La resistenza ai patogeni, nota anche come resistenza antimicrobica, rappresenta una sfida sanitaria globale in crescita che influenza profondamente il modo in cui trattiamo le infezioni. Quando batteri, virus, funghi e parassiti sviluppano la capacità di sopravvivere ai farmaci progettati per eliminarli, la gestione delle infezioni diventa più complessa e talvolta quasi impossibile.

Gli obiettivi del trattamento nell’era della resistenza ai patogeni

L’obiettivo principale del trattamento della resistenza ai patogeni non è solo curare le singole infezioni, ma preservare l’efficacia dei farmaci esistenti mentre si trovano nuovi modi per combattere i microbi resistenti. Gli operatori sanitari mirano a controllare i sintomi, prevenire complicazioni gravi, ridurre la diffusione dei germi resistenti e, in ultima analisi, salvare vite. Le strategie terapeutiche devono adattarsi alla situazione specifica del paziente, incluso il tipo di patogeno coinvolto, il suo livello di resistenza e la gravità dell’infezione.^[1]

I professionisti medici in tutto il mondo lavorano per rallentare lo sviluppo della resistenza mentre trattano le infezioni attive. Questo duplice approccio richiede un’attenta valutazione di quando utilizzare antibiotici e altri antimicrobici, come usarli nel modo più efficace e quando potrebbero essere più appropriati approcci alternativi. Il panorama terapeutico dipende fortemente dal fatto che gli operatori sanitari stiano affrontando infezioni standard che rispondono ai farmaci comuni oppure organismi multi-resistenti che richiedono terapie specializzate.^[2]

Poiché la resistenza ai patogeni colpisce tutti i tipi di microrganismi—batteri, virus, funghi e parassiti—gli approcci terapeutici variano notevolmente. Ciò che funziona per un’infezione batterica resistente può essere completamente diverso da ciò che serve per un’infezione fungina resistente ai farmaci. I team sanitari devono considerare molteplici fattori tra cui l’età del paziente, lo stato di salute generale, dove si è verificata l’infezione (in comunità o in ospedale) e i modelli locali di resistenza.^[3]

Approcci terapeutici standard per le infezioni resistenti

Quando gli operatori sanitari incontrano infezioni causate da patogeni resistenti, cercano innanzitutto di identificare esattamente quale organismo sta causando il problema e a quali farmaci rimane sensibile. Questo processo coinvolge test diagnostici, il che significa prelevare campioni dalla zona infetta—sangue, urina, tamponi di ferite o altri fluidi corporei—e inviarli a un laboratorio. Il laboratorio fa crescere il microrganismo in condizioni controllate e lo testa contro vari farmaci antimicrobici per vedere quali possono ancora ucciderlo o impedirne la crescita.^[4]

Per le infezioni batteriche che mostrano resistenza agli antibiotici di prima scelta, i medici possono prescrivere quelli che vengono chiamati trattamenti di seconda o terza linea. Questi sono farmaci spesso più potenti, che possono avere più effetti collaterali o sono riservati ai casi gravi per prevenire lo sviluppo di ulteriore resistenza. Per esempio, quando batteri comuni come lo Staphylococcus aureus (che causa infezioni della pelle e polmonite) diventano resistenti ai farmaci standard di tipo penicillina, gli operatori sanitari potrebbero utilizzare medicinali come la vancomicina o il linezolid.^[4]

Le linee guida di pratica clinica delle società di malattie infettive forniscono raccomandazioni dettagliate per il trattamento di specifiche infezioni resistenti. La Società Americana delle Malattie Infettive ha pubblicato nel 2024 una guida completa per la gestione delle infezioni causate da diversi batteri resistenti pericolosi, inclusi i batteri produttori di beta-lattamasi a spettro esteso, gli organismi resistenti ai carbapenemi e lo Pseudomonas aeruginosa difficile da trattare. Queste linee guida aiutano i medici a scegliere l’antibiotico più appropriato in base al modello specifico di resistenza, alla localizzazione dell’infezione e ai fattori del paziente.^[14]

La durata del trattamento per le infezioni resistenti è spesso più lunga rispetto alle infezioni normali. Mentre una semplice infezione delle vie urinarie potrebbe richiedere da tre a cinque giorni di antibiotici, un’infezione resistente nella stessa sede potrebbe necessitare da sette a quattordici giorni o anche più. Un trattamento prolungato assicura che tutti i batteri resistenti vengano eliminati, riducendo la possibilità che emergano ceppi ancora più resistenti. Tuttavia, un trattamento più lungo aumenta anche il rischio di effetti collaterali e altera i batteri benefici che normalmente vivono nel nostro corpo.^[3]

La terapia combinata—l’uso di due o più farmaci antimicrobici insieme—è una strategia comune per trattare le infezioni resistenti. L’idea alla base di questo approccio è che anche se i batteri possono sopravvivere a un farmaco, è meno probabile che abbiano difese contro più farmaci che li attaccano in modi diversi. Questa strategia è particolarmente importante per trattare infezioni potenzialmente letali come quelle causate da batteri resistenti ai carbapenemi, dove la terapia con un singolo farmaco spesso fallisce.^[14]

Gli effetti collaterali dei farmaci utilizzati per trattare le infezioni resistenti possono essere più gravi di quelli dei trattamenti standard. Gli antibiotici di seconda linea possono causare danni renali, perdita dell’udito, problemi nervosi o gravi reazioni allergiche. I pazienti che ricevono questi trattamenti spesso necessitano di un monitoraggio attento con esami del sangue regolari per controllare la funzionalità renale ed epatica. Alcuni trattamenti richiedono l’ospedalizzazione in modo che i team sanitari possano sorvegliare le complicazioni e aggiustare le dosi secondo necessità.^[3]

Per alcune infezioni estremamente resistenti, in particolare quelle che si verificano in parti specifiche del corpo come ascessi o dispositivi infetti (come protesi articolari o valvole cardiache), può essere necessario un intervento chirurgico. La rimozione del tessuto infetto o dei dispositivi può essere l’unico modo per eliminare l’infezione quando gli antibiotici da soli non possono penetrare o quando i batteri formano strati protettivi chiamati biofilm che li schermano dai farmaci.^[4]

Trattamenti innovativi testati negli studi clinici

I ricercatori di tutto il mondo stanno urgentemente sviluppando nuovi approcci per combattere la resistenza ai patogeni perché la scoperta tradizionale di farmaci non ha tenuto il passo con la velocità con cui evolve la resistenza. Gli studi clinici stanno testando varie strategie innovative che differiscono significativamente dagli antibiotici convenzionali. Questi trattamenti sperimentali mirano ad uccidere i patogeni resistenti attraverso meccanismi innovativi o ad aiutare i pazienti a tollerare meglio le infezioni anche quando l’eliminazione completa si rivela difficile.^[15]

Un’area promettente riguarda i peptidi antimicrobici, che sono brevi catene di amminoacidi (i mattoni delle proteine) che possono perforare le membrane batteriche o interferire con processi batterici essenziali. A differenza degli antibiotici tradizionali che prendono di mira strutture batteriche specifiche, i peptidi antimicrobici funzionano attraverso molteplici meccanismi simultaneamente, rendendo più difficile per i batteri sviluppare resistenza. Questi peptidi si trovano naturalmente in piante, animali e esseri umani come parte del sistema immunitario. Gli scienziati stanno modificando questi peptidi naturali o progettandone di completamente nuovi per creare versioni più efficaci e di lunga durata adatte all’uso medico.^[15]

Gli studi clinici stanno valutando versioni sintetiche di questi peptidi per trattare gravi infezioni resistenti. I primi studi di Fase I e Fase II si concentrano sulla sicurezza e sul fatto che i composti funzionino effettivamente negli esseri umani. Alcuni peptidi in fase di test possono essere applicati a infezioni cutanee, mentre altri vengono sviluppati per uso endovenoso per trattare infezioni del sangue o polmonari. Tuttavia, rimangono delle sfide—molti peptidi si degradano rapidamente nel corpo, possono essere costosi da produrre e talvolta possono causare infiammazione o altre risposte immunitarie indesiderate.^[15]

Le terapie basate su anticorpi rappresentano un altro approccio innovativo attualmente in studi clinici. Questi trattamenti utilizzano anticorpi appositamente progettati—proteine che normalmente aiutano il nostro sistema immunitario a riconoscere e combattere le infezioni—per colpire batteri specifici o le loro tossine. Alcuni trattamenti con anticorpi uccidono direttamente i batteri legandosi alla loro superficie e segnalandoli per la distruzione da parte delle cellule immunitarie. Altri neutralizzano le sostanze tossiche che i batteri rilasciano, prevenendo danni ai tessuti anche se i batteri stessi non vengono immediatamente eliminati. Questa strategia è particolarmente utile per infezioni come quelle causate dal Clostridioides difficile, dove gran parte del danno proviene dalle tossine batteriche piuttosto che dai batteri stessi.^[15]

I coniugati anticorpo-farmaco combinano la capacità di targeting degli anticorpi con il potere letale degli antibiotici. L’anticorpo agisce come un missile guidato, fornendo un antibiotico potente direttamente alle cellule batteriche risparmiando le cellule umane sane. Gli studi di Fase II e Fase III stanno testando questi coniugati contro batteri resistenti particolarmente pericolosi. Un composto chiamato DSTA4637S prende di mira i batteri che portano proteine superficiali specifiche comuni tra i ceppi resistenti. I risultati preliminari mostrano che questo approccio può uccidere efficacemente i batteri resistenti agli antibiotici standard, anche se i ricercatori stanno ancora determinando il dosaggio ottimale e monitorando potenziali effetti collaterali.^[15]

I batteriofagi, chiamati anche fagi, sono virus che infettano e uccidono naturalmente i batteri ma sono innocui per gli esseri umani. Ogni fago è altamente specifico, prendendo di mira solo certe specie o ceppi batterici. La terapia con fagi è stata utilizzata estensivamente nell’Europa orientale prima che gli antibiotici diventassero ampiamente disponibili e sta ora sperimentando un rinnovato interesse poiché la resistenza rende inefficaci molti antibiotici. Gli studi clinici negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni stanno testando se i fagi possono trattare in modo sicuro ed efficace le infezioni resistenti in ferite cutanee, vie urinarie e polmoni.^[15]

Gli studi sulla terapia con fagi affrontano sfide uniche. Poiché i fagi sono così specifici, i medici devono identificare con precisione i batteri infettanti e quindi selezionare o modificare i fagi che possono attaccare quei particolari ceppi. I batteri possono anche sviluppare resistenza ai fagi, anche se i ricercatori possono spesso trovare o ingegnerizzare nuovi fagi che superano questa resistenza più rapidamente dello sviluppo di nuovi antibiotici. Alcuni studi stanno testando cocktail contenenti molteplici fagi diversi per ridurre la probabilità di resistenza. Le agenzie regolatorie stanno ancora determinando come valutare e approvare le terapie con fagi, poiché non si adattano perfettamente ai quadri esistenti progettati per i farmaci chimici.^[15]

Gli oligonucleotidi antisenso sono brevi pezzi di materiale genetico sintetico progettati per interferire con l’espressione genica batterica. Queste molecole si legano a specifiche sequenze genetiche batteriche, impedendo ai batteri di produrre proteine essenziali per la sopravvivenza o la resistenza. Prendendo di mira le istruzioni genetiche stesse, gli oligonucleotidi antisenso possono potenzialmente funzionare contro i batteri indipendentemente dai loro meccanismi di resistenza. Gli studi di Fase I e di Fase II precoce stanno valutando la sicurezza e l’efficacia di diversi oligonucleotidi progettati per bloccare la produzione di proteine di resistenza o colpire geni essenziali per la sopravvivenza batterica.^[15]

Un’altra strategia innovativa in fase di test coinvolge l’uso di composti che non uccidono direttamente i batteri ma li impediscono di causare danni—un concetto noto come terapia anti-virulenza. Questi trattamenti sperimentali disabilitano gli strumenti che i batteri utilizzano per invadere i tessuti, eludere le risposte immunitarie o danneggiare le cellule. Per esempio, alcuni composti impediscono ai batteri di formare biofilm protettivi, mentre altri bloccano la produzione di tossine. Il vantaggio di questo approccio è che può esercitare meno pressione evolutiva sui batteri per sviluppare resistenza rispetto ai farmaci che li uccidono direttamente. Gli studi di Fase II stanno testando vari composti anti-virulenza, in particolare per prevenire le infezioni acquisite in ospedale causate da batteri resistenti.^[10]

I ricercatori stanno anche studiando strategie di trattamento resistenti alla resistenza che mirano specificamente a rallentare o prevenire l’emergere di ulteriore resistenza. Un approccio chiamato orientamento evolutivo utilizza combinazioni di antibiotici in sequenze strategiche. Il primo antibiotico viene scelto per rendere i batteri più vulnerabili a un secondo antibiotico, intrappolandoli essenzialmente in un angolo evolutivo. Gli studi clinici stanno testando se questo approccio, informato da una comprensione dettagliata della genetica batterica e dell’evoluzione, può trattare con successo le infezioni resistenti prevenendo lo sviluppo di nuova resistenza.^[10]

Alcuni studi stanno esaminando se i composti che riducono i tassi di mutazione batterica possono essere combinati con antibiotici standard. Sopprimendo temporaneamente i meccanismi che i batteri utilizzano per generare diversità genetica—uno dei loro principali strumenti per sviluppare resistenza—questi farmaci “anti-evoluzione” potrebbero estendere la vita utile degli antibiotici esistenti. Gli studi di Fase I stanno valutando la sicurezza di diversi di questi composti, mentre gli studi di Fase II determineranno se effettivamente riducono l’emergenza di resistenza nei pazienti.^[10]

Gli approcci combinati che abbinano antibiotici a composti che disabilitano i meccanismi di resistenza batterica stanno mostrando promesse negli studi clinici. Per esempio, gli inibitori delle beta-lattamasi bloccano gli enzimi che molti batteri resistenti utilizzano per distruggere antibiotici comuni. Diverse nuove combinazioni inibitore-antibiotico sono in studi di Fase III, con alcuni che mostrano buoni risultati contro batteri resistenti alle opzioni di trattamento più vecchie. Queste combinazioni essenzialmente ripristinano l’efficacia degli antibiotici più vecchi rimuovendo la principale difesa dei batteri contro di essi.^[14]

L’apprendimento automatico e l’intelligenza artificiale vengono sempre più utilizzati per identificare nuovi composti antimicrobici e prevedere quali combinazioni di trattamento potrebbero funzionare meglio per i singoli pazienti. Alcuni studi clinici stanno incorporando queste tecnologie per personalizzare la selezione del trattamento in base ai modelli specifici di resistenza dell’infezione di un paziente e alle sue caratteristiche uniche. Questo approccio di medicina di precisione mira ad abbinare ogni paziente con il trattamento più probabile di avere successo minimizzando l’esposizione non necessaria a farmaci inefficaci.^[10]

Le sedi degli studi clinici variano ampiamente. I principali centri medici negli Stati Uniti, in Europa e sempre più in Asia e altre regioni ospitano questi studi. Alcuni studi si concentrano su popolazioni di pazienti specifiche o aree geografiche dove particolari infezioni resistenti sono comuni. I criteri di ammissibilità dipendono dallo studio specifico ma in genere richiedono un’infezione confermata con un organismo resistente, determinate fasce di età e assenza di condizioni che potrebbero interferire con il trattamento sperimentale. I pazienti interessati agli studi clinici dovrebbero discutere le opzioni con i loro operatori sanitari o cercare nei database degli studi clinici studi che accettano partecipanti.^[15]

Metodi di trattamento più comuni

• Terapia antibiotica mirata basata su test di laboratorio
  • Identificazione di laboratorio dell’organismo resistente specifico e test per determinare quali antibiotici rimangono efficaci
  • Selezione di antibiotici di seconda o terza linea quando i farmaci di prima scelta falliscono
  • Adattamento della scelta dell’antibiotico in base ai modelli di resistenza
  • Durata del trattamento prolungata rispetto alle infezioni standard
• Terapia antimicrobica combinata
  • Utilizzo di due o più antibiotici simultaneamente per attaccare i batteri attraverso molteplici meccanismi
  • Abbinamento di antibiotici con composti che bloccano la resistenza come gli inibitori delle beta-lattamasi
  • Sequenziamento strategico di diversi antibiotici per prevenire lo sviluppo di resistenza
• Intervento chirurgico
  • Rimozione del tessuto infetto che gli antibiotici non possono penetrare efficacemente
  • Estrazione di dispositivi medici infetti come protesi articolari o cateteri
  • Drenaggio di ascessi contenenti batteri resistenti
• Peptidi antimicrobici
  • Brevi catene proteiche che uccidono i batteri attraverso molteplici meccanismi
  • Versioni modificate di peptidi naturali del sistema immunitario
  • Composti attualmente testati in studi clinici di Fase I, II e III
• Trattamenti basati su anticorpi
  • Anticorpi terapeutici che prendono di mira batteri resistenti specifici
  • Coniugati anticorpo-farmaco che forniscono antibiotici direttamente alle cellule batteriche
  • Anticorpi che neutralizzano le tossine riducendo i danni da infezione
• Terapia con batteriofagi
  • Uso di virus batterici che uccidono specificamente i batteri resistenti
  • Cocktail di fagi contenenti più batteriofagi diversi
  • Selezione personalizzata di fagi in base all’infezione specifica del paziente
• Strategie anti-virulenza
  • Composti che impediscono ai batteri di causare danni senza ucciderli
  • Agenti che bloccano la produzione di tossine o la formazione di biofilm
  • Trattamenti progettati per ridurre la pressione evolutiva per lo sviluppo di resistenza
• Oligonucleotidi antisenso
  • Materiale genetico sintetico che interferisce con l’espressione genica batterica
  • Molecole che prendono di mira le istruzioni genetiche per la resistenza o la sopravvivenza
  • Composti attualmente in test clinici di fase precoce