Il rigetto di fegato trapiantato si verifica quando il sistema immunitario del corpo riconosce il fegato appena trapiantato come un tessuto estraneo e inizia ad attaccarlo. Sebbene la medicina moderna abbia compiuto progressi significativi nella gestione di questa complicazione, comprendere il rigetto rimane fondamentale per chiunque abbia ricevuto o sia in attesa di un trapianto di fegato.

Epidemiologia

La frequenza del rigetto di fegato trapiantato è diminuita in modo significativo negli ultimi anni grazie ai miglioramenti nei farmaci che sopprimono il sistema immunitario. Secondo i dati medici attuali, il rigetto cellulare acuto, che è la risposta improvvisa del corpo al nuovo organo, si verifica in circa il 15-25 percento dei riceventi di trapianto di fegato che assumono farmaci a base di tacrolimus, uno dei principali medicinali utilizzati per prevenire il rigetto.^[3] Questo rappresenta un miglioramento considerevole rispetto agli approcci terapeutici precedenti, quando gli episodi di rigetto erano molto più comuni.

È importante sottolineare che il rigetto acuto tipicamente non influisce sulla sopravvivenza a lungo termine né del fegato trapiantato né del paziente nella maggior parte dei casi. Il fegato si comporta in modo diverso rispetto ad altri organi trapiantati sotto questo aspetto, mostrando una risposta più tollerante quando si verificano episodi di rigetto.^[3] Tuttavia, il rigetto cronico, che si sviluppa gradualmente nel corso di mesi o anni, rimane meno comune ma più grave. Sebbene i numeri esatti varino, il rigetto cronico rappresenta una sfida significativa perché può portare a danni permanenti al fegato trapiantato.^[9]

Cause

Per comprendere perché si verifica il rigetto di fegato trapiantato, è utile sapere come funziona il sistema immunitario. Il sistema immunitario agisce come una guardia di sicurezza per il corpo, sorvegliando costantemente invasori pericolosi come batteri, virus e altre sostanze dannose. Quando rileva qualcosa che non appartiene al corpo, lancia un attacco per proteggerti.^[6]

Ogni cellula del corpo porta speciali marcatori chiamati Antigeni Leucocitari Umani, o HLA. Questi marcatori funzionano come badge di identificazione che dicono al sistema immunitario “questo appartiene qui”. Quando ricevi un fegato da un’altra persona, quell’organo porta i marcatori HLA del donatore, non i tuoi. Il tuo sistema immunitario, in particolare cellule speciali chiamate cellule T che perlustrano il flusso sanguigno, notano questi marcatori diversi e identificano il nuovo fegato come tessuto estraneo.^[5]

Una volta che il sistema immunitario rileva i marcatori HLA estranei, tratta il fegato trapiantato allo stesso modo in cui tratterebbe un’infezione pericolosa. Le cellule T e altre cellule immunitarie si radunano attorno al nuovo fegato e iniziano ad attaccarlo, cercando di distruggere ciò che percepiscono come una minaccia. Questa risposta avviene anche se il fegato trapiantato è in realtà benefico e necessario per la sopravvivenza. Il sistema immunitario semplicemente non può distinguere tra un organo trapiantato utile e un invasore dannoso.^[2]

La causa fondamentale del rigetto è questa incompatibilità biologica tra il tessuto del donatore e del ricevente. Anche quando i team di trapianto lavorano intensamente per abbinare donatori e riceventi nel modo più stretto possibile in base al gruppo sanguigno e ad altri fattori, nessuna due persone tranne i gemelli identici hanno esattamente gli stessi marcatori tissutali. Questo significa che un certo grado di incompatibilità è quasi inevitabile, motivo per cui tutti i riceventi di trapianto devono assumere farmaci per sopprimere la loro risposta immunitaria.^[6]

Fattori di rischio

Diversi fattori possono aumentare la probabilità che una persona sperimenti il rigetto di fegato trapiantato. Il fattore di rischio più significativo è non assumere i farmaci immunosoppressori esattamente come prescritto. Quando i pazienti saltano le dosi o smettono di assumere questi farmaci di propria iniziativa, il sistema immunitario recupera la sua piena forza e può montare un attacco aggressivo contro il fegato trapiantato.^[4]

Le infezioni rappresentano un altro importante fattore di rischio per il rigetto. Quando il corpo combatte un’infezione, il sistema immunitario diventa più attivo in generale. Questa attività immunitaria aumentata può riversarsi e incrementare le possibilità che il sistema immunitario attacchi anche il fegato trapiantato. Questo crea un equilibrio difficile per i riceventi di trapianto, che hanno già sistemi immunitari indeboliti a causa dei loro farmaci.^[4]

Il grado di incompatibilità tra il tessuto del donatore e del ricevente influisce anche sul rischio di rigetto. Quando ci sono maggiori differenze nei marcatori HLA tra il fegato del donatore e il corpo del ricevente, il sistema immunitario è più propenso a riconoscere l’organo come estraneo. I centri trapianto cercano di minimizzare questa incompatibilità quando selezionano i donatori, ma le corrispondenze perfette sono raramente possibili.^[4]

Aver sperimentato precedenti episodi di rigetto aumenta il rischio di rigetto futuro. Una volta che il sistema immunitario ha montato un attacco contro il fegato trapiantato, può diventare più sensibile e propenso ad attaccare di nuovo. Questo è il motivo per cui i pazienti che hanno avuto un episodio di rigetto vengono monitorati con particolare attenzione.^[4]

Ulteriori fattori di rischio includono l’età del paziente, alcuni fattori genetici, la presenza di altre condizioni mediche e potenziali effetti collaterali dei farmaci. I pazienti più giovani a volte hanno sistemi immunitari più attivi, il che può aumentare il rischio di rigetto. La situazione di ogni persona è unica e il team di trapianto valuta tutti questi fattori quando sviluppa un piano di cura.^[4]

Sintomi

Il rigetto di fegato trapiantato può presentarsi con vari sintomi, anche se l’esperienza differisce da persona a persona. In alcuni casi, soprattutto in quello che i medici chiamano “rigetto silenzioso” o rigetto acuto subclinico, i pazienti possono sentirsi completamente normali anche se il rigetto sta avvenendo. Questo è il motivo per cui gli esami del sangue regolari e i controlli medici sono così importanti dopo il trapianto.^[4]

Quando i sintomi compaiono, possono svilupparsi improvvisamente o gradualmente a seconda che il rigetto sia acuto o cronico. La febbre è un sintomo comune, in particolare quando supera i 38 gradi Celsius ed è accompagnata da altri segni di rigetto.^[2] La febbre si verifica perché il rigetto è un processo infiammatorio e il corpo risponde all’infiammazione aumentando la sua temperatura.

L’ittero, che è l’ingiallimento della pelle e del bianco degli occhi, è un altro sintomo significativo del rigetto. Questo accade perché un fegato in fase di rigetto non può elaborare correttamente una sostanza chiamata bilirubina, che poi si accumula nel corpo e causa la colorazione gialla. Insieme all’ittero, molti pazienti notano che l’urina diventa di colore scuro, mentre le feci possono diventare chiare o pallide.^[4][19]

Il dolore o la sensibilità nell’addome, specialmente nell’area superiore destra dove si trova il fegato, può indicare rigetto. Alcuni pazienti sperimentano anche gonfiore nell’addome o nelle gambe quando il liquido si accumula. Questo gonfiore si verifica perché un fegato in difficoltà non può svolgere le sue normali funzioni di gestione dell’equilibrio dei liquidi nel corpo.^[4][10]

La fatica e la debolezza che sembrano inspiegabili e persistenti sono sintomi comuni che i pazienti non dovrebbero ignorare. Molte persone sperimentano anche nausea e vomito persistenti, insieme a una improvvisa perdita di appetito o perdita di peso inspiegabile. Questi sintomi riflettono che il fegato non funziona correttamente per supportare la normale digestione e i livelli di energia.^[4]

Altri sintomi possono includere prurito della pelle, mal di testa, irritabilità e, in alcuni casi, confusione o altri cambiamenti nello stato mentale. I cambiamenti mentali si verificano perché un fegato malfunzionante non può rimuovere efficacemente le tossine dal sangue, e queste tossine possono influenzare la funzione cerebrale.^[2][10]

Forse l’indicatore precoce più affidabile del rigetto sono i risultati anomali negli esami del sangue della funzionalità epatica. Questi cambiamenti di laboratorio spesso appaiono prima che un paziente noti qualsiasi sintomo, motivo per cui gli esami del sangue regolari sono essenziali per tutti i riceventi di trapianto.^[15]

Prevenzione

Prevenire il rigetto di fegato trapiantato richiede un impegno per tutta la vita nell’assumere farmaci e nel mantenere un contatto stretto con il team medico. La pietra angolare della prevenzione è assumere i farmaci immunosoppressori esattamente come prescritto. Questi farmaci funzionano indebolendo la risposta del sistema immunitario, impedendogli di attaccare il fegato trapiantato. Dovrai assumere questi farmaci ogni giorno per il resto della tua vita.^[2]

I farmaci immunosoppressori più comunemente utilizzati includono tacrolimus, ciclosporina e prednisone. Il tuo team di trapianto determinerà la giusta combinazione e dosaggio per te in base alle tue esigenze individuali. Le dosi possono cambiare frequentemente, soprattutto nei primi mesi dopo il trapianto, mentre i medici lavorano per trovare il giusto equilibrio per il tuo corpo.^[2]

Gli esami del sangue regolari sono essenziali per la prevenzione perché permettono al team medico di monitorare i livelli di farmaco nel corpo. Se i livelli sono troppo bassi, il rischio di rigetto aumenta. Se sono troppo alti, potresti sperimentare effetti collaterali dannosi. I tuoi medici monitorano anche i conteggi dei globuli bianchi e altri indicatori per regolare i farmaci in modo appropriato.^[2]

Partecipare a tutti gli appuntamenti di follow-up programmati è cruciale per la prevenzione. Nei primi due o tre mesi dopo il trapianto, probabilmente dovrai visitare il centro trapianti circa una volta a settimana. Queste visite diventano meno frequenti man mano che ti riprendi, tipicamente ogni pochi mesi e alla fine una volta all’anno. Durante questi appuntamenti, il team controlla i segni precoci di rigetto e apporta eventuali modifiche necessarie alle cure.^[17]

Evitare le infezioni è un’altra importante misura preventiva. Poiché i farmaci immunosoppressori indeboliscono il sistema immunitario, diventi più vulnerabile alle infezioni. Pratica una buona igiene lavandoti le mani frequentemente, evita il contatto stretto con persone malate e segui le raccomandazioni del medico su farmaci aggiuntivi che possono aiutare a prevenire infezioni specifiche come candidosi orale, herpes e virus respiratori.^[2]

Mantenere uno stile di vita sano supporta il fegato trapiantato e la salute generale. Questo include mangiare una dieta nutriente, rimanere fisicamente attivi entro le linee guida fornite dal team medico, evitare completamente l’alcol e non fumare. Il centro trapianti può fornire raccomandazioni dietetiche specifiche per aiutare a proteggere il nuovo fegato.^[13]

Essere vigili nel riconoscere i primi segnali di avvertimento del rigetto e segnalarli immediatamente al team di trapianto fa parte di una prevenzione efficace. Prima viene rilevato e trattato il rigetto, migliore è il risultato. Non esitare mai a contattare il team medico se qualcosa non va bene.^[4]

Fisiopatologia

Comprendere cosa accade nel corpo durante il rigetto di fegato trapiantato implica osservare le complesse interazioni tra il sistema immunitario e l’organo trapiantato. Il processo inizia a livello molecolare con il riconoscimento dei marcatori tissutali estranei sulle cellule del fegato del donatore.^[3]

Quando le cellule immunitarie chiamate cellule T incontrano il fegato trapiantato, notano che i marcatori del complesso maggiore di istocompatibilità sulle cellule epatiche sono diversi da quelli sulle tue cellule. Questi marcatori agiscono come impronte digitali cellulari, uniche per ogni individuo. Le cellule T presenti nel sangue e nei tessuti circolano costantemente in tutto il corpo, controllando questi marcatori su ogni cellula che incontrano.^[5]

Una volta che le cellule T identificano il fegato come estraneo, si attivano e iniziano a moltiplicarsi. Queste cellule T attivate rilasciano segnali chimici che reclutano altre cellule immunitarie nell’area. Questo crea una risposta infiammatoria attorno al fegato trapiantato. Le cellule immunitarie che si radunano includono non solo più cellule T ma anche altri tipi di globuli bianchi che contribuiscono all’attacco.^[5]

Nel rigetto cellulare acuto, che tipicamente si verifica entro le prime settimane o mesi dopo il trapianto, l’attacco immunitario si concentra su parti specifiche del fegato. Le cellule immunitarie prendono di mira i piccoli dotti biliari all’interno del fegato e i vasi sanguigni che riforniscono l’organo. Mentre queste cellule si infiltrano nel tessuto epatico, causano infiammazione e danno. Questo danno interferisce con le normali funzioni del fegato, come l’elaborazione dei nutrienti, la produzione di proteine e il filtraggio delle tossine dal sangue.^[4]

Il fegato risponde a questo attacco immunitario diventando infiammato e gonfio. Il processo infiammatorio può causare danni o morte delle cellule epatiche. Quando un numero sufficiente di cellule epatiche è interessato, l’organo non può svolgere correttamente le sue funzioni essenziali. È allora che i pazienti iniziano a notare sintomi come l’ittero, quando la bilirubina si accumula, o quando gli esami del sangue mostrano enzimi epatici elevati, che sono proteine rilasciate quando le cellule epatiche sono danneggiate.^[3]

Il rigetto cronico si sviluppa attraverso un processo diverso ma correlato. Nel corso di mesi o anni, attacchi immunitari ripetuti o continui causano danni progressivi ai vasi sanguigni e ai dotti biliari all’interno del fegato. I dotti biliari gradualmente scompaiono, un processo chiamato ductopenia. I vasi sanguigni diventano ristretti e cicatrizzati. Questo danno cumulativo porta a una diminuzione del flusso sanguigno e del drenaggio biliare, causando una disfunzione epatica progressiva.^[12]

Il tentativo del corpo di riparare il danno causato dal rigetto può effettivamente peggiorare il problema. Man mano che il tessuto danneggiato guarisce, si forma tessuto cicatriziale. A differenza del tessuto epatico normale, il tessuto cicatriziale non può svolgere le funzioni del fegato. Se si accumula troppo tessuto cicatriziale, il fegato trapiantato può eventualmente fallire completamente, rendendo necessario un altro trapianto.^[12]

I farmaci immunosoppressori funzionano interrompendo diversi passaggi in questo percorso di risposta immunitaria. Alcuni farmaci impediscono alle cellule T di attivarsi in primo luogo. Altri interferiscono con i segnali chimici che le cellule immunitarie usano per comunicare. Altri ancora riducono il numero complessivo di cellule immunitarie in circolazione. Bloccando questi processi in più punti, gli immunosoppressori aiutano a prevenire la cascata di eventi che porta al rigetto.^[2]