La restenosi di arteria periferica è una complicanza che si verifica quando le arterie precedentemente trattate con procedure come l’angioplastica o l’impianto di stent si restringono nuovamente, limitando il flusso sanguigno. Questo restringimento ricorrente colpisce molti pazienti che si sottopongono a trattamento per la malattia arteriosa periferica, presentando sfide continue sia per i pazienti che per gli operatori sanitari.

Che cos’è la restenosi di arteria periferica

La restenosi di arteria periferica si riferisce al nuovo restringimento delle arterie degli arti—solitamente le gambe—dopo che sono già state trattate per ripristinare il flusso sanguigno. Quando una persona ha la malattia arteriosa periferica (MAP), che è una condizione in cui la placca si accumula all’interno delle arterie e limita la circolazione sanguigna, i medici spesso eseguono procedure per aprire questi vasi ristretti. Tuttavia, anche dopo un trattamento riuscito con angioplastica a palloncino o stent, le arterie possono restringersi nuovamente nel tempo. Questo restringimento ripetuto è ciò che i professionisti medici chiamano restenosi.^[1]

Il problema si verifica perché il corpo risponde al danno causato da queste procedure di apertura. Quando un palloncino dilata un’arteria o uno stent viene posizionato al suo interno, la parete del vaso viene danneggiata. Questo innesca una risposta di guarigione che a volte va troppo oltre, portando alla crescita di nuovo tessuto che blocca nuovamente il flusso sanguigno. Pensate a una ferita sulla pelle che guarisce con una cicatrice spessa—il processo di guarigione stesso crea un nuovo problema.^[1]

La restenosi è una delle principali ragioni per cui le persone con MAP possono aver bisogno di ulteriori procedure o interventi chirurgici dopo il trattamento iniziale. Può far ricomparire gli stessi sintomi che hanno richiesto il trattamento in primo luogo, come il dolore alle gambe durante la camminata o altre attività. Comprendere questa complicanza aiuta i pazienti e i medici a lavorare insieme per monitorare i segnali di allarme e pianificare cure di follow-up appropriate.^[6]

Epidemiologia

La restenosi dopo il trattamento per la malattia arteriosa periferica colpisce un numero sostanziale di pazienti, anche se i tassi esatti variano a seconda di quali arterie vengono trattate e quali metodi vengono utilizzati. La ricerca mostra che la restenosi si sviluppa entro 12 mesi in circa il 40%-60% dei pazienti che ricevono angioplastica a palloncino per le lesioni femoro-poplitee—le arterie che attraversano la coscia e la parte posteriore del ginocchio. Anche quando vengono utilizzati moderni stent in nitinolo, che sono più durevoli della sola angioplastica a palloncino, rimane un’incidenza di restenosi dal 20% al 50% a un anno.^[12]

La posizione dell’arteria ristretta gioca un ruolo significativo nella probabilità che si verifichi la restenosi. Diversi tipi di arterie hanno tassi di restenosi differenti. Ad esempio, le arterie carotidi nel collo, che sono arterie di conduzione elastiche, hanno tassi di restenosi relativamente bassi che vanno dal 5% all’8% dopo l’impianto di stent. Al contrario, le arterie muscolari distributrici, che hanno più cellule muscolari lisce nelle loro pareti, generalmente presentano tassi di restenosi più elevati.^[1]

L’impatto della restenosi sul sistema sanitario è crescente. Tra il 2003 e il 2011, i dati provenienti da collaborazioni regionali per il miglioramento della qualità vascolare hanno mostrato che la proporzione di pazienti sottoposti a bypass secondario degli arti inferiori—chirurgia eseguita dopo il fallimento del trattamento precedente a causa della restenosi—è aumentata del 72%. Nel 2003, le procedure secondarie rappresentavano il 22% di tutti gli interventi di bypass delle gambe, ma nel 2011 questa cifra era salita al 38%. Questa tendenza crescente suggerisce che man mano che più pazienti ricevono trattamenti endovascolari iniziali per la MAP, più stanno anche sperimentando fallimenti del trattamento che richiedono interventi aggiuntivi.^[6]

Più di 10 milioni di persone negli Stati Uniti hanno malattia vascolare aterosclerotica non coronarica, e fino alla metà di questi individui ha malattia arteriosa periferica sintomatica degli arti inferiori. Con la MAP che colpisce oltre 200 milioni di adulti in tutto il mondo, e l’incidenza che aumenta fino al 20% nelle persone di età superiore ai 70 anni, il peso della restenosi rappresenta una sfida significativa per i sistemi sanitari a livello globale.^[1][3]

Cause

La restenosi di arteria periferica si sviluppa attraverso un processo biologico complesso che si svolge in fasi dopo che un’arteria è stata aperta tramite angioplastica o impianto di stent. La causa fondamentale è la risposta naturale del corpo al danno vascolare, ma questo processo di guarigione a volte diventa eccessivo e alla fine lavora contro l’obiettivo di mantenere il flusso sanguigno aperto.^[1]

La prima fase avviene immediatamente dopo la procedura. Quando un palloncino viene gonfiato all’interno di un’arteria o viene posizionato uno stent, può causare il ritorno elastico del vaso, come una molla compressa che torna alla sua forma originale. Gli stent moderni aiutano a prevenire questo ritorno elastico acuto fornendo un’impalcatura permanente per mantenere l’arteria aperta.^[1]

La seconda fase coinvolge quello che i medici chiamano rimodellamento negativo del vaso. Dopo che l’arteria è stata danneggiata, cellule specializzate chiamate miofibroblasti situate nello strato esterno della parete arteriosa si attivano. Queste cellule iniziano a produrre grandi quantità di collagene e altre proteine che formano un materiale spesso simile a una cicatrice. Allo stesso tempo, il danno al rivestimento interno dell’arteria espone sostanze come il collagene e il fattore di von Willebrand che normalmente rimangono nascoste sotto la superficie. Questa esposizione innesca l’adesione delle piastrine alla zona danneggiata e il rilascio di fattori di crescita e sostanze chimiche infiammatorie.^[1]

La terza e più problematica fase coinvolge il movimento e la moltiplicazione delle cellule muscolari lisce vascolari. Queste cellule, che normalmente aiutano le arterie a contrarsi e rilassarsi, migrano dagli strati più profondi della parete arteriosa verso la superficie interna. Si moltiplicano rapidamente e si combinano con i fibroblasti (cellule che producono tessuto connettivo) per creare nuovo tessuto che gradualmente riempie lo spazio all’interno dell’arteria. Questo nuovo tessuto è composto principalmente da cellule muscolari lisce, proteine chiamate proteoglicani, collagene e altro materiale extracellulare. Ironicamente, questo tessuto contiene relativamente poche cellule nonostante causi un restringimento così significativo—è costituito principalmente dai materiali strutturali che queste cellule producono.^[1]

La causa sottostante della MAP originale—l’aterosclerosi, o accumulo di placca—contribuisce anche alla restenosi. Lo stesso processo patologico che ha creato il blocco iniziale continua a colpire le arterie. Quando l’angioplastica e l’impianto di stent aprono un’arteria, funzionano creando piccole lacerazioni negli strati interno e medio della parete del vaso e comprimendo e spostando la placca aterosclerotica piuttosto che rimuoverla. Questo significa che la placca rimane presente e può continuare a crescere, aggiungendosi al problema della restenosi.^[1]

Fattori di rischio

Alcune caratteristiche del paziente e caratteristiche dell’arteria rendono la restenosi più probabile. Questi fattori di rischio possono essere ampiamente divisi in due categorie: quelli relativi al paziente come persona e quelli relativi al blocco specifico che viene trattato.^[1]

Tra i fattori specifici del paziente, il diabete si distingue come particolarmente importante. Le persone con diabete affrontano un rischio particolarmente elevato di sviluppare restenosi dopo procedure arteriose. Questo accade perché il diabete causa un aumento della disfunzione dell’endotelio—il sottile strato di cellule che riveste i vasi sanguigni. I pazienti diabetici tendono anche ad avere piastrine più attive e una risposta cellulare più aggressiva quando le loro arterie vengono danneggiate durante le procedure.^[1]

Il sesso femminile è stato identificato nella maggior parte degli studi come un predittore di restenosi. Le donne sembrano più propense degli uomini a sperimentare un nuovo restringimento delle arterie trattate, anche se le ragioni esatte di questa differenza non sono completamente comprese. Inoltre, l’infiammazione sistemica nel corpo si correla con esiti peggiori. I medici possono misurare l’infiammazione utilizzando esami del sangue che controllano i livelli di proteina C-reattiva, lipoproteina (a), fattore di von Willebrand dopo la procedura e antigene dell’inibitore dell’attivatore del plasminogeno-1—tutti questi marcatori sono stati collegati a risultati sfavorevoli.^[1]

I fattori specifici della lesione—caratteristiche dell’arteria bloccata stessa—giocano anche un ruolo importante nel predire la restenosi. Il tipo di arteria è significativo. Le arterie muscolari distributrici, che contengono elevate quantità di cellule muscolari lisce vascolari nel loro strato medio, generalmente hanno tassi di restenosi più elevati rispetto alle arterie di conduzione elastiche come l’aorta o le arterie carotidi.^[1]

Il diametro del vaso rappresenta uno dei predittori più potenti di restenosi. I vasi sanguigni più piccoli hanno un rischio molto maggiore di nuovo restringimento rispetto a quelli più grandi. Allo stesso modo, se l’apertura ottenuta dopo l’angioplastica o l’impianto di stent è più piccola—il che significa meno spazio per il passaggio del sangue—il rischio aumenta. Anche la lunghezza del blocco è importante: segmenti ristretti più lunghi sono più suscettibili alla restenosi rispetto a quelli più corti.^[1]

Anche la quantità di carico di placca nell’arteria influenza gli esiti. Le aree con depositi di placca più pesanti sono più propense a sviluppare restenosi. Infine, la condizione dei vasi oltre il sito di trattamento—chiamato deflusso distale—influisce sui risultati. Se le arterie più piccole a valle sono anch’esse malate o bloccate, questo cattivo deflusso rende più probabile la restenosi nel segmento trattato.^[1]

Sintomi

I sintomi della restenosi di arteria periferica rispecchiano da vicino quelli della malattia arteriosa periferica originale, poiché entrambe le condizioni comportano un flusso sanguigno inadeguato alle gambe. Quando si sviluppa la restenosi, i pazienti spesso sperimentano un ritorno degli stessi problemi che li hanno portati inizialmente al trattamento.^[2]

Il sintomo più comune è il dolore alle gambe che si verifica con l’attività fisica e migliora con il riposo. Questo dolore, chiamato claudicazione, colpisce tipicamente i muscoli del polpaccio ma può anche coinvolgere le cosce o i glutei a seconda di dove si è verificato il nuovo restringimento. Il dolore o i crampi iniziano quando una persona cammina o sale le scale perché i muscoli hanno bisogno di più sangue e ossigeno durante l’esercizio. Quando l’arteria ristretta non può fornire abbastanza sangue per soddisfare questa maggiore richiesta, i muscoli protestano con il dolore. Interrompere l’attività permette ai muscoli di riposare e le loro necessità di ossigeno diminuiscono, il che allevia il disagio—di solito entro circa 10 minuti.^[2][4]

Quando la restenosi diventa più grave, alcune persone sviluppano dolore anche a riposo. Questo dolore alla gamba o al piede spesso disturba i pazienti di notte quando sono sdraiati a letto. Il dolore ha una qualità bruciante o dolorante e colpisce tipicamente gambe, piedi o dita dei piedi. Molte persone trovano che lasciare penzolare la gamba o il piede oltre il bordo del letto fornisce un certo sollievo perché la gravità aiuta più sangue a fluire verso il basso nell’arto.^[4]

I sintomi aggiuntivi possono includere freddezza nella parte inferiore della gamba o del piede, specialmente se accompagnata da dolore durante l’attività. La pelle potrebbe sembrare fresca al tatto. Alcuni pazienti notano intorpidimento, dolore, pesantezza o una sensazione di debolezza muscolare nelle gambe. La perdita di capelli o la crescita rallentata dei capelli sulle gambe e sui piedi può verificarsi a causa della cattiva circolazione.^[2][4]

Segni più gravi includono lo sviluppo di piaghe o ulcere sui piedi, sulle gambe o sulle dita dei piedi che guariscono molto lentamente o per nulla. Queste ferite possono infettarsi e rappresentano una complicanza significativa. Possono apparire anche cambiamenti nel colore della pelle—come pelle pallida, bluastra o lucida. Un polso diminuito o assente nei piedi serve come un altro indicatore che il flusso sanguigno è diventato nuovamente compromesso.^[2][7]

La posizione dei sintomi fornisce indizi su dove si è verificata la restenosi. Il disagio nel gluteo, nell’anca o nella coscia suggerisce un nuovo restringimento nella parte inferiore dell’aorta o nelle arterie iliache che servono l’area pelvica. Il dolore concentrato nel polpaccio indica problemi nelle arterie femorali o poplitee della coscia e della regione del ginocchio. Gli uomini potrebbero anche notare disfunzione erettile quando la restenosi colpisce l’aorta inferiore o le arterie iliache.^[4]

È importante notare che non tutti con restenosi sperimentano sintomi evidenti. Alcuni pazienti non hanno dolore alle gambe o altri segnali di allarme chiari, motivo per cui il monitoraggio regolare di follow-up dopo il trattamento è essenziale per rilevare i problemi precocemente.^[4]

Prevenzione

Sebbene la restenosi non possa sempre essere prevenuta, ci sono diversi approcci che possono ridurre il rischio o ritardarne lo sviluppo dopo il trattamento per la malattia arteriosa periferica. Queste strategie si concentrano sulla gestione della salute cardiovascolare complessiva e sull’apportare cambiamenti nello stile di vita che supportano una migliore funzione arteriosa.^[7]

Smettere di fumare rappresenta uno dei passi più importanti che chiunque può compiere per prevenire la restenosi e rallentare la progressione della MAP. La ricerca ha scoperto che le persone che continuano a fumare dopo la loro diagnosi hanno molte più probabilità di avere un attacco di cuore e morire per complicanze della malattia cardiaca rispetto a coloro che smettono dopo la diagnosi. Il fumo aumenta drammaticamente il rischio di peggioramento della MAP e rende più probabile la restenosi. Al contrario, smettere di fumare può aiutare a fermare l’avanzamento della MAP e può persino migliorare i sintomi in alcuni casi.^[1][7]

L’attività fisica regolare, in particolare la camminata, gioca un ruolo cruciale nella gestione della MAP e potenzialmente nella riduzione del rischio di restenosi. L’esercizio aiuta a migliorare il flusso sanguigno promuovendo lo sviluppo della circolazione collaterale—piccoli vasi che possono fornire percorsi alternativi per il sangue per raggiungere i muscoli quando le arterie principali sono ristrette. Molti medici raccomandano programmi di allenamento fisico supervisionato, che tipicamente coinvolgono sessioni di gruppo guidate da un allenatore. Questi programmi di solito includono due ore di esercizio supervisionato a settimana per tre mesi, anche se i benefici sono meglio mantenuti continuando ad esercitarsi regolarmente per tutta la vita.^[7][19]

Gestire il diabete con attenzione è fondamentale per le persone con entrambe le condizioni. Il diabete mal controllato peggiora i sintomi della MAP e aumenta le possibilità di sviluppare restenosi e altre forme di malattia cardiovascolare. Questa gestione comporta cambiamenti nello stile di vita come il mantenimento di una dieta sana ed equilibrata e l’assunzione di farmaci per mantenere i livelli di zucchero nel sangue entro gli intervalli target.^[17]

Controllare la pressione sanguigna e i livelli di colesterolo aiuta a proteggere le arterie in tutto il corpo. La pressione alta e il colesterolo alto sono fattori di rischio principali sia per la MAP iniziale che per la restenosi. I medici spesso prescrivono farmaci chiamati statine per abbassare il colesterolo e antipertensivi per ridurre la pressione sanguigna. Questi farmaci lavorano insieme per rallentare la progressione dell’aterosclerosi e possono aiutare a prevenire la restenosi.^[17][19]

Seguire una dieta sana supporta tutti questi sforzi di prevenzione. Una dieta povera di grassi saturi e trans aiuta a mantenere bassi i livelli di colesterolo. Alcune ricerche suggeriscono che una dieta in stile mediterraneo—che enfatizza frutta, verdura, cereali integrali, noci, legumi e olio extra vergine di oliva limitando latticini, carne rossa e alimenti altamente processati—può essere particolarmente benefica per prevenire la progressione della MAP ed è stata collegata a livelli di zucchero nel sangue più stabili e colesterolo più basso.^[18]

In termini di terapia medica, alcuni farmaci possono aiutare a prevenire la restenosi. I farmaci antipiastrinici come l’aspirina o il clopidogrel sono comunemente prescritti per ridurre il rischio di formazione di coaguli di sangue attorno alle aree di restringimento. Un farmaco chiamato cilostazol ha mostrato promesse in alcuni studi. Questo farmaco ha effetti multipli tra cui l’inibizione dell’attivazione piastrinica, la dilatazione dei vasi sanguigni, la prevenzione della moltiplicazione eccessiva delle cellule muscolari lisce vascolari e il miglioramento della funzione delle cellule che rivestono i vasi sanguigni. Alcune ricerche hanno suggerito che il cilostazol può ridurre la frequenza di procedure ripetute necessarie dopo il trattamento riuscito delle lesioni femoro-poplitee, anche se può causare effetti collaterali come mal di testa, diarrea e palpitazioni.^[12][17]

Fisiopatologia

La fisiopatologia della restenosi di arteria periferica—i processi biologici che la causano—coinvolge una serie di cambiamenti nel modo in cui l’arteria funziona e guarisce dopo essere stata trattata. Comprendere questi meccanismi aiuta a spiegare perché si verifica la restenosi e perché può essere così difficile da prevenire.^[1]

Quando i medici eseguono l’angioplastica o posizionano uno stent, ottengono un’apertura più ampia nell’arteria attraverso meccanismi specifici. Il palloncino o lo stent crea piccole lacerazioni e dissezioni nell’intima e nella media—gli strati interno e medio della parete arteriosa. Comprime e sposta anche la placca aterosclerotica che bloccava il flusso sanguigno. Queste azioni allargano lo spazio attraverso cui il sangue può fluire, ma causano anche un danno significativo al vaso.^[1]

Questo danno innesca una cascata di risposte biologiche. Il danno endoteliale—danno al sottile strato di cellule che riveste l’interno dell’arteria—espone materiali che normalmente sono nascosti sotto la superficie. Il collagene nello spazio subintimale, il fattore di von Willebrand e il nucleo lipidico della placca aterosclerotica vengono tutti esposti al flusso sanguigno. Quando queste sostanze entrano in contatto con il sangue, attivano le piastrine, che sono piccoli frammenti cellulari che aiutano il sangue a coagularsi. Le piastrine attivate si attaccano all’area danneggiata e rilasciano fattori di crescita e altre sostanze chimiche che promuovono l’infiammazione.^[1]

Questa infiammazione innesca la parte più problematica del processo di restenosi: l’attivazione e la migrazione delle cellule muscolari lisce vascolari e dei fibroblasti. Normalmente, le cellule muscolari lisce vascolari risiedono nello strato medio della parete arteriosa dove aiutano a controllare il diametro dell’arteria contraendosi e rilassandosi. Dopo il danno, tuttavia, queste cellule si attivano e iniziano a migrare verso la superficie interna dell’arteria. Iniziano anche a moltiplicarsi molto più rapidamente del normale. Man mano che si accumulano nello strato interno, producono grandi quantità di matrice extracellulare—proteine strutturali e altri materiali che riempiono lo spazio tra le cellule.^[1]

Simultaneamente, i miofibroblasti nell’avventizia—lo strato esterno dell’arteria—rispondono al danno producendo una matrice extracellulare ricca di collagene. Questo processo contribuisce a quello che i medici chiamano rimodellamento negativo, dove la struttura complessiva del vaso cambia in modi che riducono lo spazio interno disponibile per il flusso sanguigno. Pensate a questo come se le pareti dell’arteria si ispessiscano verso l’interno piuttosto che verso l’esterno, il che restringe il canale attraverso cui il sangue deve passare.^[1]

Il risultato finale di tutti questi processi è lo sviluppo di lesioni restenotiche—aree di nuovo restringimento all’interno dell’arteria trattata. Quando esaminate al microscopio, queste aree restenotiche contengono sorprendentemente poche cellule considerando quanto restringimento causano. Invece, consistono principalmente di cellule muscolari lisce incorporate in una matrice di proteoglicani, collagene e altro materiale extracellulare. Questa composizione differisce in qualche modo dalla placca aterosclerotica originale, che contiene più lipidi e cellule immunitarie, ma l’effetto finale è lo stesso: flusso sanguigno limitato.^[1]

La tempistica di questi processi avviene in fasi. Il ritorno elastico acuto del vaso si verifica immediatamente dopo l’inflazione del palloncino. Gli stent affrontano efficacemente questo problema immediato fornendo un’impalcatura permanente. Le fasi di rimodellamento negativo e proliferazione cellulare si svolgono nell’arco di settimane a mesi dopo la procedura. Questo è il motivo per cui la restenosi diventa tipicamente clinicamente evidente mesi dopo il trattamento piuttosto che immediatamente.^[1]

Comprendere questi processi fisiopatologici ha aiutato i ricercatori e i clinici a sviluppare strategie per combattere la restenosi. I moderni palloncini e stent rivestiti di farmaci rilasciano farmaci progettati per interferire con la proliferazione e la migrazione delle cellule muscolari lisce. Tuttavia, prevenire completamente la restenosi rimane impegnativo perché la risposta di guarigione del corpo è così fondamentale e difficile da controllare senza causare altri problemi.^[10]