigetto. La gravità varia considerevolmente da persona a persona.^[2] Ciò che conta di più è identificare il rigetto rapidamente e rispondere in modo appropriato. La maggior parte degli episodi di rigetto può essere invertita o controllata quando vengono individuati precocemente, prima che causino danni irreversibili all’organo trapiantato.^[1]

Le società mediche e i centri trapianti in tutto il mondo hanno sviluppato linee guida complete per prevenire e trattare il rigetto d’organo. Queste raccomandazioni si basano su decenni di ricerca ed esperienza clinica. L’approccio standard prevede l’abbinamento di donatori e riceventi nel modo più preciso possibile prima dell’intervento, l’uso di farmaci per sopprimere il sistema immunitario successivamente e il mantenimento di un contatto stretto tra i pazienti e i loro team di trapianto per tutta la vita del ricevente.^[4]

Nel frattempo, i ricercatori continuano a esplorare nuove terapie attraverso studi clinici. Questi studi investigano approcci innovativi che potrebbero migliorare i risultati, ridurre gli effetti collaterali dei farmaci attuali o aiutare più pazienti a mantenere i loro organi trapiantati funzionanti per periodi più lunghi. Il campo della medicina dei trapianti è in costante evoluzione mentre gli scienziati apprendono di più su come funziona il sistema immunitario e come modulare le sue risposte in modo più preciso.^[7]

Approcci terapeutici standard per prevenire e gestire il rigetto

Le fondamenta della gestione del rigetto di trapianto iniziano ancor prima che l’organo venga collocato nel corpo del ricevente. Gli operatori sanitari eseguono test approfonditi per abbinare il donatore e il ricevente nel modo più preciso possibile. Questo processo, chiamato tipizzazione tissutale, esamina proteine specifiche chiamate antigeni sulla superficie delle cellule. Più questi antigeni sono simili tra donatore e ricevente, meno è probabile che il sistema immunitario riconosca l’organo come estraneo e lo attacchi.^[1]

Nessuna coppia di persone, eccetto i gemelli identici, ha antigeni tissutali perfettamente abbinati. A causa di questa variazione naturale, i medici si affidano fortemente ai farmaci chiamati immunosoppressori per prevenire il rigetto. Questi farmaci funzionano indebolendo il sistema immunitario quanto basta per impedirgli di attaccare l’organo trapiantato, pur lasciando alla persona un’immunità sufficiente per combattere le infezioni gravi. Senza questi farmaci, il corpo quasi sempre monterebbe una risposta immunitaria e distruggerebbe il tessuto estraneo.^[1]

Il trattamento immunosoppressivo segue tipicamente tre fasi. La prima fase, chiamata terapia di induzione, avviene proprio nel momento dell’intervento chirurgico. I farmaci vengono somministrati attraverso una vena prima e immediatamente dopo il trapianto per aiutare a preparare il corpo ad accettare il nuovo organo. Questi potenti farmaci danno al trapianto la migliore partenza possibile.^[12]

La seconda fase, la terapia di mantenimento, continua per tutto il tempo in cui la persona ha l’organo trapiantato—essenzialmente per il resto della loro vita. I pazienti di solito prendono una combinazione di diversi farmaci ogni giorno. Questi farmaci vengono tipicamente iniziati poco dopo l’intervento chirurgico e continuati indefinitamente. I farmaci di mantenimento comuni includono l’azatioprina, che interferisce con la produzione di cellule immunitarie, e i corticosteroidi, che riducono l’infiammazione e attenuano le risposte immunitarie. Molti pazienti assumono anche agenti più recenti che colpiscono parti specifiche del sistema immunitario.^[4][13]

La terza fase riguarda il trattamento del rigetto, che viene utilizzato se il corpo inizia a rigettare l’organo nonostante i farmaci preventivi. Se gli operatori sanitari rilevano segni di rigetto, tipicamente aumentano la dose degli immunosoppressori esistenti o ne aggiungono di nuovi. I corticosteroidi servono come trattamento primario per gli episodi di rigetto acuto. Per i casi gravi o quando gli steroidi non funzionano abbastanza bene, i medici possono utilizzare agenti più potenti chiamati anticorpi che eliminano le cellule T, come il Timoglobulina, che colpiscono e rimuovono specificamente le cellule immunitarie che attaccano l’organo.^[7][1]

La durata della terapia immunosoppressiva è per tutta la vita per la maggior parte dei riceventi di trapianto. Gli esami del sangue regolari sono essenziali per monitorare i livelli di questi farmaci nel flusso sanguigno. Se i livelli sono troppo alti, i pazienti possono sperimentare effetti collaterali peggiori; se troppo bassi, l’organo potrebbe non avere una protezione adeguata contro il rigetto.^[12]

Come tutti i farmaci, gli immunosoppressori possono causare effetti collaterali. I problemi comuni includono un aumento del rischio di infezioni, poiché il sistema immunitario è deliberatamente indebolito. I pazienti possono anche sviluppare diabete, ipertensione o colesterolo alto. Alcune persone sperimentano problemi di stomaco o notano cambiamenti nel loro aspetto. Nel tempo, il sistema immunitario indebolito aumenta anche leggermente il rischio di certi tipi di cancro. La maggior parte di questi effetti collaterali sono gestibili e tendono a migliorare man mano che il corpo si adatta ai farmaci. Il monitoraggio regolare aiuta gli operatori sanitari a identificare e affrontare i problemi precocemente.^[12]

Per certi tipi di rigetto, in particolare il rigetto mediato da anticorpi dove il sistema immunitario produce anticorpi contro l’organo trapiantato, il trattamento diventa più complesso. L’approccio più comune è la plasmaferesi, una procedura che filtra gli anticorpi dal sangue. Tuttavia, l’efficacia di questo trattamento rimane dibattuta tra gli esperti medici. Altre terapie utilizzate per il rigetto mediato da anticorpi includono le immunoglobuline endovenose, che sono preparazioni di anticorpi somministrate attraverso una vena, e gli anticorpi anti-CD20 come il rituximab, che colpiscono cellule immunitarie specifiche che producono anticorpi.^[7]

Gli operatori sanitari utilizzano anche farmaci chiamati inibitori del complemento e inibitori del proteasoma in alcuni casi di rigetto mediato da anticorpi, sebbene la ricerca sulla loro efficacia continui. Le decisioni di gestione dipendono fortemente da quando si verifica il rigetto e se ci sono già cambiamenti cronici nell’organo che potrebbero limitare il recupero.^[7]

Comprendere i diversi tipi di rigetto

Il rigetto di trapianto non è un processo singolo e uniforme. I professionisti medici riconoscono tre tipi distinti di rigetto, ciascuno che si verifica in momenti diversi dopo il trapianto e richiede approcci diversi. Comprendere queste differenze aiuta i pazienti e le loro famiglie a sapere cosa osservare e quando è più probabile che si verifichi il rigetto.^[1]

Il rigetto iperacuto è la forma più drammatica e immediata, che si verifica entro minuti o ore dopo il trapianto. Questo accade quando il ricevente ha già anticorpi preformati nel sangue che attaccano immediatamente l’organo del donatore. La reazione è così grave che il rene o altro organo viene completamente distrutto e deve essere rimosso subito per salvare la vita del ricevente. Fortunatamente, il rigetto iperacuto è estremamente raro oggi perché i medici eseguono di routine test del gruppo sanguigno e test di crossmatch prima dell’intervento per identificare queste incompatibilità. Questo tipo di rigetto si verifica tipicamente solo se una persona riceve un organo con un gruppo sanguigno incompatibile, come ricevere un organo di tipo A quando si ha sangue di tipo B.^[6][1]

Il rigetto acuto può verificarsi in qualsiasi momento dalla prima settimana dopo il trapianto fino a tre mesi dopo, sebbene sia più comune entro i primi sei mesi. Un certo grado di rigetto acuto si verifica in molti riceventi di trapianto—non è insolito. Circa il 15% o meno delle persone che ricevono un trapianto di rene da donatore deceduto sperimenteranno un episodio di rigetto acuto. Quando viene identificato precocemente e trattato prontamente, il rigetto acuto è spesso reversibile. La probabilità di sperimentare un rigetto acuto diminuisce col passare del tempo e il rene continua a funzionare bene. Se qualcuno non ha un episodio di rigetto acuto entro i primi 12 mesi, è meno probabile che ne abbia uno successivamente, assumendo che continui a prendere i farmaci come prescritto.^[2][6]

Il rigetto cronico si sviluppa lentamente nel corso di mesi o anni. Questa forma risulta dalla risposta immunitaria costante e di basso livello del corpo contro l’organo, che gradualmente causa cicatrizzazione e danni al tessuto trapiantato. Il rigetto cronico accade più spesso del rigetto acuto e può verificarsi anni dopo un trapianto riuscito. I segni sono di solito sottili e facili da perdere perché il danno si accumula gradualmente piuttosto che improvvisamente. Sfortunatamente, non esiste attualmente alcun farmaco per invertire il rigetto cronico una volta che si è stabilito. Tuttavia, controllare la pressione sanguigna, i livelli di zucchero nel sangue e il colesterolo può aiutare a rallentarne la progressione. Una volta diagnosticata, la funzione renale può continuare per mesi o addirittura anni, anche se l’organo alla fine perderà la sua funzione.^[1][6]

All’interno di queste categorie, i medici classificano ulteriormente il rigetto in base al meccanismo coinvolto. Il rigetto mediato dalle cellule T (chiamato anche rigetto cellulare) si verifica quando specifici globuli bianchi chiamati linfociti T attaccano l’organo trapiantato. Il rigetto mediato da anticorpi accade quando il sistema immunitario produce anticorpi che si legano ai vasi sanguigni nell’organo innestato, causando danni attraverso un percorso diverso.^[2][7]

Riconoscere i segnali di allarme del rigetto

Una delle cose più importanti che i riceventi di trapianto possono fare è imparare a riconoscere i potenziali segni di rigetto d’organo. Il rilevamento precoce migliora drammaticamente le possibilità di trattamento riuscito e previene danni permanenti. Tuttavia, molti sintomi del rigetto sono aspecifici, il che significa che potrebbero essere causati da vari problemi, non solo dal rigetto. Questo è il motivo per cui è fondamentale contattare il team di trapianto immediatamente ogni volta che compaiono sintomi preoccupanti.^[2]

I sintomi generali che possono indicare rigetto includono febbre superiore a 38 gradi Celsius, sintomi simil-influenzali come brividi, dolori corporei, mal di testa o nausea, e una sensazione generale di disagio o malattia. Alcune persone sperimentano dolore o sensibilità nell’area dove l’organo è stato trapiantato, anche se questo è meno comune. Un aumento di peso improvviso di più di 1-2 chilogrammi entro 24 ore può segnalare ritenzione di liquidi correlata a disfunzione d’organo.^[2][1]

I sintomi variano anche a seconda di quale organo è stato trapiantato. Per i riceventi di trapianto di rene, i segnali di allarme includono produrre meno urina del solito o notare gonfiore nelle mani, nei piedi o nelle caviglie. Le persone che hanno ricevuto un trapianto di cuore potrebbero sviluppare mancanza di respiro o ridotta capacità di esercizio. I riceventi di trapianto di fegato dovrebbero prestare attenzione all’ingiallimento della pelle o degli occhi e a sanguinamenti o lividi insoliti. Coloro con trapianti di pancreas possono notare che i loro livelli di zucchero nel sangue diventano più difficili da controllare.^[1]

Molte volte, il rigetto non produce alcun sintomo, specialmente nelle sue fasi iniziali o nei casi di rigetto cronico. Questo è il motivo per cui gli appuntamenti di follow-up regolari e gli esami del sangue sono assolutamente essenziali. I test di laboratorio possono rilevare cambiamenti nella funzione dell’organo prima che una persona si senta malata. Per i trapianti di rene, i medici monitorano una sostanza chiamata creatinina nel sangue. L’aumento dei livelli di creatinina indica spesso che il rene non funziona correttamente, il che potrebbe segnalare rigetto anche quando il paziente si sente bene.^[2]

Come i medici diagnosticano il rigetto di trapianto

Quando si sospetta un rigetto, i medici utilizzano diversi metodi per confermare la diagnosi e determinare la sua gravità. L’esame fisico è sempre il primo passo. L’operatore sanitario controllerà l’area intorno all’organo trapiantato, cercando sensibilità, gonfiore o altre anomalie. Valuterà anche i segni vitali come pressione sanguigna, frequenza cardiaca e temperatura.^[1]

Gli esami del sangue e altri studi di laboratorio forniscono informazioni cruciali sulla funzione dell’organo. Per i trapianti di rene, i test misurano la creatinina, l’azoto ureico nel sangue e altri marcatori della funzione renale. I riceventi di trapianto di cuore si sottopongono a esami del sangue per verificare danni al muscolo cardiaco. I test di funzionalità epatica valutano quanto bene funziona un fegato trapiantato. Questi test di routine vengono eseguiti ad ogni visita di follow-up, anche quando i pazienti si sentono bene, perché possono rilevare problemi prima che si sviluppino sintomi.^[1][2]

Vari studi di imaging aiutano i medici a visualizzare l’organo trapiantato e valutare la sua struttura e il flusso sanguigno. L’ecografia è comunemente utilizzata perché è non invasiva, sicura e fornisce immagini in tempo reale. Per i trapianti di rene, un’ecografia renale può mostrare le dimensioni del rene, cercare raccolte di liquido e controllare il flusso sanguigno attraverso i vasi dell’organo. Altre tecniche di imaging includono TAC, radiografie del torace per trapianti di cuore o polmoni e studi specializzati come arteriografia renale o ecocardiografia per trapianti di cuore.^[1][14]

Tuttavia, l’unico modo definitivo per diagnosticare il rigetto d’organo è attraverso una biopsia. Durante questa procedura, un medico rimuove un piccolo pezzo dell’organo trapiantato usando un ago. Il campione di tessuto viene quindi esaminato al microscopio da un patologo, che può identificare segni di attacco del sistema immunitario e classificare il tipo e la gravità del rigetto. Molti centri trapianti eseguono biopsie di routine secondo un programma, anche quando non ci sono sintomi, per rilevare il rigetto nelle sue fasi più precoci. Quando si sospetta un rigetto in base ai sintomi o ai test di laboratorio, una biopsia conferma la diagnosi e guida le decisioni di trattamento.^[1][6]

Per le biopsie renali, la procedura viene tipicamente eseguita con anestesia locale, il che significa che il paziente è sveglio ma l’area è anestetizzata in modo che non senta dolore. Le biopsie di altri organi seguono principi simili, anche se la tecnica esatta varia. Mentre le biopsie comportano piccoli rischi come sanguinamento o infezione, forniscono informazioni preziose che non possono essere ottenute in nessun altro modo.^[6]

Terapie emergenti studiate negli studi clinici

Mentre gli attuali farmaci immunosoppressori hanno migliorato drammaticamente i tassi di successo dei trapianti, i ricercatori riconoscono che questi trattamenti sono tutt’altro che perfetti. Molti causano effetti collaterali significativi e non prevengono tutti gli episodi di rigetto. Alcuni pazienti sviluppano rigetto cronico nonostante una gestione medica ottimale. Questo ha spinto una ricerca intensa verso nuovi approcci terapeutici che potrebbero funzionare meglio, causare meno problemi o aiutare gruppi specifici di pazienti che non rispondono bene ai trattamenti standard.^[7]

Gli studi clinici sono il percorso attraverso cui i nuovi trattamenti promettenti passano dalle scoperte di laboratorio all’assistenza effettiva ai pazienti. Questi studi progrediscono attraverso fasi distinte, ciascuna con obiettivi specifici. Gli studi di Fase I testano principalmente se un nuovo trattamento è sicuro e determinano il dosaggio appropriato in un piccolo numero di persone. Gli studi di Fase II si espandono a più pazienti e si concentrano sul fatto che la terapia funzioni effettivamente—previene o tratta il rigetto efficacemente? Gli studi di Fase III coinvolgono un gran numero di pazienti e confrontano il nuovo trattamento direttamente con lo standard di cura attuale per vedere se il nuovo approccio offre vantaggi significativi.^[4]

Un’area di indagine attiva riguarda lo sviluppo di agenti immunosoppressivi più mirati. Piuttosto che sopprimere ampiamente l’intero sistema immunitario, questi farmaci mirano a bloccare percorsi molecolari molto specifici coinvolti nel rigetto d’organo lasciando intatte altre funzioni immunitarie. Questo approccio potrebbe potenzialmente ridurre effetti collaterali come infezioni e rischio di cancro. Diversi inibitori del complemento sono in fase di studio per il rigetto mediato da anticorpi. Il sistema del complemento è parte della risposta immunitaria che può danneggiare gli organi trapiantati, e bloccarlo rappresenta una strategia promettente.^[7]

Gli inibitori del proteasoma, farmaci originariamente sviluppati per trattare certi tipi di cancro, sono oggetto di studio per la loro capacità di eliminare le cellule immunitarie che producono anticorpi nei casi di rigetto mediato da anticorpi. I primi studi suggeriscono che questi farmaci potrebbero aiutare alcuni pazienti che non rispondono ai trattamenti convenzionali, sebbene sia necessaria più ricerca per stabilire la loro efficacia e il loro uso ottimale.^[7]

I ricercatori stanno esplorando approcci innovativi per prevenire il rigetto senza richiedere immunosoppressione per tutta la vita. Un concetto coinvolge l’induzione della tolleranza immunitaria, dove il sistema immunitario del ricevente impara ad accettare l’organo trapiantato come “proprio” piuttosto che estraneo. Questo permetterebbe ai pazienti di interrompere o ridurre notevolmente i loro farmaci immunosoppressori. Varie strategie sono in fase di test, incluse preparazioni speciali di cellule del donatore somministrate nel momento del trapianto o manipolazioni del sistema immunitario del ricevente prima dell’intervento. Mentre la vera tolleranza rimane un obiettivo sfuggente, i progressi continuano nella comprensione di come potrebbe essere raggiunta.^[4]

Le tecniche genetiche e molecolari avanzate stanno aiutando gli scienziati a identificare i pazienti a rischio più elevato di rigetto prima che si verifichi. Gli studi stanno investigando come i cambiamenti nella metilazione del DNA—modifiche chimiche che influenzano l’attività genica—nei percorsi immunitari potrebbero prevedere il rischio di rigetto. Questo potrebbe consentire ai medici di personalizzare l’immunosoppressione, fornendo un trattamento più intensivo ai pazienti ad alto rischio mentre potenzialmente riducono il carico farmacologico per quelli a rischio più basso.^[4]

Nuovi biomarcatori—sostanze misurabili nel sangue o nelle urine che indicano rigetto—sono in fase di sviluppo e test. Biomarcatori migliori potrebbero sostituire o integrare le biopsie, rendendo il monitoraggio del rigetto meno invasivo e consentendo un rilevamento ancora più precoce. Alcune ricerche si concentrano sulla misurazione di cellule immunitarie specifiche o dei loro prodotti, mentre altri studi esaminano il materiale genetico rilasciato dall’organo trapiantato quando è sotto attacco.^[4]

Gli studi clinici per i trattamenti del rigetto di trapianto sono condotti nei principali centri medici in tutto il mondo, incluse località negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni. L’idoneità per questi studi varia a seconda dello studio specifico, ma generalmente include fattori come il tipo di organo trapiantato, il tempo trascorso dal trapianto, la storia di episodi di rigetto, i farmaci attuali e lo stato di salute generale. Alcuni studi reclutano pazienti che stanno attivamente sperimentando rigetto, mentre altri arruolano riceventi di trapianto stabili per testare strategie preventive.^[4]

I risultati preliminari di vari studi offrono speranza. Alcuni studi sugli inibitori del complemento hanno mostrato miglioramenti nei parametri clinici e profili di sicurezza positivi nei pazienti con rigetto mediato da anticorpi. Le indagini su nuove combinazioni immunosoppressive riportano tassi di rigetto ridotti o migliore funzione renale rispetto ai regimi più vecchi. Tuttavia, è importante sottolineare che si tratta di risultati precoci. Molte terapie promettenti dagli studi iniziali non si dimostrano alla fine superiori ai trattamenti esistenti quando testate in studi più ampi e rigorosi. Questo è il motivo per cui la ricerca continua attraverso studi clinici attentamente progettati rimane assolutamente essenziale.^[7]

Metodi di trattamento più comuni

• Farmaci immunosoppressori
  • Corticosteroidi utilizzati come trattamento primario per il rigetto acuto mediato dalle cellule T e per la soppressione immunitaria generale
  • Azatioprina per interferire con la produzione di cellule immunitarie come parte della terapia di mantenimento
  • Agenti che eliminano le cellule T come la Timoglobulina per il rigetto acuto grave o resistente agli steroidi
  • Anticorpi anti-CD20 come il rituximab che colpiscono cellule immunitarie specifiche che producono anticorpi
  • Farmaci per terapia di induzione somministrati attraverso una vena prima e dopo il trapianto per preparare il corpo ad accettare l’organo
  • Farmaci per terapia di mantenimento assunti in combinazione per tutta la vita del trapianto
  • Regimi farmacologici quotidiani per tutta la vita per sopprimere le risposte immunitarie contro l’organo trapiantato
• Plasmaferesi
  • Procedura di filtrazione del sangue per rimuovere gli anticorpi nei casi di rigetto mediato da anticorpi
  • Approccio di trattamento più comune per il rigetto mediato da anticorpi sebbene l’efficacia rimanga dibattuta
• Immunoglobuline endovenose
  • Preparazioni di anticorpi somministrate attraverso una vena per aiutare a gestire il rigetto mediato da anticorpi
  • Utilizzate in combinazione con altre terapie per certi tipi di rigetto
• Inibitori del complemento
  • Farmaci che bloccano il sistema del complemento, parte della risposta immunitaria che danneggia gli organi
  • Utilizzati per il rigetto mediato da anticorpi con ricerca in corso sull’efficacia
  • Studiati negli studi clinici con risultati preliminari positivi
• Inibitori del proteasoma
  • Farmaci che eliminano le cellule immunitarie che producono anticorpi
  • Investigati per il trattamento del rigetto mediato da anticorpi
  • Originariamente sviluppati per il trattamento del cancro, ora riutilizzati per il rigetto
• Tipizzazione tissutale e abbinamento
  • Test pre-trapianto per abbinare gli antigeni di donatore e ricevente nel modo più preciso possibile
  • Abbinamento HLA (antigene leucocitario umano) per prevenire il rigetto
  • Test di crossmatch sierologico per identificare anticorpi preformati
  • Test di compatibilità del gruppo sanguigno per prevenire il rigetto iperacuto
• Biopsia d’organo
  • Procedura diagnostica definitiva dove il tessuto viene rimosso con un ago ed esaminato al microscopio
  • Eseguita di routine secondo un programma o quando si sospetta rigetto
  • Utilizzata per confermare la diagnosi, identificare il tipo di rigetto e guidare le decisioni di trattamento