Introduzione: Chi Dovrebbe Sottoporsi alla Diagnostica

La resistenza all’eparina dovrebbe essere considerata ogni volta che un paziente che riceve eparina non frazionata—un farmaco che previene i coaguli di sangue—non sembra rispondere come previsto alle dosi standard del medicinale. Questo è particolarmente importante per le persone gravemente malate ricoverate nelle unità di terapia intensiva, quelle sottoposte a interventi di cardiochirurgia con circolazione extracorporea, o pazienti collegati a macchinari di supporto vitale come l’ossigenazione extracorporea a membrana.^[1]

I medici tipicamente iniziano a preoccuparsi della resistenza all’eparina quando notano che dosi normali di eparina non producono l’effetto anticoagulante atteso. Questa situazione è diventata particolarmente comune durante la pandemia di COVID-19 tra i pazienti gravemente malati, evidenziando come l’infiammazione e le malattie gravi possano interferire con il modo in cui l’eparina funziona nell’organismo.^[1]

Chiunque necessiti di terapia anticoagulante—cioè un trattamento per prevenire i coaguli di sangue—dovrebbe essere monitorato attentamente. Questo include i pazienti trattati per coaguli nelle gambe o nei polmoni, coloro che si sottopongono a determinati interventi chirurgici, o persone con condizioni che le rendono più propense a sviluppare coaguli pericolosi. Quando le dosi abituali di eparina non ottengono l’effetto desiderato, diventa necessario effettuare esami diagnostici per capire il motivo e guidare gli aggiustamenti terapeutici.^[2]

Il momento in cui effettuare gli esami diagnostici è molto importante. In situazioni di emergenza o chirurgiche, i medici hanno bisogno di risposte rapide. Tuttavia, la mancanza di un accordo su cosa definisca esattamente la resistenza all’eparina rende la decisione su quando eseguire gli esami alquanto complessa. Alcuni centri medici utilizzano definizioni diverse basate sul dosaggio aggiustato per peso, mentre altri usano le dosi giornaliere totali, creando incoerenza nel momento in cui viene avviato il test.^[1]

Metodi Diagnostici

La diagnosi di resistenza all’eparina inizia sempre con un sospetto clinico. Quando i medici somministrano a un paziente quella che dovrebbe essere una dose adeguata di eparina ma non osservano il prolungamento atteso dei tempi di coagulazione, sospettano una resistenza. La diagnosi si basa principalmente su esami di laboratorio che misurano quanto bene il sangue viene anticoagulato.^[4]

Metodi di Test Basati sulla Coagulazione

Tradizionalmente, i medici hanno utilizzato test basati sulla coagulazione—esami che misurano quanto tempo impiega il sangue a coagulare—per monitorare la terapia con eparina. I due test principali in questa categoria sono il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e il tempo di coagulazione attivato (ACT). L’aPTT viene comunemente utilizzato per i pazienti nei reparti ospedalieri regolari o nelle unità di terapia intensiva, mentre l’ACT viene usato durante procedure come la cardiochirurgia e gli interventi vascolari.^[2]

Questi test funzionano misurando quanti secondi impiega un campione di sangue a formare un coagulo dopo l’aggiunta di determinate sostanze attivanti. Quando l’eparina funziona correttamente, dovrebbe far impiegare più tempo al sangue per coagulare. Tuttavia, questi test hanno limitazioni significative. Possono essere influenzati da molti altri fattori che si verificano nei pazienti malati, specialmente quelli con infiammazione o infezioni acute. Durante la pandemia di COVID-19, queste limitazioni sono diventate particolarmente evidenti poiché molti pazienti gravemente malati mostravano risultati dei test insoliti.^[2]

Per i pazienti sottoposti a circolazione extracorporea, la resistenza all’eparina viene spesso definita specificatamente come la necessità di più di 500 unità per chilogrammo di eparina per raggiungere un ACT di 400-480 secondi. Questa definizione aiuta i team chirurgici a prendere decisioni rapide su eventuali trattamenti aggiuntivi necessari prima di avviare la macchina per la circolazione extracorporea.^[4]

Test Anti-Fattore Xa

A causa dei problemi con i test basati sulla coagulazione, molti ospedali sono passati al test anti-fattore Xa. Questo esame misura direttamente la concentrazione di eparina nel sangue e quanto efficacemente stia bloccando il fattore Xa, una delle proteine chiave nel processo di coagulazione del sangue. A differenza dei test basati sulla coagulazione, il test anti-Xa è meno influenzato dall’infiammazione e da altre condizioni che si verificano comunemente nei pazienti malati.^[2]

Il test anti-Xa fornisce un quadro più accurato di quanta eparina funzionale sia effettivamente presente nel flusso sanguigno. Quando le capacità di laboratorio e il tempo lo permettono, i medici possono utilizzare questo test per misurare direttamente i livelli di eparina e determinare se è realmente presente resistenza o se l’apparente resistenza è in realtà causata da altri fattori interferenti.^[4]

Misurazione dei Livelli di Antitrombina

Poiché l’eparina funziona legandosi a una proteina naturale nel sangue chiamata antitrombina, misurare i livelli di antitrombina è fondamentale per comprendere la vera resistenza all’eparina. L’eparina non può funzionare correttamente senza una quantità sufficiente di antitrombina, quindi una carenza di questa proteina porta a una genuina resistenza fisiologica al farmaco.^[4]

L’attività dell’antitrombina può essere misurata utilizzando saggi cromogenici—test di laboratorio specializzati che utilizzano cambiamenti di colore per indicare il livello di antitrombina presente. Quando i livelli di antitrombina sono bassi, questo aiuta i medici a comprendere che il problema non è l’eparina stessa ma un cofattore mancante di cui l’eparina ha bisogno per funzionare. Tuttavia, questi risultati potrebbero non essere disponibili abbastanza rapidamente durante situazioni di emergenza o chirurgiche, il che può complicare le decisioni terapeutiche immediate.^[4]

Esami di Laboratorio Aggiuntivi

Diverse altre misurazioni di laboratorio possono fornire indizi sulla resistenza all’eparina. I medici possono controllare livelli elevati di proteine leganti l’eparina, che sono sostanze che possono afferrare le molecole di eparina e impedire loro di funzionare. Queste proteine spesso aumentano durante malattie gravi e infiammazione, il che spiega perché i pazienti gravemente malati sviluppano comunemente resistenza all’eparina.^[4]

I test per i reattanti della fase acuta elevati possono indicare la presenza di queste proteine interferenti. Inoltre, i medici possono controllare i livelli di fibrinogeno e fattore VIII, poiché alte concentrazioni di questi fattori della coagulazione possono artificialmente abbassare i valori di aPTT, creando quello che sembra resistenza all’eparina quando il farmaco sta effettivamente funzionando correttamente. Questa situazione è chiamata pseudo resistenza all’eparina perché non è vera resistenza ma piuttosto un artefatto del test.^[4]

Conferma Clinica

La diagnosi generalmente comporta la combinazione del sospetto clinico con la conferma di laboratorio. Nel contesto perioperatorio—cioè durante o intorno al momento dell’intervento chirurgico—i medici utilizzano tipicamente insieme la risposta dell’ACT o dell’aPTT alla somministrazione di eparina, le misurazioni dirette della concentrazione di eparina e i livelli di antitrombina per diagnosticare la resistenza all’eparina. Nessun singolo test racconta l’intera storia, quindi i medici devono interpretare molteplici informazioni.^[4]

La mancanza di una definizione universalmente concordata di resistenza all’eparina complica la diagnosi. Diverse istituzioni mediche utilizzano criteri diversi. Alcune definiscono la resistenza come la necessità di più di 35.000 unità di eparina non frazionata al giorno per mantenere l’anticoagulazione terapeutica, mentre altre usano definizioni basate sul peso come la necessità di più di 20 unità per chilogrammo all’ora. Questa variazione significa che ciò che conta come resistenza all’eparina in un ospedale potrebbe non soddisfare la soglia in un altro.^[1]

Diagnostica per la Qualificazione agli Studi Clinici

Quando i pazienti vengono considerati per l’arruolamento in studi clinici che testano nuovi trattamenti per condizioni che richiedono anticoagulazione, devono essere soddisfatti criteri diagnostici specifici. Tuttavia, le fonti fornite non contengono informazioni dettagliate sui protocolli diagnostici standardizzati utilizzati specificatamente per qualificare i pazienti per studi clinici relativi alla resistenza all’eparina. Gli studi clinici che valutano strategie anticoagulanti alternative o trattamenti per la resistenza all’eparina richiederebbero probabilmente misurazioni basali dello stato di anticoagulazione, livelli di antitrombina e documentazione di risposta inadeguata al dosaggio standard di eparina, ma i criteri specifici di ingresso negli studi varierebbero a seconda del protocollo dello studio.^[2]

Gli studi di ricerca che esaminano la resistenza all’eparina includono tipicamente documentazione attenta delle dosi di eparina somministrate, tempistica di somministrazione e misurazioni seriali dell’anticoagulazione utilizzando test di laboratorio standardizzati. Questo monitoraggio dettagliato aiuta i ricercatori a capire se nuovi trattamenti o strategie di dosaggio sono efficaci rispetto agli approcci standard. I pazienti che partecipano a tali studi si sottoporrebbero a prelievi di sangue più frequenti rispetto a quelli che ricevono cure cliniche di routine.^[4]