Le mutazioni attivanti del gene PIK3CA rappresentano una delle alterazioni genetiche più comuni riscontrate in molti tumori umani, svolgendo un ruolo cruciale nello sviluppo e nella crescita dei tumori, anche se sorprendentemente la loro presenza non sempre predice un esito sfavorevole per i pazienti.

Comprendere il gene PIK3CA e il suo ruolo nell’organismo

Il gene PIK3CA fornisce le istruzioni per produrre una proteina chiamata p110 alfa, che costituisce una componente di un enzima chiamato fosfatidilinositolo 3-chinasi, o PI3K in breve. Questo enzima funziona come un sistema di trasmissione dei segnali all’interno delle cellule, aiutando a controllare molte attività importanti che mantengono le cellule in funzione corretta. Quando il gene PIK3CA funziona normalmente, aiuta a regolare quando le cellule devono crescere e dividersi, come si muovono e quando devono sopravvivere o morire^[1].

La proteina p110α agisce come la subunità catalitica di PI3K, il che significa che esegue il lavoro effettivo dell’enzima. Lo fa aggiungendo gruppi fosfato a determinate molecole, che poi innescano una reazione a catena di segnali in tutta la cellula. Questi segnali influenzano processi come la crescita e la divisione cellulare, il movimento delle cellule verso diverse posizioni, la produzione di nuove proteine e la sopravvivenza cellulare. La ricerca suggerisce anche che la segnalazione di PI3K possa aiutare a regolare gli ormoni e svolgere un ruolo nella maturazione delle cellule adipose^[1].

Il gene PIK3CA si trova sul cromosoma 3q26.3 e si estende per circa 34 kilobasi di lunghezza. Contiene 20 segmenti chiamati esoni che insieme codificano una proteina composta da 1.068 aminoacidi. Due regioni di questo gene sono particolarmente importanti: l’esone 9, che codifica il dominio elicoidale, e l’esone 20, che codifica il dominio chinasico. Questi domini sono dove si verificano la maggior parte delle mutazioni correlate al cancro^[7].

Epidemiologia: quanto sono comuni le mutazioni di PIK3CA

Le mutazioni di PIK3CA sono notevolmente comuni nei tumori umani. Le mutazioni attivanti in questo gene si trovano in circa il 30-40 percento dei pazienti con cancro, rendendo PIK3CA uno dei geni più frequentemente mutati tra i vari tipi di tumore^[5][6]. Secondo i dati del Catalogo delle Mutazioni Somatiche nel Cancro, le mutazioni di PIK3CA appaiono in circa il 25 percento di tutti i tumori analizzati^[6].

Nel cancro al seno in particolare, le mutazioni di PIK3CA sono particolarmente prevalenti, presentandosi in circa il 30-40 percento dei casi. L’analisi dei dati di 6.338 pazienti con cancro al seno provenienti da 10 studi pubblicamente disponibili ha rilevato che il 35,7 percento aveva tumori con mutazioni di PIK3CA^[5]. Queste mutazioni sono particolarmente arricchite in alcuni sottotipi di cancro al seno. Tra i tumori al seno positivi ai recettori ormonali e negativi per HER2, il tasso di mutazione raggiunge circa il 42 percento, mentre i tumori al seno HER2-positivi mostrano un tasso di mutazione del 31 percento. Al contrario, i tumori al seno triplo-negativi hanno un tasso di mutazione più basso, intorno al 16 percento^[5].

Le mutazioni di PIK3CA non si limitano al cancro al seno. Appaiono anche nel cancro del colon-retto, dove si trovano nel 20-25 percento dei tumori del colon e nel 10 percento dei tumori del retto. La maggior parte di queste mutazioni, circa l’80 percento, si verifica nell’esone 9 e nell’esone 20^[4][14]. Le mutazioni di PIK3CA sono state identificate in circa una dozzina di diversi tipi di cancro, incluso il cancro della vescica, dove si trovano in circa la metà dei tumori della vescica non invasivi del muscolo, così come nel cancro dell’utero, nei tumori della testa e del collo, nel cancro ovarico e nel cancro del polmone non a piccole cellule^[1][11].

La distribuzione delle mutazioni di PIK3CA mostra alcuni schemi demografici. Nel cancro del colon-retto, queste mutazioni sono più comuni nei tumori del colon destro rispetto ai tumori del colon sinistro e ai tumori del retto^[4][14]. Per quanto riguarda il cancro al seno, le donne in postmenopausa con malattia positiva ai recettori degli estrogeni sembrano essere un gruppo in cui queste mutazioni hanno un particolare significato clinico^[12].

Cause: come si sviluppano le mutazioni di PIK3CA

Le mutazioni di PIK3CA che contribuiscono al cancro sono mutazioni somatiche, il che significa che si verificano durante la vita di una persona nelle cellule del corpo piuttosto che essere ereditate dai genitori. Queste mutazioni non vengono trasmesse dai genitori ai figli attraverso le cellule riproduttive. Invece, si verificano casualmente in singole cellule come errori di copiatura del DNA che si accumulano nel tempo o in risposta a fattori ambientali che danneggiano il DNA^[1][4].

Nella maggior parte dei casi di cancro, le mutazioni di PIK3CA si verificano in posizioni specifiche all’interno del gene chiamate punti caldi. Le mutazioni più comuni si raggruppano in due regioni: l’esone 9, che codifica il dominio elicoidale della proteina, e l’esone 20, che codifica il dominio chinasico. Cinque mutazioni specifiche rappresentano circa il 73 percento di tutte le mutazioni di PIK3CA riscontrate nel cancro al seno: H1047R (35 percento), E545K (17 percento), E542K (11 percento), N345K (6 percento) e H1047L (4 percento)^[5][10].

Queste mutazioni funzionano modificando singoli elementi costitutivi chiamati aminoacidi nella proteina p110α. Per esempio, la mutazione H1047R sostituisce l’aminoacido istidina con arginina nella posizione 1047. Allo stesso modo, le mutazioni E545K ed E542K nell’esone 9 provocano una sovra-attivazione della via di segnalazione a valle di PIK3CA. Lo fanno alterando i domini proteici e interrompendo la normale interazione inibitoria tra la subunità catalitica p110α e la subunità regolatrice p85α^[7].

In casi rari, le mutazioni di PIK3CA possono verificarsi durante lo sviluppo embrionale precoce, prima della nascita. Quando questo accade, la mutazione è presente solo in alcune cellule del corpo, creando una miscela di cellule normali e mutate chiamata mosaicismo. Questo tipo di schema mutazionale può portare a disturbi da iperaccrescimento piuttosto che al cancro, come la sindrome di Klippel-Trenaunay, caratterizzata da voglie, crescita eccessiva dei tessuti e malformazioni venose^[1].

Fisiopatologia: come le mutazioni di PIK3CA influenzano la funzione cellulare

Comprendere come le mutazioni di PIK3CA modificano la normale funzione cellulare aiuta a spiegare perché contribuiscono allo sviluppo del cancro. L’enzima PI3K normalmente esiste in uno stato inattivo quando le cellule sono a riposo, con la subunità regolatrice p85 che mantiene spenta la subunità catalitica p110α. Quando i fattori di crescita stimolano le cellule, il sistema si attiva in modo controllato. Tuttavia, le mutazioni di PIK3CA interrompono questo controllo accurato^[2].

Le mutazioni in PIK3CA fanno sì che la proteina p110α diventi iperattiva, il che significa che l’enzima PI3K rimane acceso anche senza segnali appropriati dei fattori di crescita. Questa attivazione costante innesca una segnalazione eccessiva attraverso quella che gli scienziati chiamano la via PI3K/AKT/mTOR. Questa via controlla numerosi processi cellulari, inclusa la velocità con cui le cellule crescono e si dividono, se le cellule sopravvivono o muoiono, come si muovono le cellule e come utilizzano i nutrienti^[2][13].

La proteina p110α alterata porta a un aumento del reclutamento di membrana dell’enzima, il che significa che più enzima attivo si accumula sulle membrane cellulari dove può generare segnali. Diverse mutazioni raggiungono questo obiettivo attraverso meccanismi distinti. Le mutazioni al terminale C della proteina, come H1047R e M1043I, aumentano il legame con la membrana attraverso una serie di cambiamenti, mentre le mutazioni nel dominio elicoidale funzionano attraverso diverse alterazioni strutturali. Questo spiega perché varie mutazioni di PIK3CA possono tutte portare al cancro anche se si verificano in posizioni diverse nel gene^[3].

Gli effetti a valle dell’aumento della segnalazione di PI3K includono la stimolazione di AKT, una proteina centrale nella via che regola la proliferazione, la sopravvivenza e il metabolismo cellulare. Quando AKT diventa iperattiva a causa delle mutazioni di PIK3CA, promuove una crescita e divisione cellulare incontrollate. Aiuta anche le cellule a evitare i normali segnali di morte, permettendo alle cellule danneggiate che dovrebbero morire di sopravvivere e accumularsi. Inoltre, AKT attivata cambia il modo in cui le cellule processano nutrienti ed energia, supportando la rapida crescita che le cellule tumorali richiedono^[2].

Interessante notare che non tutti gli effetti delle mutazioni di PIK3CA sono uniformemente dannosi. La ricerca suggerisce che in certi contesti, in particolare nel cancro al seno, queste mutazioni potrebbero effettivamente interferire con il processo di metastasi o indurre senescenza cellulare, dove le cellule smettono di dividersi. Potrebbero anche modificare il citoscheletro di actina nelle cellule tumorali in modi che potrebbero influenzare il comportamento del tumore. Questi effetti complessi potrebbero spiegare perché i pazienti con tumori mutati in PIK3CA a volte hanno esiti migliori del previsto^[12].

Fattori di rischio per lo sviluppo di mutazioni di PIK3CA

Poiché le mutazioni di PIK3CA sono somatiche piuttosto che ereditate, i fattori di rischio tradizionali differiscono da quelli delle condizioni genetiche ereditarie. Le mutazioni si accumulano nel tempo mentre le cellule si dividono, il che significa che l’età crescente è un fattore di rischio intrinseco. Con l’invecchiamento delle persone, le loro cellule subiscono più divisioni, e ogni divisione comporta un piccolo rischio di errori di copiatura che potrebbero produrre una mutazione di PIK3CA.

I fattori che aumentano il rischio generale di cancro possono anche aumentare la probabilità di sviluppare tumori mutati in PIK3CA. Per il cancro al seno, i fattori di rischio stabiliti includono le influenze ormonali, come evidenziato dalla forte associazione tra le mutazioni di PIK3CA e i tumori al seno positivi ai recettori ormonali. Le donne i cui tumori esprimono recettori degli estrogeni hanno una probabilità molto più alta di avere mutazioni di PIK3CA rispetto a quelle con tumori negativi ai recettori ormonali^[5][15].

Nel cancro del colon-retto, le mutazioni di PIK3CA mostrano associazioni con altre alterazioni genetiche. Le mutazioni dell’esone 9 in PIK3CA sono collegate a una maggiore probabilità di mutazioni di KRAS ma a un tasso inferiore di mutazioni di BRAF e instabilità dei microsatelliti. Al contrario, le mutazioni dell’esone 20 sono associate a tassi più elevati sia di mutazioni di KRAS che di BRAF, oltre che all’instabilità dei microsatelliti^[4][14].

I fattori ambientali e dello stile di vita che generalmente aumentano il rischio di cancro, come l’uso di tabacco, il consumo eccessivo di alcol, l’obesità e l’esposizione a cancerogeni, potrebbero contribuire indirettamente allo sviluppo di mutazioni di PIK3CA aumentando il danno complessivo al DNA e il numero di divisioni cellulari necessarie per la riparazione dei tessuti. Tuttavia, nessun fattore ambientale specifico è stato definitivamente collegato specificamente alle mutazioni di PIK3CA.

Sintomi: come le mutazioni di PIK3CA influenzano i pazienti

Le mutazioni di PIK3CA in sé non causano sintomi specifici che differiscano da quelli dei tumori senza queste mutazioni. Invece, i pazienti sperimentano sintomi correlati al tipo e alla posizione del loro cancro. La presenza di una mutazione di PIK3CA viene rilevata solo attraverso test specializzati del tessuto tumorale o del sangue.

Nel cancro al seno, i pazienti con tumori mutati in PIK3CA possono sperimentare gli stessi sintomi di qualsiasi paziente con cancro al seno: un nodulo nel seno o nell’area ascellare, cambiamenti nelle dimensioni o nella forma del seno, cambiamenti della pelle sul seno, secrezione dal capezzolo o retrazione del capezzolo. Lo stato della mutazione non cambia il modo in cui questi sintomi si presentano, anche se può influenzare come il cancro risponde al trattamento^[5].

Per i pazienti con cancro alla vescica con mutazioni di PIK3CA, i sintomi includono tipicamente sangue nelle urine, dolore durante la minzione, minzione frequente, sensazione di bisogno di urinare senza riuscirci o dolore lombare. Questi sintomi si verificano indipendentemente dal fatto che il tumore ospiti una mutazione di PIK3CA, poiché la mutazione influenza il comportamento del cancro a livello cellulare piuttosto che cambiare gli schemi sintomatici^[1].

Nel cancro del colon-retto, le mutazioni di PIK3CA non alterano la presentazione tipica della malattia. I pazienti possono sperimentare cambiamenti nelle abitudini intestinali, sangue nelle feci, dolore o crampi addominali, perdita di peso inspiegabile o affaticamento. Il significato della mutazione risiede nel modo in cui influenza la prognosi e la risposta al trattamento piuttosto che nella presentazione dei sintomi.

Un’eccezione notevole riguarda rari disturbi dello sviluppo causati da mutazioni di PIK3CA che si verificano durante lo sviluppo embrionale. Condizioni come la sindrome di Klippel-Trenaunay producono sintomi visibili tra cui voglie color vino di Porto, crescita anomala di tessuti e ossa e malformazioni venose. Tuttavia, queste rappresentano una manifestazione completamente diversa delle mutazioni di PIK3CA rispetto a quelle trovate nel cancro^[1].

Prevenzione: le mutazioni di PIK3CA possono essere prevenute?

Poiché le mutazioni di PIK3CA sono cambiamenti somatici che si verificano casualmente nelle cellule del corpo piuttosto che condizioni ereditate, non esistono strategie di prevenzione specifiche per impedire lo sviluppo di queste mutazioni. Tuttavia, le misure generali di prevenzione del cancro possono ridurre il rischio complessivo di sviluppare tumori che potrebbero ospitare mutazioni di PIK3CA.

Per la prevenzione del cancro al seno, mantenere un peso corporeo sano, limitare il consumo di alcol, rimanere fisicamente attivi e allattare al seno se possibile può aiutare a ridurre il rischio complessivo di cancro al seno. Sebbene queste misure non prevengano specificamente le mutazioni di PIK3CA, possono ridurre la possibilità di sviluppare il cancro al seno in generale. Le donne dovrebbero anche seguire le linee guida di screening raccomandate, incluse le mammografie regolari a partire dai 40 anni o prima se hanno fattori di rischio aggiuntivi.

Nel cancro del colon-retto, le strategie di prevenzione includono il mantenimento di una dieta sana ricca di frutta, verdura e cereali integrali limitando le carni lavorate e la carne rossa. L’attività fisica regolare, il mantenimento di un peso sano, evitare il fumo e limitare il consumo di alcol contribuiscono tutti a ridurre il rischio di cancro del colon-retto. Seguire le linee guida di screening raccomandate con la colonscopia a partire dai 45 anni, o prima per quelli a rischio più elevato, consente di rilevare e rimuovere i polipi precancerosi prima che si sviluppino in cancro.

Interessante notare che alcune ricerche suggeriscono che il cancro del colon-retto con mutazioni di PIK3CA possa rispondere particolarmente bene all’aspirina o ad altri farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) quando usati come terapia preventiva prima o dopo il trattamento principale. Questo rimane un’area di ricerca in corso e non è ancora pratica standard^[4][14].

Per il cancro alla vescica, la strategia di prevenzione più importante è evitare il fumo di tabacco, poiché il fumo è il fattore di rischio più forte per questo cancro. Limitare l’esposizione a sostanze chimiche industriali, bere molti liquidi e affrontare prontamente le infezioni del tratto urinario può anche aiutare a ridurre il rischio.

Test per le mutazioni di PIK3CA

Il test per le mutazioni di PIK3CA è diventato una parte importante della cura del cancro, in particolare per il cancro al seno e il cancro del colon-retto. Lo stato mutazionale aiuta i medici a prendere decisioni informate su quali trattamenti sono probabilmente più efficaci per i singoli pazienti.

Nel cancro al seno, le linee guida cliniche raccomandano il test per le mutazioni di PIK3CA nei pazienti con malattia avanzata o metastatica positiva ai recettori ormonali e negativa per HER2. Il test viene tipicamente prescritto durante la valutazione iniziale per la malattia metastatica o dopo la progressione del trattamento di prima linea. Il test può essere eseguito su tessuto tumorale ottenuto tramite biopsia o su campioni di sangue che contengono DNA tumorale circolante^[13].

Sono disponibili diversi metodi di test. L’approccio più comune utilizza il sequenziamento di nuova generazione (NGS), che può analizzare più geni simultaneamente in un test di pannello. Questo fornisce informazioni complete sullo stato di PIK3CA insieme ad altri geni importanti correlati al cancro. Un altro metodo utilizza la tecnologia della reazione a catena della polimerasi (PCR), che può rilevare mutazioni conosciute specifiche ma fornisce informazioni meno complete rispetto all’NGS^[4][13].

La FDA ha approvato un test specifico chiamato therascreen PIK3CA per identificare i pazienti che potrebbero beneficiare della terapia mirata con il farmaco alpelisib. Questo test rileva 11 mutazioni hotspot nel gene PIK3CA, principalmente negli esoni 9 e 20. Tuttavia, la ricerca mostra che questo pannello cattura solo circa il 72 percento di tutte le mutazioni di PIK3CA e identifica circa l’80 percento dei pazienti con cancro al seno mutato in PIK3CA noto. Questo significa che alcuni pazienti con mutazioni di PIK3CA potrebbero non essere identificati da questo test specifico^[5][10].

Per il cancro del colon-retto, il test di PIK3CA viene solitamente eseguito attraverso NGS in un pannello multi-gene. Poiché lo stato mutazionale non sempre corrisponde tra il tumore primario e i siti metastatici, entrambe le posizioni possono essere testate se sono disponibili campioni^[4][14].

I risultati dei test vengono riportati come PIK3CA wild-type (cioè non è stata trovata alcuna mutazione) o PIK3CA mutante (cioè è stata rilevata una mutazione). Se viene trovata una mutazione, il rapporto può specificare quale mutazione, come “H1047R nell’esone 20” o “E545K nell’esone 9”. Comprendere quale mutazione specifica è presente può essere importante perché diverse mutazioni possono rispondere in modo diverso ai trattamenti.