Sindrome da Carenza di CDKL5

La sindrome da carenza di CDKL5 è una condizione genetica rara che porta sfide profonde fin dall’inizio della vita, caratterizzata da convulsioni precoci e ritardi nello sviluppo significativi che influenzano ogni aspetto della crescita e del funzionamento quotidiano del bambino.

Indice dei contenuti

• Comprendere la Sindrome da Carenza di CDKL5
• Epidemiologia: Quanto è Comune la Sindrome da Carenza di CDKL5
• Cause della Sindrome da Carenza di CDKL5
• Fattori di Rischio
• Sintomi e Caratteristiche Cliniche
• Prevenzione
• Fisiopatologia: Come la Carenza di CDKL5 Colpisce il Corpo
• Orientarsi nel Panorama Terapeutico della Sindrome da Carenza di CDKL5
• Trattamenti Medici Standard per la Sindrome da Carenza di CDKL5
• Approcci Terapeutici in Fase di Sperimentazione negli Studi Clinici
• Prognosi e Cosa Aspettarsi
• Progressione Naturale Senza Trattamento
• Possibili Complicazioni
• Impatto sulla Vita Quotidiana
• Supporto per la Famiglia e Studi Clinici
• Diagnosi della Sindrome da Carenza di CDKL5
• Metodi Diagnostici
• Diagnostica per la Qualificazione agli Studi Clinici
• Studi Clinici in Corso per la Sindrome da Carenza di CDKL5

Comprendere la Sindrome da Carenza di CDKL5

La sindrome da carenza di CDKL5 è una condizione genetica complessa che influenza drammaticamente lo sviluppo e la funzione del cervello. Questo disturbo inizia a manifestare i suoi effetti nelle prime settimane e nei primi mesi di vita di un bambino, portando sfide che le famiglie devono imparare ad affrontare insieme. Il nome deriva dal gene CDKL5, che sta per chinasi ciclina-dipendente-simile 5, un gene identificato per la prima volta nel 2004 e precedentemente conosciuto come STK9.^[1]

La condizione un tempo era considerata una variante della sindrome di Rett perché i due disturbi condividono alcune caratteristiche simili, tra cui convulsioni e difficoltà nello sviluppo. Tuttavia, i ricercatori hanno ora stabilito che la sindrome da carenza di CDKL5 è una condizione distinta con caratteristiche uniche e una causa genetica differente. Infatti, gli studi hanno dimostrato che meno di un quarto delle persone con sindrome da carenza di CDKL5 soddisfa effettivamente i criteri clinici per la sindrome di Rett a esordio precoce.^[2]

Questo disturbo è ora riconosciuto come una delle forme più comuni di epilessia genetica, anche se è ancora considerato raro nel complesso. Rappresenta un’encefalopatia epilettica e dello sviluppo, il che significa che è una condizione in cui sia la disfunzione cerebrale sottostante che le convulsioni stesse contribuiscono ai ritardi nello sviluppo e alla disabilità intellettiva.^[3]

Epidemiologia: Quanto è Comune la Sindrome da Carenza di CDKL5

La sindrome da carenza di CDKL5 è una condizione rara, ma è più comune di molti altri disturbi genetici che colpiscono il cervello. Si stima che l’incidenza sia di circa 1 su 40.000-60.000 nascite vive. Questo la rende una delle forme più frequentemente riscontrate di epilessia genetica, anche se le famiglie possono ancora sentirsi isolate a causa della sua rarità.^[1][4]

La distribuzione di genere di questo disturbo è notevolmente disomogenea. Circa il 90 percento delle persone con diagnosi di sindrome da carenza di CDKL5 sono femmine, mentre solo circa il 10 percento sono maschi. Questo schema si verifica perché il gene CDKL5 si trova sul cromosoma X, uno dei due cromosomi sessuali che determinano il sesso biologico.^[1]

Poiché le femmine hanno due cromosomi X e i maschi hanno solo un cromosoma X (insieme a un cromosoma Y), il modello di trasmissione genetica influenza i due sessi in modo diverso. Le ragazze possono essere colpite quando hanno un problema con uno dei loro due cromosomi X, mentre i ragazzi sono colpiti quando il loro singolo cromosoma X porta la variante genetica. Tuttavia, la gravità dei sintomi può essere simile sia nei maschi che nelle femmine che hanno il disturbo. La gravità può variare a seconda di diversi fattori, tra cui il tipo specifico di cambiamento genetico presente, il modello di inattivazione del cromosoma X nelle femmine e se il cambiamento genetico si è verificato in tutte le cellule o solo in alcune cellule del corpo.^[3]

La sindrome da carenza di CDKL5 è stata identificata in bambini di tutto il mondo, attraverso diversi gruppi etnici e razziali. Man mano che la consapevolezza della condizione cresce tra i medici e i test genetici diventano più ampiamente disponibili, vengono identificati più casi. I ricercatori ritengono che ci siano probabilmente molte persone con forme più lievi di sindrome da carenza di CDKL5 che non sono ancora state diagnosticate, in particolare quelle che possono avere alcuni sintomi ma non le gravi convulsioni a esordio precoce che tipicamente portano ai test genetici.^[4]

Cause della Sindrome da Carenza di CDKL5

La sindrome da carenza di CDKL5 è causata da cambiamenti (chiamati varianti o mutazioni) nel gene CDKL5. Questo gene fornisce istruzioni essenziali per produrre una proteina che svolge un ruolo cruciale nello sviluppo del cervello e dei neuroni. La proteina CDKL5 funziona come una chinasi, che è un tipo di enzima che modifica altre proteine aggiungendo gruppi fosfato in posizioni specifiche. Questo processo di aggiunta di gruppi fosfato aiuta a controllare l’attività di altre proteine nelle cellule cerebrali.^[1][4]

Quando ci sono varianti nel gene CDKL5, il corpo produce meno proteina CDKL5 del normale oppure crea una versione della proteina che non funziona correttamente. Gli scienziati non hanno ancora determinato completamente quali proteine specifiche siano i bersagli della proteina CDKL5, ma sanno che quando c’è una carenza o un’alterazione della funzione della proteina CDKL5 nelle cellule nervose (neuroni), lo sviluppo del cervello viene interrotto. Questa interruzione porta alle convulsioni, ai ritardi nello sviluppo e ad altre caratteristiche osservate nelle persone con il disturbo.^[1]

I tipi di cambiamenti genetici che possono causare la sindrome da carenza di CDKL5 sono vari. Alcuni sono varianti missenso, che sono come errori di ortografia nel codice del DNA che causano la sostituzione di un elemento costitutivo (amminoacido) con un altro nella proteina. Altri sono troncamenti o delezioni, che risultano in una versione accorciata della proteina o in un pezzo mancante del gene che può impedire del tutto la produzione della proteina. Sono state identificate finora più di 250 diverse mutazioni nel gene CDKL5, e i ricercatori continuano a scoprirne di nuove.^[2][7]

Sebbene la maggior parte dei casi si verifichi spontaneamente, ci sono stati rari casi in cui più fratelli nella stessa famiglia sono stati colpiti dalla stessa variante genetica. In tali casi, un genitore può portare la mutazione in alcune ma non in tutte le loro cellule (una condizione chiamata mosaicismo), oppure la mutazione può essere presente nelle loro cellule riproduttive senza influenzare la loro salute.^[6]

Fattori di Rischio

Poiché la sindrome da carenza di CDKL5 è causata da mutazioni genetiche spontanee che si verificano in modo casuale, non ci sono fattori di rischio comportamentali, ambientali o legati allo stile di vita noti che aumentino la probabilità che un bambino nasca con questa condizione. I genitori non possono fare nulla per aumentare o diminuire il rischio, poiché i cambiamenti genetici si verificano tipicamente per caso durante la formazione delle cellule riproduttive o durante lo sviluppo embrionale precoce.^[15]

La posizione del gene CDKL5 sul cromosoma X crea un modello in cui le femmine sono colpite più comunemente dei maschi, con un rapporto femmine-maschi di circa 4 a 1. Tuttavia, questo non è un fattore di rischio che può essere modificato; è semplicemente una conseguenza di come vengono ereditati i cromosomi sessuali.^[3]

L’età avanzata dei genitori è stata associata a un aumento dei tassi di nuove mutazioni genetiche in alcune condizioni, ma non ci sono prove specifiche che colleghino l’età dei genitori alla sindrome da carenza di CDKL5. Allo stesso modo, non ci sono fattori di rischio etnici, razziali o geografici noti che rendano alcune popolazioni più suscettibili al disturbo. Sembra verificarsi con frequenza simile in diverse popolazioni in tutto il mondo.^[4]

Per le famiglie che hanno già un figlio con sindrome da carenza di CDKL5, il rischio di avere un altro figlio colpito è generalmente molto basso, poiché la maggior parte dei casi è causata da nuove mutazioni. Tuttavia, la consulenza genetica può essere utile per le famiglie per comprendere la loro situazione specifica, specialmente nei rari casi in cui un genitore potrebbe avere mosaicismo o portare la mutazione nelle loro cellule riproduttive.^[6]

Sintomi e Caratteristiche Cliniche

I sintomi della sindrome da carenza di CDKL5 possono variare considerevolmente da un bambino all’altro, ma alcune caratteristiche sono comuni alla maggior parte dei casi. Il sintomo distintivo sono le convulsioni a esordio precoce, che tipicamente iniziano prima che il bambino abbia tre mesi. Infatti, circa il 90 percento dei bambini con sindrome da carenza di CDKL5 sviluppa convulsioni prima dei tre mesi di età, e alcuni iniziano ad avere convulsioni già nella prima settimana dopo la nascita. L’età mediana per l’inizio delle convulsioni è di circa cinque settimane.^[2][9]

Le convulsioni nella sindrome da carenza di CDKL5 possono assumere molte forme diverse. I tipi più comuni includono crisi tonico-cloniche generalizzate, che comportano una perdita di coscienza, rigidità muscolare in tutto il corpo e convulsioni. I bambini possono anche sperimentare crisi toniche, caratterizzate da contrazioni muscolari anomale e irrigidimento, e spasmi epilettici, che comportano brevi episodi di scatti muscolari. Un altro modello comune sono gli spasmi infantili, che spesso appaiono come una flessione del corpo e un raddrizzamento degli arti, della durata di solo uno o due secondi ma che si verificano a grappoli.^[1][7]

I bambini con sindrome da carenza di CDKL5 possono anche avere convulsioni con più fasi distinte, come una sequenza che include movimenti ipermotori, irrigidimento tonico e spasmi. I tipi di convulsioni possono cambiare man mano che il bambino cresce, seguendo spesso un modello prevedibile. Sfortunatamente, le convulsioni in questo disturbo sono tipicamente molto difficili da controllare con i farmaci. La maggior parte delle persone colpite ha convulsioni quotidiane, anche se possono sperimentare periodi in cui sono temporaneamente libere da convulsioni. Possono verificarsi anche convulsioni prolungate che durano più di cinque minuti (stato epilettico).^[1][2][7]

Oltre alle convulsioni, i bambini con sindrome da carenza di CDKL5 affrontano sfide significative nello sviluppo. La maggior parte ha una grave disabilità intellettiva e poco o nessun linguaggio. Molti bambini faticano a sviluppare capacità di linguaggio e comunicazione, anche se alcuni imparano a usare gesti complessi o vocalizzazioni per esprimersi. Anche le abilità sociali sono compromesse, e alcuni bambini mostrano caratteristiche che si sovrappongono con il disturbo dello spettro autistico, anche se molti non soddisfano i criteri formali per l’autismo.^[1][2]

Lo sviluppo motorio è tipicamente ritardato o gravemente compromesso. Lo sviluppo delle abilità motorie grossolane, come sedersi, stare in piedi e camminare, è significativamente ritardato, e molti bambini non raggiungono mai questi traguardi. Circa un terzo delle persone colpite è in grado di camminare in modo indipendente, mentre la maggioranza richiede assistenza o usa sedie a rotelle per la mobilità. Anche le abilità motorie fini, come afferrare oggetti o raccogliere piccoli oggetti con le dita, sono compromesse. Circa la metà delle persone colpite sviluppa un uso intenzionale delle mani.^[1][2]

La maggior parte dei bambini con sindrome da carenza di CDKL5 ha un tono muscolare basso (ipotonia), che contribuisce alle loro difficoltà di movimento e sviluppo. Tuttavia, con il tempo, alcuni bambini sviluppano un aumento del tono muscolare nelle gambe, rendendo i muscoli rigidi anziché flaccidi. Questo cambiamento nel tono muscolare può portare a complicazioni aggiuntive.^[2]

I problemi di vista sono molto comuni. Molti bambini hanno un deterioramento visivo corticale, il che significa che hanno difficoltà a interpretare ciò che vedono a causa di problemi nel modo in cui il cervello elabora le informazioni visive, anche se gli occhi stessi sono strutturalmente normali. Questi bambini possono avere scarso contatto visivo e difficoltà a fissare lo sguardo sugli oggetti.^[1][2]

I disturbi del sonno colpiscono molti bambini con sindrome da carenza di CDKL5. Possono avere difficoltà ad addormentarsi, svegliarsi frequentemente durante la notte o avere molta energia di notte. Questi problemi del sonno possono essere estenuanti sia per il bambino che per chi se ne prende cura, in particolare perché le convulsioni si verificano spesso anche durante il sonno.^[2][15]

Le difficoltà di alimentazione e i problemi gastrointestinali sono sfide comuni. Molti bambini hanno problemi con la deglutizione e la masticazione a causa della debolezza dei muscoli responsabili di queste funzioni. Questo può aumentare il rischio di aspirazione, che si verifica quando cibo, liquidi o saliva entrano nelle vie aeree invece di andare nello stomaco. I problemi gastrointestinali includono stitichezza, reflusso gastroesofageo (reflusso di contenuto acido dello stomaco nell’esofago), diarrea e gas intestinali. Molti bambini richiedono un sondino di alimentazione per garantire che ricevano un’alimentazione adeguata.^[1][2][15]

La restrizione della crescita è comune, con molti bambini più piccoli del previsto per la loro età. Le complicazioni ortopediche possono svilupparsi a causa del basso tono muscolare, tra cui scoliosi (curvatura laterale della colonna vertebrale) e displasia dell’anca (sviluppo anomalo dell’articolazione dell’anca).^[1][2]

Alcuni bambini hanno movimenti ripetitivi e senza scopo delle mani, noti come stereotipie. Questi possono includere battere le mani, leccarsi le mani o succhiarsi le mani. Possono verificarsi anche altri disturbi del movimento. Altre caratteristiche che possono essere presenti includono digrignamento dei denti (bruxismo), modelli respiratori irregolari (come periodi di respirazione molto veloce o molto lenta), episodi di risate o urla inspiegabili e mani e piedi freddi.^[1][2]

Un piccolo numero di bambini ha caratteristiche facciali distintive, anche se queste sono sottili e non sempre presenti. Queste caratteristiche possono includere una fronte alta e larga, occhi grandi e infossati, uno spazio ben definito tra il naso e il labbro superiore (filtro), labbra piene, denti ampiamente distanziati e un tetto della bocca alto (palato). Alcuni bambini hanno una dimensione della testa insolitamente piccola (microcefalia) e dita affusolate.^[1][2]

Prevenzione

Poiché la sindrome da carenza di CDKL5 è causata da mutazioni genetiche spontanee che si verificano in modo casuale e non sono influenzate dal comportamento dei genitori o da fattori ambientali, attualmente non esistono strategie di prevenzione note. I genitori non possono intraprendere alcuna azione prima o durante la gravidanza per prevenire i cambiamenti genetici che causano questo disturbo. Le mutazioni si verificano tipicamente come nuovi eventi durante la formazione delle cellule uovo o dello sperma o nello sviluppo embrionale precoce, rendendole impossibili da prevedere o prevenire con le attuali conoscenze mediche.^[15]

Tuttavia, il riconoscimento precoce e la diagnosi della condizione possono essere considerati una forma di prevenzione secondaria, poiché permettono alle famiglie di accedere a cure e servizi di supporto appropriati il prima possibile. Quando i genitori notano movimenti o comportamenti insoliti nel loro bambino, come irrigidimento, arrossamento del viso, lancio delle braccia in fuori o trattenimento del respiro fino a quando le labbra diventano blu, dovrebbero cercare immediatamente assistenza medica. L’identificazione precoce delle convulsioni e di altri sintomi può portare a test genetici e diagnosi più precoci.^[19]

Per le famiglie che hanno già un figlio con sindrome da carenza di CDKL5, la consulenza genetica può fornire informazioni preziose sul rischio di ricorrenza in future gravidanze. Nella maggior parte dei casi, il rischio è molto basso perché la mutazione si è verificata spontaneamente. Tuttavia, i consulenti genetici possono valutare se uno dei genitori ha mosaicismo (la mutazione presente in alcune ma non in tutte le loro cellule) o porta la mutazione nelle loro cellule riproduttive, il che potrebbe aumentare leggermente il rischio per i futuri figli.^[6]

Le opzioni di test prenatale possono essere disponibili per le famiglie a rischio aumentato, anche se queste situazioni sono rare. I consulenti genetici possono discutere le opzioni, i benefici e i limiti dei test prenatali con le famiglie preoccupate per la ricorrenza.^[6]

Fisiopatologia: Come la Carenza di CDKL5 Colpisce il Corpo

La fisiopatologia della sindrome da carenza di CDKL5 comporta cambiamenti complessi nel modo in cui il cervello si sviluppa e funziona. A livello cellulare, il disturbo inizia con problemi nella proteina CDKL5, che è un enzima serina-treonina chinasi coinvolto nella maturazione neuronale e nella formazione di connessioni tra le cellule cerebrali (sinaptogenesi).^[8]

La proteina CDKL5 normalmente funziona aggiungendo gruppi fosfato ad altre proteine nei neuroni, il che cambia la loro attività e aiuta a regolare vari processi cellulari necessari per un corretto sviluppo del cervello. Quando le varianti genetiche riducono la quantità di proteina CDKL5 funzionale o ne alterano l’attività, questi normali processi regolatori vengono interrotti. Le proteine specifiche che sono bersaglio di CDKL5 non sono state completamente identificate, ma i ricercatori sanno che la perdita o la compromissione della funzione CDKL5 interferisce con processi di sviluppo critici nelle cellule cerebrali.^[1][4]

Senza un’adeguata funzione della proteina CDKL5, i neuroni non si sviluppano correttamente e le connessioni tra i neuroni non vengono formate o mantenute correttamente. Questa interruzione nello sviluppo del cervello e nella connettività neuronale porta alle convulsioni e ai ritardi nello sviluppo che caratterizzano il disturbo. L’attività elettrica anomala nel cervello che causa le convulsioni può derivare da squilibri nei segnali eccitatori e inibitori tra i neuroni, anche se i meccanismi esatti sono ancora in fase di studio.^[1]

Le convulsioni stesse possono contribuire a ulteriori problemi di sviluppo. Le convulsioni frequenti e difficili da controllare interferiscono con il normale sviluppo del cervello durante i periodi critici precoci della vita. Questo è il motivo per cui la sindrome da carenza di CDKL5 è classificata come un’encefalopatia epilettica e dello sviluppo: sia il problema genetico sottostante che le convulsioni che provoca lavorano insieme per compromettere la funzione e lo sviluppo del cervello.^[7]

La gravità del disturbo può variare a seconda di diversi fattori. Il tipo specifico e la posizione della variante genetica all’interno del gene CDKL5 possono influenzare quanto la funzione della proteina sia compromessa. Nelle femmine, che hanno due cromosomi X, il modello di inattivazione del cromosoma X (un processo normale in cui un cromosoma X in ogni cellula viene spento casualmente) può influenzare la gravità. Se più cellule inattivano casualmente il cromosoma X normale e mantengono attivo quello mutato, i sintomi possono essere più gravi.^[3]

In alcuni casi, gli individui hanno mosaicismo post-zigotico, il che significa che la mutazione genetica è presente solo in alcune delle cellule del corpo piuttosto che in tutte. Quando questo si verifica, l’individuo può avere manifestazioni più lievi del disturbo perché alcune cellule producono ancora proteina CDKL5 normale.^[3]

Gli effetti della carenza di CDKL5 si estendono oltre il cervello per influenzare altri sistemi del corpo. Il basso tono muscolare (ipotonia) che la maggior parte dei bambini colpiti sperimenta deriva da problemi nel modo in cui il sistema nervoso controlla i muscoli. I problemi di vista si verificano perché le aree di elaborazione visiva del cervello non si sviluppano o non funzionano normalmente. I problemi gastrointestinali possono essere correlati a uno scarso controllo nervoso dei muscoli del sistema digestivo. I disturbi del sonno probabilmente derivano da anomalie nelle regioni cerebrali che regolano i cicli sonno-veglia.^[1][2]

Orientarsi nel Panorama Terapeutico della Sindrome da Carenza di CDKL5

Quando un bambino riceve una diagnosi di sindrome da carenza di CDKL5 (talvolta chiamata CDD), i genitori apprendono rapidamente che il trattamento si concentra sulla gestione dei sintomi piuttosto che sulla cura della condizione stessa. Gli obiettivi principali riguardano la riduzione della frequenza e della gravità delle crisi epilettiche, il sostegno allo sviluppo per quanto possibile, l’affrontare i problemi di alimentazione e sonno, e il miglioramento della qualità di vita complessiva sia del bambino che della sua famiglia.^[1][2]

Gli approcci terapeutici variano in modo significativo da un bambino all’altro perché la sindrome da carenza di CDKL5 colpisce ogni persona in modo diverso. La gravità dei sintomi, il tipo specifico di alterazione genetica nel gene CDKL5 e il modo in cui un bambino risponde alle varie terapie influenzano tutti il piano di trattamento. Le decisioni mediche dipendono molto dall’età del bambino, dallo stadio della sua condizione, da quali sintomi sono più problematici e da come il suo corpo reagisce agli interventi provati finora.^[3]

Gli operatori sanitari seguono raccomandazioni di consenso internazionale che delineano le migliori pratiche per valutare e gestire gli individui con CDD. Poiché questo disturbo colpisce molteplici sistemi corporei—il cervello, l’apparato digerente, i muscoli, la vista e altro ancora—i bambini hanno tipicamente bisogno di cure da un’équipe di specialisti che lavorano insieme. Questo può includere neurologi, gastroenterologi, fisioterapisti, terapisti occupazionali, dietisti e altri. Molte famiglie traggono beneficio dalla visita a un Centro di Eccellenza per CDKL5, dove le cure coordinate e specializzate rendono più facile affrontare i molteplici aspetti di questa condizione complessa.^[3][4]

Trattamenti Medici Standard per la Sindrome da Carenza di CDKL5

Controllare le Crisi Epilettiche: La Sfida Centrale

Le crisi epilettiche rappresentano la caratteristica più prominente e impegnativa della sindrome da carenza di CDKL5. Nella maggior parte dei bambini, le crisi iniziano entro i primi tre mesi di vita—a volte già dalla prima settimana dopo la nascita. Queste crisi sono notoriamente difficili da controllare, e la realtà sfortunata è che si verificano quotidianamente nella maggior parte delle persone con CDD, sebbene alcuni bambini sperimentino periodi in cui sono liberi dalle crisi.^[1][2]

Poiché le crisi nella sindrome da carenza di CDKL5 di solito non rispondono bene al trattamento, i medici tipicamente stabiliscono un obiettivo realistico: gestire le crisi piuttosto che eliminarle completamente. Gli operatori sanitari prescrivono comunemente farmaci antiepilettici (chiamati anche anticonvulsivanti o farmaci antiepilettici) per cercare di ridurre la frequenza con cui le crisi si verificano e renderle meno gravi quando si verificano.^[9]

In uno studio che ha esaminato i modelli di trattamento in 177 individui con CDD, i quattro farmaci antiepilettici più frequentemente prescritti erano tutti farmaci a spettro ampio, utilizzati in oltre il 50 percento dei pazienti. Tuttavia, la risposta a questi farmaci variava considerevolmente. Tra coloro per i quali erano disponibili dati sulla risposta al trattamento, solo dal 14 al 48 percento ha raggiunto una risposta di due settimane al trattamento, e solo dal 5 al 36 percento ha mantenuto una risposta sostenuta di tre mesi. Questo evidenzia la sfida significativa che il controllo delle crisi pone nella sindrome da carenza di CDKL5—nessun singolo farmaco è emerso come chiaramente superiore, e molti bambini continuano ad avere crisi frequenti nonostante provino molteplici farmaci.^[9]

La Dieta Chetogenica come Strumento Terapeutico

Oltre ai farmaci, circa la metà degli individui con CDD viene trattata con la dieta chetogenica, un piano alimentare specializzato ad alto contenuto di grassi e basso contenuto di carboidrati che è stato utilizzato per decenni per aiutare a controllare le crisi epilettiche. La dieta funziona cambiando il modo in cui il corpo produce energia, passando dall’uso del glucosio (zucchero) all’uso dei chetoni (prodotti dalla degradazione dei grassi). Questo cambiamento metabolico può ridurre l’attività epilettica in alcuni bambini, anche se la ragione esatta per cui ciò accada rimane incompletamente compresa.^[9]

Trattamenti a Base di Cannabis

Oltre un terzo degli individui con sindrome da carenza di CDKL5 ha provato derivati della cannabis come parte del loro piano di gestione delle crisi. Questi prodotti contengono tipicamente cannabidiolo (CBD), un composto trovato nelle piante di cannabis che non produce lo “sballo” associato alla marijuana ma può avere proprietà antiepilettiche. I genitori si rivolgono spesso ai trattamenti a base di cannabis dopo che i farmaci convenzionali non sono riusciti a controllare adeguatamente le crisi del loro bambino.^[9]

Approcci Chirurgici per i Casi Gravi

Quando le crisi rimangono incontrollate nonostante molteplici tentativi farmacologici e terapia dietetica, alcune famiglie considerano opzioni chirurgiche. Queste procedure sono generalmente riservate ai bambini con epilessia più grave e resistente al trattamento. Gli approcci chirurgici utilizzati nella CDD includono stimolatori del nervo vago (VNS), che sono dispositivi impiantati sotto la pelle che inviano impulsi elettrici regolari al cervello attraverso il nervo vago nel collo; emisferectomia funzionale, un intervento chirurgico importante che disconnette un emisfero del cervello; e callosotomia del corpo calloso, che comporta il taglio della connessione tra i due emisferi del cervello per prevenire la diffusione delle crisi.^[9]

Gestione di Altri Sintomi

Oltre alle crisi, i bambini con sindrome da carenza di CDKL5 sperimentano una serie di altri problemi medici che richiedono trattamento. I disturbi del sonno sono comuni, e quasi un terzo degli individui riceve farmaci per aiutare con il sonno. Questi possono includere integratori di melatonina o altri aiuti per il sonno prescritti dal loro medico.^[9]

Le difficoltà di alimentazione sono un’altra preoccupazione importante, poiché molti bambini con CDD hanno difficoltà a deglutire in modo sicuro e potrebbero non essere in grado di mangiare abbastanza per bocca per sostenere la loro crescita. Circa il 43 percento degli individui ha tubi di gastrostomia (tubi G) posizionati chirurgicamente direttamente nello stomaco per consentire un’alimentazione sicura.^[9]

I bambini possono anche aver bisogno di trattamento per problemi gastrointestinali come reflusso gastroesofageo (quando l’acido dello stomaco rifluisce nell’esofago) e costipazione. Le complicazioni ortopediche si sviluppano nel tempo a causa del basso tono muscolare, tra cui scoliosi (curvatura della colonna vertebrale) e displasia dell’anca.^[2][15]

Approcci Terapeutici in Fase di Sperimentazione negli Studi Clinici

La Prima Terapia Mirata Approvata dalla FDA

Nel marzo 2022, si è verificata una svolta importante quando l’Agenzia statunitense per gli Alimenti e i Medicinali (FDA) ha approvato il ganaxolone (nome commerciale Ztalmy®) specificamente per il trattamento delle crisi associate alla sindrome da carenza di CDKL5 in pazienti di età pari o superiore a due anni. Questo ha segnato il primo trattamento approvato specificamente per le crisi nella CDD, rappresentando un traguardo significativo per le famiglie colpite da questa condizione.^[3][4][14]

Il ganaxolone è un farmaco antiepilettico liquido che i bambini assumono per via orale ogni giorno. Funziona in modo diverso dai farmaci antiepilettici tradizionali. Il ganaxolone è uno steroide neuroattivo che agisce sui recettori GABA-A nel cervello. Il GABA (acido gamma-aminobutirrico) è il principale neurotrasmettitore inibitorio del cervello—aiuta a calmare l’attività elettrica eccessiva. Potenziando gli effetti del GABA, il ganaxolone può aiutare a ridurre il verificarsi delle crisi.^[14][17]

L’approvazione del ganaxolone è arrivata dopo il completamento dello studio Marigold, uno studio clinico di Fase III che ha arruolato specificamente pazienti con sindrome da carenza di CDKL5. Gli studi di Fase III sono grandi studi attentamente controllati progettati per confrontare un nuovo trattamento con le cure standard attuali o con il placebo (trattamento inattivo) per determinare se il nuovo approccio è veramente efficace e sicuro. Nello studio Marigold, il ganaxolone ha ridotto significativamente la frequenza delle crisi motorie maggiori—le crisi che comportano movimenti fisici evidenti—nei bambini con CDD.^[4][14]

Terapie Emergenti e Direzioni Future

Oltre al ganaxolone, i ricercatori continuano a esplorare trattamenti aggiuntivi specificamente progettati per la sindrome da carenza di CDKL5. Alcuni di questi approcci mirano ad affrontare il problema sottostante—la carenza o la disfunzione della proteina CDKL5—piuttosto che gestire solo i sintomi. Questi includono strategie innovative come la terapia genica, che tenterebbe di fornire una copia funzionante del gene CDKL5 alle cellule, e altri approcci molecolari mirati ai percorsi specifici interrotti quando il CDKL5 è carente.^[4]

Il Ruolo degli Studi di Storia Naturale

Un tipo cruciale di ricerca che supporta lo sviluppo di nuovi trattamenti è lo studio di storia naturale. Questi studi seguono attentamente come la sindrome da carenza di CDKL5 progredisce nel tempo in molti individui, documentando sintomi, traguardi dello sviluppo, complicazioni mediche e risposte a vari trattamenti. Il Database Internazionale dei Disturbi CDKL5 (ICDD) e gli studi condotti attraverso i Centri di Eccellenza per CDKL5 raccolgono queste informazioni vitali.^[4]

Prognosi e Cosa Aspettarsi

Apprendere la prognosi della sindrome da carenza di CDKL5 è spesso una delle conversazioni più difficili che le famiglie devono affrontare. Questa condizione è permanente, il che significa che i bambini colpiti continueranno ad aver bisogno di cure e sostegno per tutta la vita. La gravità dei sintomi può variare considerevolmente da bambino a bambino, rendendo difficile prevedere esattamente come sarà il percorso di ogni singolo individuo.^[1]

La maggior parte dei bambini con sindrome da carenza di CDKL5 presenta disabilità intellettiva grave e avrà poco o nessuno sviluppo del linguaggio parlato. Circa un terzo delle persone colpite impara eventualmente a camminare in modo indipendente, anche se molte altre potrebbero aver bisogno di assistenza per la mobilità per tutta la vita. Circa la metà sviluppa un uso intenzionale delle mani, che permette loro di interagire con gli oggetti e comunicare in modi non verbali.^[1]

Le crisi epilettiche che caratterizzano questo disturbo persistono tipicamente per tutta la vita. Si verificano quotidianamente nella maggior parte delle persone con sindrome da carenza di CDKL5, anche se possono esserci periodi in cui le crisi diminuiscono temporaneamente o si fermano. Sfortunatamente, queste crisi di solito non rispondono bene al trattamento con farmaci standard.^[1]

Sebbene il disturbo non sia immediatamente pericoloso per la vita, è complesso e colpisce numerosi sistemi corporei. I bambini con sindrome da carenza di CDKL5 possono vivere fino all’età adulta, anche se le infezioni respiratorie possono diventare gravi rapidamente e richiedere attenzione medica immediata.^[15]

Progressione Naturale Senza Trattamento

Comprendere come si sviluppa naturalmente la sindrome da carenza di CDKL5 aiuta le famiglie a sapere quali cambiamenti osservare nel tempo. Il primo segno appare tipicamente entro i primi tre mesi di vita, quando iniziano le crisi epilettiche. Nella maggior parte dei casi, le crisi iniziano prima che il bambino abbia tre mesi, e circa il 90 percento dei bambini sviluppa crisi prima di raggiungere questa età. Alcuni neonati sperimentano la loro prima crisi già nella prima settimana dopo la nascita.^[2]

I tipi di crisi cambiano man mano che i bambini crescono. Quello che inizia come un tipo di crisi spesso si trasforma in modelli diversi nel tempo, seguendo una sequenza in qualche modo prevedibile. I tipi comuni di crisi precoci includono spasmi epilettici, crisi toniche e crisi tonico-cloniche generalizzate.^[1]

Oltre alle crisi, i ritardi nello sviluppo diventano evidenti quando i neonati non raggiungono le tappe attese. I bambini con sindrome da carenza di CDKL5 hanno spesso difficoltà con le abilità motorie di base fin dall’inizio. La condizione è chiamata encefalopatia epilettica e dello sviluppo perché il disturbo cerebrale colpisce direttamente lo sviluppo, con le crisi che aggiungono un ulteriore livello di difficoltà.^[3]

Man mano che i bambini crescono, sintomi aggiuntivi emergono o peggiorano. Il tono muscolare basso può portare a complicazioni ortopediche come la scoliosi o problemi all’anca. Nel tempo, alcuni bambini sviluppano un aumento del tono muscolare nelle gambe. I problemi di movimento possono includere movimenti ripetitivi delle mani o disturbi del movimento come la corea o la distonia.^[1][3]

Possibili Complicazioni

La sindrome da carenza di CDKL5 porta con sé il rischio di diverse complicazioni che possono influenzare significativamente la salute e la qualità della vita. Le complicazioni gastrointestinali sono estremamente comuni. La stitichezza colpisce molti bambini e può diventare grave se non gestita correttamente. Il reflusso gastroesofageo causa disagio e può danneggiare il rivestimento esofageo nel tempo. Questi problemi digestivi, combinati con difficoltà di deglutizione, aumentano il rischio di aspirazione, che si verifica quando liquidi, cibo o saliva entrano nei polmoni invece dello stomaco.^[2][15]

Le infezioni respiratorie rappresentano una minaccia significativa per i bambini con sindrome da carenza di CDKL5. Quello che potrebbe essere un semplice raffreddore in un bambino tipico può rapidamente trasformarsi in una situazione potenzialmente mortale. I virus che colpiscono i polmoni possono diventare gravi rapidamente, richiedendo attenzione medica immediata.^[15]

Le complicazioni ortopediche si sviluppano come risultato del tono muscolare basso e della mobilità limitata. La scoliosi può progredire e diventare grave, richiedendo potenzialmente un intervento chirurgico. La displasia dell’anca è un’altra preoccupazione che può richiedere gestione ortopedica.^[2]

Le complicazioni legate alle crisi includono lo stato di male epilettico, un’emergenza medica in cui una crisi dura più di cinque minuti o quando le crisi si verificano una dopo l’altra senza tempo di recupero tra di esse. Questa condizione richiede un trattamento urgente per prevenire danni cerebrali.^[7]

Impatto sulla Vita Quotidiana

Vivere con la sindrome da carenza di CDKL5 trasforma ogni aspetto della vita quotidiana, non solo per il bambino ma per l’intera famiglia. Le esigenze fisiche dell’assistenza sono sostanziali e inesorabili.

Le crisi quotidiane significano che i caregiver devono rimanere costantemente vigili. Le famiglie hanno bisogno di un Piano d’Azione per le Crisi in modo che tutti coloro che si prendono cura del bambino sappiano esattamente cosa fare quando si verifica una crisi. L’imprevedibilità delle crisi influisce sulla capacità della famiglia di fare piani o andare in posti, poiché le emergenze mediche possono verificarsi in qualsiasi momento.^[15]

La privazione del sonno colpisce tutta la famiglia. Poiché molte crisi si verificano durante il sonno e i bambini con sindrome da carenza di CDKL5 spesso hanno essi stessi modelli di sonno disturbati, i genitori vanno frequentemente mesi o addirittura anni senza riposo adeguato. Questo esaurimento cronico ha un impatto sulla salute fisica, sul benessere emotivo e sulla capacità di funzionare durante il giorno.^[15]

L’alimentazione può richiedere ore ogni giorno. I bambini con difficoltà di deglutizione hanno bisogno di un posizionamento attento, tecniche specializzate e talvolta liquidi addensati o texture alimentari modificate. Anche con questi adattamenti, molti bambini richiedono un tubo di gastrostomia.^[2]

Gli appuntamenti medici consumano enormi quantità di tempo. I bambini con sindrome da carenza di CDKL5 hanno bisogno di cure da parte di molteplici specialisti. Coordinare tutti questi appuntamenti, viaggiare verso di essi e implementare le raccomandazioni di ogni specialista diventa un lavoro a tempo pieno.^[17]

Socialmente, le famiglie spesso diventano isolate. I requisiti di assistenza intensiva rendono difficile partecipare alle tipiche attività familiari, frequentare raduni sociali o mantenere amicizie. I fratelli e le sorelle possono sentirsi trascurati poiché l’attenzione dei genitori si concentra pesantemente sulle esigenze mediche del bambino colpito.^[21]

Supporto per la Famiglia e Studi Clinici

Quando un bambino ha la sindrome da carenza di CDKL5, le famiglie hanno bisogno di più delle semplici cure mediche—hanno bisogno di un sistema di supporto che comprenda le sfide uniche che affrontano. Gli studi clinici rappresentano un’importante via di speranza, offrendo la possibilità di nuovi trattamenti contribuendo allo stesso tempo alle conoscenze scientifiche che potrebbero aiutare le generazioni future.

La ricerca è attivamente in corso per trovare trattamenti e, in ultima analisi, una cura per la sindrome da carenza di CDKL5. Diversi Centri di Eccellenza dedicati specificamente alla cura e alla ricerca CDKL5 sono stati istituiti negli Stati Uniti e in Europa. Questi centri specializzati riuniscono team multidisciplinari di esperti che si concentrano esclusivamente su questa condizione, rendendo più facile per le famiglie coordinare i molti aspetti dell’assistenza di cui il loro bambino ha bisogno.^[4][14]

Le famiglie che stanno considerando la partecipazione a uno studio clinico dovrebbero sapere che questi studi richiedono criteri di eleggibilità specifici, che potrebbero includere l’età del bambino, i risultati dei test genetici che mostrano il tipo specifico di mutazione CDKL5, la frequenza delle crisi e altre condizioni di salute. I genitori possono chiedere al neurologo del loro bambino o ad altri specialisti riguardo agli studi attuali e futuri, oppure possono contattare direttamente i Centri di Eccellenza CDKL5.^[17]

Oltre agli studi clinici, le famiglie beneficiano di risorse di supporto pratico. I programmi di abbinamento del supporto tra genitori collegano le famiglie appena diagnosticate con famiglie CDKL5 esperte che possono offrire guida, rispondere a domande e fornire supporto emotivo. Le comunità online permettono alle famiglie di tutto il mondo di condividere esperienze, strategie e incoraggiamento.^[4]

Diagnosi della Sindrome da Carenza di CDKL5

I genitori dovrebbero richiedere una valutazione diagnostica per la sindrome da carenza di CDKL5 quando il loro neonato mostra determinati segnali d’allarme, in particolare convulsioni che iniziano insolitamente presto nella vita. Il disturbo si manifesta tipicamente entro i primi mesi dopo la nascita, e riconoscere questi sintomi precoci è fondamentale per ottenere la diagnosi corretta e iniziare le cure appropriate il più presto possibile.^[1]

La maggior parte dei bambini che alla fine ricevono una diagnosi di sindrome da carenza di CDKL5 attira inizialmente l’attenzione medica a causa di convulsioni che iniziano prima dei 3 mesi di età. Circa il 90 percento dei bambini affetti sviluppa convulsioni entro questo arco di tempo, con alcuni che sperimentano la loro prima crisi già nella prima settimana di vita.^[2]

Oltre alle convulsioni, i genitori potrebbero notare che il loro bambino non si sta sviluppando come previsto. Le preoccupazioni possono includere un tono muscolare debole, difficoltà a stabilire il contatto visivo, problemi con l’alimentazione o ritardi nel raggiungimento delle tappe dello sviluppo. Quando questi ritardi dello sviluppo si verificano insieme a convulsioni ad esordio precoce, i medici raccomandano tipicamente test genetici per indagare possibili cause genetiche.^[3]

Metodi Diagnostici

La diagnosi della sindrome da carenza di CDKL5 coinvolge molteplici passaggi, iniziando con una valutazione approfondita dei sintomi e della storia medica del bambino. Il processo diagnostico inizia con conversazioni tra genitori e operatori sanitari, seguite da esami fisici e test specializzati per confermare la diagnosi.^[5]

Un esame neurologico è una parte fondamentale del processo diagnostico. Questa valutazione verifica come stanno funzionando il cervello e il sistema nervoso. I medici valutano il tono muscolare (spesso trovandolo inferiore al normale), i riflessi, i modelli di movimento e la capacità del bambino di rispondere agli stimoli.^[7]

Una risonanza magnetica utilizza potenti magneti e onde radio per creare immagini dettagliate del cervello. Questo test non è invasivo e può mostrare se ci sono anomalie strutturali nel cervello, anche se in molti bambini con sindrome da carenza di CDKL5, il cervello può apparire normale all’imaging.^[8]

Un elettroencefalogramma, comunemente chiamato EEG, è un altro importante strumento diagnostico. Questo test misura l’attività elettrica nel cervello posizionando piccoli sensori sul cuoio capelluto. L’EEG può rilevare pattern anomali di onde cerebrali che si verificano durante le convulsioni o tra gli episodi convulsivi.^[9]

Il test definitivo per confermare la sindrome da carenza di CDKL5 è il test genetico. Questo richiede un semplice campione di sangue dal bambino, che viene poi analizzato in laboratorio per cercare alterazioni nel gene CDKL5. Il test cerca varianti, conosciute anche come mutazioni, che impediscono al gene di funzionare correttamente o riducono la quantità di proteina CDKL5 funzionale che il corpo può produrre.^[10]

Più di 250 diverse mutazioni sono state identificate come causa della sindrome da carenza di CDKL5, e gli scienziati continuano a scoprirne di nuove. Il gene CDKL5 si trova sul cromosoma X, che è uno dei due cromosomi sessuali nel corpo umano. Poiché le femmine hanno due cromosomi X e i maschi ne hanno solo uno X e uno Y, il disturbo colpisce principalmente le ragazze. Tuttavia, anche i ragazzi possono essere colpiti, e la gravità dei sintomi può essere simile in entrambi i sessi.^[11][12]

Diagnostica per la Qualificazione agli Studi Clinici

Man mano che la ricerca sulla sindrome da carenza di CDKL5 avanza e nuovi trattamenti vengono sviluppati, gli studi clinici sono diventati sempre più importanti per testare potenziali terapie. Per partecipare a questi studi, i bambini devono sottoporsi a specifici test diagnostici per confermare la loro idoneità e assicurarsi che soddisfino i criteri dello studio.^[16]

Il requisito principale per l’arruolamento in qualsiasi studio clinico su CDKL5 è la diagnosi genetica confermata. I partecipanti devono avere documentazione di una variante patogena o probabilmente patogena nel gene CDKL5 identificata attraverso test genetici. I coordinatori dello studio esamineranno i risultati del test genetico per verificare che la mutazione specifica soddisfi i loro criteri.^[17]

Nel 2019, i ricercatori hanno stabilito criteri diagnostici minimi per la sindrome da carenza di CDKL5 che sono ora comunemente utilizzati come requisiti di ingresso per gli studi clinici. Questi criteri includono la presenza di una variante CDKL5 patogena confermata, esordio dell’epilessia entro il primo anno di vita e prove di ritardi sia nello sviluppo motorio che cognitivo.^[18]

La documentazione delle convulsioni è un’altra componente critica della qualificazione agli studi clinici. Alle famiglie può essere chiesto di tenere diari dettagliati delle convulsioni che registrano la frequenza, la durata e il tipo di convulsioni che il loro bambino sperimenta per un periodo specifico prima dell’arruolamento. Alcuni studi richiedono monitoraggio video-EEG.^[9]

Studi Clinici in Corso per la Sindrome da Carenza di CDKL5

La Sindrome da carenza di CDKL5 (CDD) è una malattia genetica rara causata da mutazioni nel gene CDKL5, essenziale per il normale sviluppo e funzionamento del cervello. Questa condizione colpisce principalmente il sistema nervoso, causando gravi ritardi nello sviluppo e crisi epilettiche ad esordio precoce. Le persone affette da CDD manifestano spesso difficoltà nelle capacità motorie, nella comunicazione e possono presentare disabilità intellettive.

Attualmente sono disponibili 2 studi clinici attivi per la Sindrome da carenza di CDKL5, che offrono nuove opportunità terapeutiche per i pazienti e le loro famiglie.

Studio sull’Efficacia e la Sicurezza del Fenfluramine Idrocloruro per Pazienti con Sindrome da Carenza di CDKL5

Localizzazione: Austria, Belgio, Germania, Irlanda, Italia, Paesi Bassi, Portogallo, Spagna

Questo studio clinico sta testando un trattamento chiamato Fenfluramine idrocloruro, identificato anche con il nome in codice ZX008. Questo medicinale viene valutato per verificare se può aiutare a ridurre le crisi epilettiche nelle persone con CDD.

I partecipanti allo studio riceveranno o il farmaco o un placebo. Lo scopo dello studio è valutare l’efficacia e la sicurezza di ZX008 nel trattamento della CDD. Lo studio sarà condotto in due parti: nella prima fase, i partecipanti saranno assegnati casualmente a ricevere ZX008 o un placebo in modalità “doppio cieco”. Dopo questa fase, tutti i partecipanti avranno l’opportunità di ricevere ZX008 in un’estensione “open-label”.

Criteri di inclusione principali:

• Mutazione confermata nel gene CDKL5 nota per causare problemi
• Diagnosi di CDD con epilessia iniziata nel primo anno di vita
• Età compresa tra 1 e 35 anni
• Almeno 4 crisi motorie contabili a settimana
• Storia di mancato controllo delle crisi nonostante l’uso di almeno due trattamenti antiepilettici
• Utilizzo attuale di almeno un trattamento per le crisi (farmaci, dieta chetogenica, VNS o RNS)

Lo studio durerà complessivamente 74 settimane, durante le quali l’attività epilettica e la salute generale dei partecipanti saranno attentamente monitorate. Il farmaco viene somministrato come soluzione orale con un dosaggio target di 0,8 mg/kg/giorno.

Studio sulla Sicurezza a Lungo Termine del Soticlestat per Adulti e Bambini con Encefalopatie Epilettiche dello Sviluppo

Localizzazione: Polonia, Portogallo, Spagna

Questo studio clinico è focalizzato sulla sicurezza e tollerabilità a lungo termine di un medicinale chiamato soticlestat (noto anche con il nome in codice TAK-935). Lo studio è progettato per individui con alcuni tipi di epilessie rare, specificamente Encefalopatie Epilettiche dello Sviluppo, che includono la Sindrome di Dravet, la Sindrome di Lennox-Gastaut, la Sindrome da carenza di CDKL5 e la Sindrome da duplicazione del cromosoma 15.

L’obiettivo dello studio è verificare quanto bene il soticlestat possa essere tollerato quando utilizzato insieme ad altri trattamenti per le crisi. I partecipanti prenderanno il soticlestat sotto forma di compressa, da assumere per via orale. La dose massima giornaliera è di 600 milligrammi e il periodo di trattamento può durare fino a 96 settimane.

Criteri di inclusione principali:

• Partecipazione precedente a uno studio sul soticlestat
• Completamento con successo di uno studio precedente o almeno 10 settimane di trattamento con soticlestat
• Assenza di effetti collaterali gravi o severi che rendano non sicuro continuare il trattamento
• Potenziale beneficio dall’assunzione di soticlestat secondo il medico dello studio

Questo è uno studio di estensione, il che significa che i partecipanti sono già stati coinvolti in ricerche precedenti sul soticlestat. Lo studio è previsto continuare fino a maggio 2026.