Le patologie neurodegenerative rappresentano un gruppo complesso di condizioni che danneggiano progressivamente il cervello e il sistema nervoso nel tempo. Sebbene queste malattie rimangano incurabili, i progressi della medicina moderna hanno aperto nuove possibilità per gestire i sintomi, rallentare la progressione della malattia e migliorare la vita di milioni di persone in tutto il mondo.

Come il trattamento può aiutare i pazienti

Il trattamento delle patologie neurodegenerative si concentra su diversi obiettivi fondamentali che lavorano insieme per aiutare i pazienti a mantenere la migliore qualità di vita possibile. L’obiettivo principale è controllare i sintomi che influenzano le attività quotidiane, come la perdita di memoria, le difficoltà di movimento o i cambiamenti comportamentali. Poiché queste condizioni si sviluppano e progrediscono in modo diverso in ogni persona, i piani di trattamento devono essere attentamente personalizzati per adattarsi allo stadio specifico della malattia e alle esigenze individuali del paziente.^[1]

I professionisti medici lavorano per rallentare la progressione di queste condizioni ogni volta che sia possibile. Anche se non possiamo ancora invertire i danni che si verificano nel cervello, rallentare la malattia offre ai pazienti più tempo per rimanere indipendenti e coinvolti con i loro cari. Il trattamento affronta anche le complicazioni che derivano dalle patologie neurodegenerative, come difficoltà di deglutizione, problemi di sonno o cambiamenti dell’umore.

I trattamenti standard approvati dalle società mediche e dagli enti regolatori costituiscono la base della cura per la maggior parte dei pazienti. Questi approcci sono stati studiati approfonditamente e hanno dimostrato di fornire benefici, anche se non possono curare la malattia sottostante. Allo stesso tempo, i ricercatori di tutto il mondo stanno esplorando terapie innovative negli studi clinici, testando nuovi farmaci e metodi di trattamento che potrebbero funzionare meglio o affrontare le cause alla radice della neurodegenerazione.^[4]

Approcci terapeutici consolidati per le condizioni neurodegenerative

I trattamenti standard attuali per le patologie neurodegenerative variano significativamente a seconda della condizione specifica che una persona ha. Per la malattia di Alzheimer, che colpisce la memoria e il pensiero, i medici prescrivono comunemente farmaci chiamati inibitori della colinesterasi. Questi farmaci funzionano aumentando i livelli di un messaggero chimico nel cervello che aiuta con la memoria e il giudizio. Esempi comuni includono donepezil, rivastigmina e galantamina. Questi farmaci non possono fermare la malattia, ma possono aiutare a mantenere la funzione cognitiva per diversi mesi fino a qualche anno.^[5]

Un’altra classe di farmaci utilizzati per la malattia di Alzheimer sono chiamati antagonisti dei recettori NMDA, con la memantina come esempio più comune. Questo farmaco funziona in modo diverso regolando l’attività del glutammato, un altro messaggero chimico cerebrale coinvolto nell’apprendimento e nella memoria. Viene tipicamente prescritto per stadi moderati o gravi della malattia e può aiutare a rallentare il declino nel funzionamento quotidiano.

Per la malattia di Parkinson, che colpisce principalmente il movimento, il trattamento standard rimane la levodopa (chiamata anche L-dopa). Questo farmaco viene convertito in dopamina nel cervello, sostituendo la dopamina che viene persa quando le cellule cerebrali muoiono. La levodopa migliora significativamente i problemi di movimento come tremori, rigidità e movimenti lenti. Tuttavia, dopo diversi anni di utilizzo, molti pazienti sperimentano complicazioni tra cui movimenti involontari e fluttuazioni nel controllo dei sintomi.^[13]

Altri farmaci utilizzati per la malattia di Parkinson includono gli agonisti della dopamina, che imitano l’azione della dopamina nel cervello, e gli inibitori delle MAO-B, che prevengono la degradazione della dopamina. In alcuni casi, i medici possono raccomandare la stimolazione cerebrale profonda, una procedura chirurgica in cui vengono impiantati elettrodi in aree cerebrali specifiche per aiutare a controllare i sintomi motori.

Per la sclerosi multipla, una malattia demielinizzante che danneggia il rivestimento protettivo attorno alle fibre nervose, il trattamento si concentra sulla modificazione del decorso della malattia e sulla gestione delle ricadute. Le terapie modificanti la malattia includono farmaci iniettabili come l’interferone beta e il glatiramer acetato, così come farmaci orali come il fingolimod e il dimetilfumarato. Questi farmaci funzionano riducendo l’infiammazione e rallentando i danni al sistema nervoso.^[1]

Nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA), una malattia dei motoneuroni, il farmaco riluzolo ha dimostrato di rallentare modestamente la progressione della malattia. Funziona riducendo i livelli di glutammato, che può essere tossico per le cellule nervose quando presente in eccesso. La fisioterapia, il supporto respiratorio e la gestione nutrizionale sono componenti ugualmente importanti della cura della SLA.

La durata di questi trattamenti varia in base alla condizione e alla risposta individuale. Molti pazienti con malattia di Alzheimer o malattia di Parkinson rimangono in terapia per anni, con dosi aggiustate secondo necessità. Il trattamento per la sclerosi multipla spesso continua indefinitamente, poiché l’interruzione delle terapie modificanti la malattia può portare ad un aumento dell’attività patologica.

Gli effetti collaterali sono una considerazione importante con tutti questi farmaci. Gli inibitori della colinesterasi causano comunemente nausea, vomito e diarrea, specialmente quando si inizia il trattamento. La levodopa può causare nausea, vertigini e confusione, e l’uso a lungo termine può portare a movimenti involontari. Le terapie modificanti la malattia per la sclerosi multipla possono causare sintomi simil-influenzali, problemi epatici e cambiamenti nella funzione immunitaria. Il monitoraggio attento da parte dei professionisti sanitari aiuta a gestire questi effetti collaterali mantenendo i benefici del trattamento.^[10]

Terapie innovative in fase di sperimentazione nella ricerca clinica

Il panorama del trattamento delle malattie neurodegenerative si sta evolvendo rapidamente mentre i ricercatori esplorano approcci rivoluzionari negli studi clinici. Questi studi stanno testando terapie che mirano ai meccanismi sottostanti della malattia piuttosto che limitarsi a trattare i sintomi. Capire in quale fase si trova uno studio aiuta a spiegare cosa stanno apprendendo i ricercatori: gli studi di Fase I testano la sicurezza e il dosaggio in piccoli gruppi, gli studi di Fase II valutano l’efficacia e ulteriore sicurezza in gruppi più grandi, e gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con i trattamenti standard attuali in popolazioni di pazienti ancora più ampie.^[4]

Una delle aree di ricerca più promettenti coinvolge la terapia genica, che mira a modificare i geni per rallentare o fermare la progressione della malattia. Per la malattia di Alzheimer, i ricercatori stanno investigando approcci di terapia genica che mirano alla produzione di proteine come beta-amiloide e tau, che si accumulano in modo anomalo nei cervelli delle persone colpite. Queste terapie utilizzano virus modificati come veicoli per consegnare geni terapeutici a regioni cerebrali specifiche.

La terapia genica ha mostrato risultati particolarmente incoraggianti per l’atrofia muscolare spinale, una condizione neurodegenerativa genetica che colpisce i motoneuroni. La FDA statunitense ha approvato terapie che aumentano i livelli della proteina SMN, che è carente in questa malattia. Questo successo ha dato energia alla ricerca su approcci simili per altre condizioni neurodegenerative. Gli studi stanno ora investigando se le tecniche di terapia genica potrebbero essere adattate per la malattia di Parkinson e la malattia di Huntington.^[12]

Un altro approccio all’avanguardia coinvolge l’immunoterapia, che sfrutta il sistema immunitario del corpo per combattere la malattia. Per la malattia di Alzheimer, diversi trattamenti basati su anticorpi sono in studi clinici di fase avanzata. Questi anticorpi sono progettati per legarsi ed eliminare le placche di beta-amiloide dal cervello. I risultati iniziali di alcuni studi hanno mostrato riduzione delle placche amiloidi e un modesto rallentamento del declino cognitivo, anche se i ricercatori continuano a perfezionare questi approcci per migliorare l’efficacia e ridurre gli effetti collaterali.

I ricercatori stanno anche esplorando le terapie con cellule staminali, in particolare quelle che utilizzano cellule staminali mesenchimali (MSC). Queste cellule possono essere ottenute dal midollo osseo, dal tessuto adiposo o da altre fonti e hanno la capacità di ridurre l’infiammazione e supportare la sopravvivenza dei neuroni esistenti. Negli studi clinici, i pazienti ricevono cellule staminali tramite iniezione nel flusso sanguigno o direttamente nelle aree colpite del cervello o del midollo spinale. Gli studi stanno investigando questo approccio per molteplici condizioni tra cui la malattia di Parkinson, la SLA e la sclerosi multipla.^[11][17]

Ancora più innovative sono le terapie che utilizzano vescicole extracellulari (EV) derivate da cellule staminali. Queste sono strutture minuscole simili a bolle che le cellule rilasciano naturalmente per comunicare tra loro. Le EV dalle cellule staminali mesenchimali contengono proteine, materiale genetico e altre molecole che possono proteggere i neuroni e ridurre l’infiammazione dannosa. Questo approccio può offrire vantaggi rispetto alle terapie con cellule intere perché le EV sono più piccole e possono attraversare la barriera emato-encefalica più facilmente.

I fattori neurotrofici rappresentano un’altra area di investigazione entusiasmante. Queste sono proteine naturali che supportano la sopravvivenza e la funzione dei neuroni. Gli studi clinici stanno testando vari metodi per consegnare questi fattori al cervello, inclusa l’infusione diretta, approcci di terapia genica e cellule modificate che possono produrre i fattori. Gli studi stanno esaminando se aumentare i livelli di fattori neurotrofici può rallentare o prevenire la morte dei neuroni in condizioni come la malattia di Parkinson e la SLA.^[13]

Diverse molecole specifiche sono attualmente in sviluppo clinico. Per esempio, i ricercatori stanno testando inibitori di piccole molecole che mirano a enzimi specifici coinvolti nella produzione di proteine tossiche. Questi farmaci mirano a ridurre l’accumulo di aggregati proteici dannosi che danneggiano i neuroni. Gli studi stanno valutando diverse formulazioni e schemi di dosaggio per trovare l’equilibrio ottimale tra efficacia e sicurezza.

Molti di questi studi clinici vengono condotti presso i principali centri medici negli Stati Uniti, in Europa e sempre più in Asia. L’idoneità dei pazienti varia in base allo studio ma tipicamente dipende da fattori come lo stadio della malattia, l’età, i trattamenti precedenti e lo stato di salute generale. Alcuni studi reclutano specificamente pazienti in stadi precoci della malattia, sperando di rallentare la progressione prima che si verifichino danni estesi. Altri si concentrano su pazienti più avanzati per testare se le terapie possono ancora fornire benefici.^[13]

Una sfida che affrontano tutte queste terapie innovative è attraversare la barriera emato-encefalica, una membrana protettiva che impedisce alla maggior parte delle sostanze di entrare nel cervello. Quasi il 99% dei potenziali farmaci non può penetrare efficacemente questa barriera. I ricercatori stanno sviluppando metodi di somministrazione innovativi, incluse nanoparticelle e virus modificati, specificamente progettati per superare questo ostacolo e consegnare molecole terapeutiche direttamente alle regioni cerebrali colpite.^[4]

I risultati iniziali di alcuni studi clinici sono stati incoraggianti. Per esempio, certi approcci di immunoterapia hanno dimostrato la capacità di ridurre i depositi proteici nel cervello e mostrare effetti modesti sul rallentamento del declino cognitivo. Gli studi di terapia genica per l’atrofia muscolare spinale hanno mostrato miglioramenti drammatici nella funzione motoria e nella sopravvivenza. Gli approcci con cellule staminali hanno mostrato profili di sicurezza positivi e segnali di beneficio clinico negli studi di fase iniziale, anche se sono necessari studi più ampi per confermare l’efficacia.

Tuttavia, è importante riconoscere che molti trattamenti promettenti falliscono nelle fasi successive dei test. La complessità del cervello e la diversità delle malattie neurodegenerative significano che ciò che funziona nei modelli di laboratorio non sempre si traduce in pazienti umani. I ricercatori stanno lavorando per comprendere meglio i meccanismi di queste malattie a livello molecolare, il che aiuterà a progettare terapie più mirate ed efficaci in futuro.^[9]

Metodi di trattamento più comuni

• Trattamenti farmacologici
  • Inibitori della colinesterasi (donepezil, rivastigmina, galantamina) per la malattia di Alzheimer per supportare memoria e pensiero
  • Antagonisti dei recettori NMDA (memantina) per la malattia di Alzheimer da moderata a grave
  • Levodopa per la malattia di Parkinson per sostituire la dopamina persa e migliorare il movimento
  • Agonisti della dopamina e inibitori delle MAO-B per la gestione dei sintomi della malattia di Parkinson
  • Terapie modificanti la malattia per la sclerosi multipla inclusi interferone beta e farmaci orali
  • Riluzolo per la sclerosi laterale amiotrofica per rallentare modestamente la progressione della malattia
• Interventi chirurgici e basati su dispositivi
  • Stimolazione cerebrale profonda per la malattia di Parkinson per controllare i sintomi motori tramite elettrodi impiantati
• Approcci di terapia genica
  • Virus modificati che consegnano geni terapeutici per aumentare la produzione di proteine nell’atrofia muscolare spinale
  • Terapie geniche sperimentali che mirano a beta-amiloide e tau nella malattia di Alzheimer
  • Approcci di terapia genica in fase di investigazione per le malattie di Parkinson e di Huntington
• Immunoterapia
  • Trattamenti basati su anticorpi che mirano alle placche di beta-amiloide negli studi clinici sulla malattia di Alzheimer
  • Approcci immuno-modulanti per ridurre l’infiammazione e la neurodegenerazione
• Terapie con cellule staminali e rigenerative
  • Terapie con cellule staminali mesenchimali in fase di test per molteplici condizioni neurodegenerative
  • Vescicole extracellulari derivate da cellule staminali per consegnare molecole protettive
  • Approcci sperimentali per la malattia di Parkinson, SLA e sclerosi multipla
• Terapie con fattori neurotrofici
  • Somministrazione di proteine naturali che supportano la sopravvivenza dei neuroni
  • Approcci di terapia genica e cellulare per aumentare i livelli di fattori neurotrofici
• Terapie di supporto e riabilitazione
  • Fisioterapia per mantenere mobilità e forza
  • Logopedia per difficoltà di deglutizione e comunicazione
  • Terapia occupazionale per supportare le attività della vita quotidiana
  • Supporto respiratorio e gestione nutrizionale
  • Supporto psicologico e psichiatrico per sintomi dell’umore e comportamentali