La nefropatia da IgA, chiamata anche malattia di Berger, è una condizione renale in cui il trattamento si concentra sulla protezione della funzione renale, sulla riduzione della perdita di proteine nelle urine e sul rallentamento della progressione della malattia. Oggi il panorama terapeutico combina misure di supporto consolidate con nuovi farmaci specifici per la malattia recentemente approvati e terapie promettenti in fase di sperimentazione negli studi clinici.

Come è cambiato l’approccio terapeutico alla nefropatia da IgA

Per molti anni, i medici che trattavano la nefropatia da IgA hanno dovuto fare affidamento principalmente su misure generali di protezione renale piuttosto che su terapie mirate alla malattia stessa. L’attenzione era rivolta al controllo dei sintomi e alla gestione delle complicanze che si verificano quando i reni non funzionano correttamente. Questo approccio, sebbene utile, non affrontava direttamente il problema di fondo: l’accumulo di anticorpi IgA (proteine che normalmente aiutano a combattere le infezioni) nelle piccole unità filtranti dei reni chiamate glomeruli.

Le decisioni terapeutiche dipendono fortemente da diversi fattori unici per ciascun paziente. Questi includono la quantità di proteine che fuoriescono nelle urine, la velocità con cui la funzione renale sta diminuendo, cosa mostra la biopsia renale al microscopio e se sono presenti altre condizioni di salute come pressione alta o diabete. Alcune persone con nefropatia da IgA possono avere solo piccole quantità di sangue nelle urine e una funzione renale stabile per anni, mentre altre sperimentano una rapida progressione verso l’insufficienza renale.

Gli ultimi anni hanno portato cambiamenti significativi. Le società mediche hanno ora linee guida più chiare su quando iniziare i diversi trattamenti e, per la prima volta, diversi farmaci progettati specificamente per la nefropatia da IgA hanno ricevuto l’approvazione dalle autorità sanitarie. Nel frattempo, i ricercatori continuano a testare approcci innovativi negli studi clinici, offrendo speranza per opzioni terapeutiche ancora più efficaci in futuro.

Poiché la nefropatia da IgA colpisce le persone in modo diverso, non esiste un unico piano di trattamento che funzioni per tutti. Un giovane adulto a cui è stata appena diagnosticata la malattia dopo un esame delle urine di routine potrebbe aver bisogno di un approccio molto diverso rispetto a una persona di cinquant’anni che ha la malattia da anni e mostra segni di peggioramento della funzione renale. L’obiettivo è sempre quello di preservare quanta più funzione renale possibile mantenendo la qualità della vita.

Trattamento standard: proteggere i reni

Ogni persona con diagnosi di nefropatia da IgA dovrebbe ricevere quella che i medici chiamano “cura di supporto ottimale”. Questa base del trattamento aiuta a proteggere i reni da ulteriori danni anche se la malattia stessa non viene direttamente colpita. Le pietre angolari di questo approccio includono farmaci per controllare la pressione sanguigna e ridurre le proteine nelle urine, insieme a importanti modifiche dello stile di vita.

I farmaci più comunemente prescritti per la nefropatia da IgA appartengono a due gruppi strettamente correlati: gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori) e i bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB). Questi farmaci agiscono influenzando un sistema ormonale nel corpo chiamato sistema renina-angiotensina, che svolge un ruolo importante nel controllo della pressione sanguigna e dell’equilibrio dei fluidi. Quando questo sistema è iperattivo, può mettere sotto stress i reni e aumentare la fuoriuscita di proteine.

Gli ACE-inibitori e gli ARB aiutano a rilassare i vasi sanguigni in tutto il corpo, inclusi i piccoli vasi all’interno dei reni. Questo riduce la pressione sui glomeruli, rendendo più facile per loro filtrare il sangue senza lasciare che le proteine fuoriescano nelle urine. Gli ACE-inibitori comuni includono farmaci come enalapril e lisinopril, mentre gli ARB popolari includono losartan e valsartan. La maggior parte delle persone tollera bene questi farmaci e li assume una o due volte al giorno per molti anni.

Gli effetti collaterali degli ACE-inibitori e degli ARB sono generalmente lievi ma possono includere tosse secca (più comune con gli ACE-inibitori), vertigini quando ci si alza rapidamente o livelli elevati di potassio nel sangue. I medici monitorano la funzione renale e i livelli di potassio con regolari esami del sangue dopo aver iniziato questi farmaci. Le donne in gravidanza non possono assumere questi farmaci perché possono danneggiare il bambino in sviluppo, quindi devono essere utilizzati trattamenti alternativi.

Per i pazienti con pressione alta che non è controllata con soli ACE-inibitori o ARB, i medici possono aggiungere altri farmaci per la pressione. I calcio-antagonisti, i beta-bloccanti o i diuretici (pillole d’acqua) sono comunemente utilizzati. Mantenere la pressione sanguigna ben controllata è uno dei modi più importanti per rallentare la progressione della malattia renale, poiché la pressione alta danneggia i delicati vasi sanguigni nei reni.

Alcune linee guida mediche suggeriscono che certi pazienti potrebbero beneficiare degli acidi grassi omega-3, comunemente presenti negli integratori di olio di pesce. Queste sostanze hanno proprietà antinfiammatorie e possono aiutare a ridurre l’infiammazione renale. Tuttavia, le prove a supporto del loro uso sono contrastanti e non tutti i medici li raccomandano di routine. Quando vengono utilizzati integratori di omega-3, vengono tipicamente somministrati a dosi elevate (diversi grammi al giorno) e possono causare effetti collaterali come retrogusto di pesce, disturbi digestivi o aumento del rischio di sanguinamento.

Negli ultimi anni, una nuova classe di farmaci chiamati inibitori SGLT2 ha mostrato promesse nel proteggere i reni nelle persone con malattia renale cronica, incluse quelle con nefropatia da IgA. Questi farmaci sono stati originariamente sviluppati per il diabete ma hanno dimostrato benefici per la salute dei reni anche nelle persone che non hanno il diabete. Funzionano aiutando i reni a rilasciare zucchero e sodio in eccesso nelle urine, riducendo lo stress sui reni. Gli esempi includono dapagliflozin ed empagliflozin.

Fino a poco tempo fa, i corticosteroidi (farmaci antinfiammatori correlati al cortisone) venivano talvolta prescritti per i pazienti con nefropatia da IgA con alti livelli di proteine nelle urine che erano a rischio di rapida progressione della malattia. Farmaci come prednisone o prednisolone riducono l’infiammazione in tutto il corpo, compresi i reni. Tuttavia, il loro uso è diventato controverso perché possono causare effetti collaterali significativi, soprattutto quando assunti per mesi alla volta.

Gli effetti collaterali comuni dei corticosteroidi includono aumento di peso, aumento della glicemia (che può portare al diabete), pressione alta, cambiamenti d’umore, difficoltà a dormire, aumento del rischio di infezioni, assottigliamento osseo (osteoporosi) e cambiamenti nell’aspetto come viso arrotondato o aumento dei peli corporei. A causa di questi rischi, quando vengono utilizzati corticosteroidi, sono tipicamente prescritti per non più di sei mesi e solo per pazienti attentamente selezionati. Molti medici ora preferiscono i nuovi trattamenti specifici per la malattia che colpiscono la nefropatia da IgA più direttamente.

Per le persone che sviluppano insufficienza renale—quando i reni non possono più filtrare i rifiuti efficacemente da soli—il trattamento si sposta verso la dialisi o il trapianto di rene. La dialisi è un processo che utilizza una macchina o il rivestimento del corpo stesso (il peritoneo) per filtrare artificialmente il sangue. Un trapianto di rene comporta la ricezione di un rene sano da un donatore vivente o deceduto. Circa il 20-40% delle persone con nefropatia da IgA potrebbero alla fine aver bisogno di uno di questi trattamenti entro 20 anni dalla diagnosi, anche se questo varia ampiamente.

Trattamenti specifici per la malattia recentemente approvati

Il panorama terapeutico per la nefropatia da IgA è cambiato drammaticamente quando le autorità sanitarie hanno approvato i primi farmaci progettati specificamente per colpire questa malattia. Queste approvazioni sono arrivate dopo che gli studi clinici hanno dimostrato che i farmaci potevano ridurre le proteine nelle urine—un marcatore chiave del danno renale e un predittore di quanto velocemente la malattia progredirebbe. I pazienti che potrebbero beneficiare maggiormente di questi nuovi trattamenti sono tipicamente quelli con proteinuria significativa che rimangono ad alto rischio nonostante una cura di supporto ottimizzata.

Uno dei primi trattamenti specifici per la malattia approvato è la budesonide a rilascio ritardato in capsule, venduta con il marchio Tarpeyo. Questo farmaco è un corticosteroide, ma a differenza del prednisone tradizionale che colpisce tutto il corpo, la budesonide è formulata appositamente per rilasciare il suo principio attivo in una parte specifica dell’intestino. Da lì, viene assorbita nel flusso sanguigno e viaggia verso le aree del sistema immunitario che potrebbero produrre gli anticorpi IgA anomali.

Poiché la budesonide colpisce la malattia in modo più specifico e gran parte di essa viene scomposta dal fegato prima che possa causare effetti diffusi, generalmente causa meno effetti collaterali rispetto ai corticosteroidi tradizionali. Tuttavia, possono ancora verificarsi effetti collaterali, tra cui pressione alta, gonfiore e aumento del rischio di infezioni. Il farmaco viene assunto una volta al giorno per via orale, tipicamente per nove mesi. Gli studi clinici hanno dimostrato che le persone che assumevano budesonide avevano riduzioni significative dei livelli di proteine nelle urine rispetto a coloro che assumevano placebo.

Un altro farmaco recentemente approvato è lo sparsentan, commercializzato come Filspari. Questo farmaco funziona attraverso un meccanismo duale unico—blocca due diversi sistemi che contribuiscono al danno renale nella nefropatia da IgA. In primo luogo, blocca il recettore dell’angiotensina II (simile ai farmaci ARB), il che aiuta ad abbassare la pressione sanguigna e ridurre lo stress sui glomeruli. In secondo luogo, blocca il recettore dell’endotelina, un altro percorso che promuove l’infiammazione e la cicatrizzazione nei reni.

L’endotelina è una sostanza nel corpo che fa restringere i vasi sanguigni e promuove l’infiammazione e la fibrosi (cicatrizzazione) nel tessuto renale. Bloccando sia l’angiotensina che l’endotelina contemporaneamente, lo sparsentan fornisce una protezione renale più completa rispetto ai soli ARB tradizionali. Negli studi clinici, i pazienti che assumevano sparsentan hanno sperimentato maggiori riduzioni della proteinuria rispetto a coloro che assumevano un farmaco ARB standard. Il farmaco viene assunto una volta al giorno per via orale.

Gli effetti collaterali comuni dello sparsentan includono gonfiore (edema), pressione bassa, vertigini e livelli elevati di potassio. Come con gli ACE-inibitori e gli ARB, lo sparsentan non può essere utilizzato durante la gravidanza. I pazienti necessitano di un monitoraggio regolare della funzione renale, della pressione sanguigna e dei livelli di potassio mentre assumono questo farmaco.

Un terzo farmaco approvato è l’atrasentan, venduto come Vanrafia. Questo è un altro bloccante del recettore dell’endotelina, ma a differenza dello sparsentan, colpisce specificamente il recettore dell’endotelina-A avendo meno effetto sul recettore dell’endotelina-B. Questo approccio selettivo può offrire un equilibrio leggermente diverso di benefici ed effetti collaterali. L’atrasentan riduce anche la proteinuria e aiuta a rallentare il declino della funzione renale. Viene assunto una volta al giorno per via orale.

L’aggiunta più recente ai trattamenti approvati è l’iptacopan, commercializzato come Fabhalta. Questo farmaco rappresenta un approccio completamente diverso—è un inibitore del complemento. Il sistema del complemento fa parte del sistema immunitario che aiuta a combattere le infezioni ma può anche causare infiammazione quando diventa iperattivo. La ricerca ha dimostrato che la via del complemento, in particolare un componente chiamato fattore B, svolge un ruolo importante nel causare danni renali nella nefropatia da IgA.

L’iptacopan funziona bloccando il fattore B, che riduce l’attivazione del complemento e la conseguente infiammazione nei reni. Gli studi clinici hanno dimostrato che i pazienti che assumevano iptacopan avevano riduzioni significative della proteinuria. Poiché questo farmaco colpisce il sistema immunitario, c’è un aumento del rischio di alcune infezioni, in particolare da batteri che sono normalmente controllati dal sistema del complemento. I pazienti potrebbero aver bisogno di vaccinazioni prima di iniziare il trattamento e dovrebbero prestare attenzione ai segni di infezione.

Trattamenti in studio negli studi clinici

Mentre i farmaci recentemente approvati rappresentano un grande progresso, i ricercatori continuano a studiare terapie aggiuntive che potrebbero funzionare ancora meglio o offrire nuove opzioni per i pazienti. Gli studi clinici sono studi di ricerca attentamente controllati in cui nuovi trattamenti vengono testati su volontari umani per determinare se sono sicuri ed efficaci. Questi studi seguono rigide linee guida etiche e attraversano diverse fasi prima che un trattamento possa essere approvato.

Negli studi di Fase I, i ricercatori testano un nuovo farmaco in un piccolo gruppo di persone (tipicamente da 20 a 80) per valutarne la sicurezza, determinare un intervallo di dosaggio sicuro e identificare gli effetti collaterali. Se il trattamento sembra sicuro, passa agli studi di Fase II, che coinvolgono più partecipanti (di solito da 100 a 300) e si concentrano sulla determinazione se il trattamento funziona effettivamente per la condizione studiata. Gli studi di Fase III coinvolgono gruppi ancora più grandi (spesso da 300 a 3.000 persone o più) e confrontano il nuovo trattamento con trattamenti standard o placebo per stabilire definitivamente l’efficacia e monitorare gli effetti collaterali in una popolazione diversificata.

Diversi approcci promettenti sono attualmente in fase di test negli studi clinici per la nefropatia da IgA. Un’area di intensa ricerca si concentra su farmaci che prevengono la formazione degli anticorpi IgA anomali che causano la malattia in primo luogo. Questi includono farmaci che colpiscono le cellule B (le cellule immunitarie che producono anticorpi) o bloccano specifiche vie di segnalazione coinvolte nella produzione di IgA. Fermando il problema alla fonte, questi trattamenti potrebbero offrire una modifica della malattia ancora più profonda.

Ad esempio, alcuni studi stanno testando farmaci che inibiscono una proteina chiamata APRIL (A Proliferation-Inducing Ligand), che svolge un ruolo chiave nell’aiutare le cellule B a sopravvivere e produrre anticorpi IgA. Bloccando APRIL, i ricercatori sperano di ridurre la produzione delle molecole IgA che causano la malattia. I risultati preliminari di alcuni di questi studi hanno mostrato riduzioni promettenti della proteinuria con profili di sicurezza accettabili.

Un altro approccio sperimentale coinvolge farmaci che colpiscono diverse parti del sistema del complemento oltre al fattore B. Poiché l’attivazione del complemento sembra essere un importante motore dell’infiammazione e del danno renale nella nefropatia da IgA, il blocco di questo sistema in vari punti potrebbe fornire benefici. Diversi inibitori del complemento che colpiscono diversi componenti del complemento sono in varie fasi di studi clinici.

Alcuni ricercatori stanno esplorando se la combinazione di diversi approcci terapeutici possa funzionare meglio di qualsiasi singola terapia da sola. Ad esempio, gli studi potrebbero testare se l’uso di un inibitore del complemento insieme a un bloccante dell’endotelina fornisce maggiori benefici rispetto a uno dei due farmaci da solo. L’idea è quella di attaccare simultaneamente molteplici meccanismi che contribuiscono al danno renale.

Gli studi stanno anche studiando se i trattamenti che colpiscono la cicatrizzazione renale (fibrosi) potrebbero aiutare a preservare la funzione renale anche dopo che l’infiammazione è stata ridotta. Una volta che i reni sviluppano una cicatrizzazione significativa, questo tessuto non può essere invertito e compromette la funzione renale. I farmaci che possono rallentare o prevenire la formazione di fibrosi potrebbero essere preziosi per i pazienti in tutte le fasi della malattia.

Gli studi clinici per la nefropatia da IgA sono condotti in molti paesi, tra cui Stati Uniti, Canada, varie nazioni europee e paesi asiatici dove la malattia è particolarmente comune. Ogni studio ha criteri di ammissibilità specifici che potrebbero includere fattori come età, quante proteine sono presenti nelle urine, livello di funzione renale attuale (misurato dal tasso di filtrazione glomerulare stimato o eGFR) e quali altri trattamenti la persona sta assumendo o ha provato.

Partecipare a uno studio clinico può offrire potenziali benefici, tra cui l’accesso a nuovi trattamenti promettenti prima che siano ampiamente disponibili, un monitoraggio ravvicinato da parte di team medici specializzati e la soddisfazione di contribuire alle conoscenze mediche che potrebbero aiutare i futuri pazienti. Tuttavia, gli studi comportano anche rischi potenziali, come effetti collaterali sconosciuti da trattamenti sperimentali, la possibilità di ricevere placebo invece del trattamento attivo (in alcuni disegni di studio) e l’impegno di tempo richiesto per frequenti visite e test di studio.

Le persone interessate agli studi clinici per la nefropatia da IgA possono cercare opportunità attraverso registri online, discutere le opzioni con il loro nefrologo o contattare organizzazioni di difesa dei pazienti che mantengono elenchi di studi in corso. È importante rivedere attentamente i documenti di consenso informato, porre domande su cosa comporta la partecipazione e assicurarsi che lo studio sia in linea con gli obiettivi terapeutici personali e le circostanze.

Metodi di trattamento più comuni

• Farmaci per la pressione sanguigna (ACE-inibitori e ARB)
  • Questi sono la base del trattamento per quasi tutti i pazienti con nefropatia da IgA
  • Aiutano a ridurre la fuoriuscita di proteine nelle urine diminuendo la pressione sulle unità filtranti renali
  • Esempi comuni includono enalapril, lisinopril, losartan e valsartan
  • Assunti quotidianamente, di solito per tutta la vita, con monitoraggio regolare della funzione renale e dei livelli di potassio
  • Gli effetti collaterali possono includere tosse secca (più comune con gli ACE-inibitori) e vertigini
• Farmaci specifici per la malattia
  • Budesonide (Tarpeyo): un corticosteroide a rilascio mirato che riduce la produzione di anticorpi IgA anomali
  • Sparsentan (Filspari): un farmaco a doppia azione che blocca sia i recettori dell’angiotensina che dell’endotelina per ridurre l’infiammazione e il danno renale
  • Atrasentan (Vanrafia): un bloccante del recettore dell’endotelina che aiuta a ridurre la proteinuria
  • Iptacopan (Fabhalta): un inibitore del complemento che riduce l’infiammazione del sistema immunitario nei reni
  • Questi farmaci sono tipicamente utilizzati in pazienti con proteine significative nelle urine che rimangono ad alto rischio nonostante la cura di supporto
• Inibitori SGLT2
  • Farmaci originariamente sviluppati per il diabete che proteggono anche i reni nella malattia renale cronica
  • Gli esempi includono dapagliflozin ed empagliflozin
  • Riducono lo stress sui reni aiutando a rilasciare zucchero e sodio in eccesso nelle urine
  • Benefici anche per le persone senza diabete
• Acidi grassi omega-3
  • Integratori di olio di pesce ad alto dosaggio con proprietà antinfiammatorie
  • Tipicamente somministrati a dosi di diversi grammi al giorno
  • Le prove dei benefici sono contrastanti e non tutti i medici li raccomandano di routine
  • Possono causare effetti collaterali come retrogusto di pesce e disturbi digestivi
• Modifiche dello stile di vita
  • Ridurre l’assunzione di sodio a meno di 2 grammi al giorno (spesso inferiore)
  • Mantenere un peso sano attraverso una dieta equilibrata e un’attività fisica regolare
  • Evitare prodotti del tabacco e limitare il consumo di alcol
  • Gestire lo stress e dare priorità alla salute mentale
  • Questi cambiamenti supportano la salute renale e aiutano a controllare la pressione sanguigna
• Terapia sostitutiva renale
  • Dialisi: utilizzata quando i reni non possono più filtrare efficacemente i rifiuti (insufficienza renale)
  • Emodialisi: il sangue viene filtrato attraverso una macchina più volte a settimana
  • Dialisi peritoneale: il rivestimento addominale del corpo viene utilizzato per filtrare il sangue
  • Trapianto di rene: ricevere un rene sano da un donatore vivente o deceduto offre i migliori risultati a lungo termine

Terapie emergenti in sviluppo clinico

Oltre ai trattamenti già approvati o in studi clinici in fase avanzata, i ricercatori stanno esplorando strategie terapeutiche completamente nuove per la nefropatia da IgA. Alcuni di questi approcci sono ancora in fase di sviluppo iniziale ma rappresentano possibilità entusiasmanti per il futuro del trattamento.

Un’area innovativa coinvolge terapie che colpiscono direttamente la struttura anomala degli anticorpi IgA nella nefropatia da IgA. Gli scienziati hanno scoperto che le molecole IgA in questa malattia mancano di uno zucchero specifico chiamato galattosio in particolari posizioni. Questa carenza rende gli anticorpi IgA più propensi ad aggregarsi e depositarsi nei reni. I ricercatori stanno studiando se farmaci o altri interventi che possono prevenire la formazione di queste molecole IgA difettose o disgregare gli aggregati possano essere benefici.

Un altro approccio in studio coinvolge la modulazione del sistema immunitario intestinale. Una grande parte degli anticorpi IgA del corpo viene prodotta nei tessuti immunitari associati all’intestino. Alcune ricerche suggeriscono che il sistema immunitario intestinale potrebbe essere dove inizia la produzione anomala di IgA in molti pazienti con nefropatia da IgA. Gli scienziati stanno esplorando se i trattamenti che modificano il microbioma intestinale (i batteri che vivono nell’intestino) o alterano le risposte immunitarie nell’intestino potrebbero ridurre l’attività della malattia.

Anche la terapia genica e altri approcci biotecnologici avanzati sono in fase di considerazione per la nefropatia da IgA, sebbene questi rimangano in gran parte in fase preclinica o di indagine clinica molto precoce. L’obiettivo sarebbe quello di correggere le anomalie di fondo del sistema immunitario che portano alla produzione difettosa di IgA. Sebbene questi approcci siano ancora lontani anni dalla potenziale approvazione, rappresentano la frontiera di ciò che potrebbe essere possibile per il trattamento di questa malattia.

Alcuni gruppi di ricerca stanno studiando se i farmaci esistenti utilizzati per altre malattie del sistema immunitario potrebbero essere riutilizzati per la nefropatia da IgA. Questo approccio, a volte chiamato riproposizione del farmaco, può potenzialmente accelerare i tempi di sviluppo poiché le informazioni sulla sicurezza per questi farmaci esistono già. Farmaci utilizzati per condizioni come lupus, artrite reumatoide o altre malattie autoimmuni sono in fase di valutazione per vedere se potrebbero anche beneficiare i pazienti con nefropatia da IgA.

La tendenza complessiva nella ricerca sulla nefropatia da IgA è verso approcci di medicina personalizzata o di precisione. Non tutti i pazienti hanno esattamente gli stessi meccanismi di malattia o rispondono ai trattamenti allo stesso modo. I ricercatori stanno lavorando per identificare biomarcatori (indicatori misurabili nel sangue, nelle urine o nel tessuto renale) che possono prevedere quali pazienti hanno maggiori probabilità di beneficiare di trattamenti specifici. Questo potrebbe eventualmente consentire ai medici di personalizzare la terapia in base alle caratteristiche uniche della malattia di ciascuna persona piuttosto che utilizzare un approccio valido per tutti.