La mucopolisaccaridosi è un gruppo di malattie ereditarie rare in cui il corpo non riesce a scomporre adeguatamente molecole complesse di zucchero, portando al loro accumulo dannoso nelle cellule di tutto l’organismo. Sebbene non esista una cura, gli approcci terapeutici che vanno dalla terapia di sostituzione enzimatica alle innovative terapie geniche stanno aiutando a gestire i sintomi e migliorare la qualità di vita delle persone affette.

Come il Trattamento Può Aiutare a Gestire Questa Condizione Complessa

Quando una persona riceve una diagnosi di mucopolisaccaridosi (MPS), comprendere le opzioni terapeutiche disponibili diventa fondamentale per gestire questa condizione progressiva. L’obiettivo principale del trattamento non è curare la malattia, ma piuttosto rallentarne la progressione, ridurre la gravità dei sintomi e migliorare la qualità di vita complessiva. Le decisioni terapeutiche dipendono fortemente dal tipo specifico di MPS diagnosticata, dallo stadio della malattia e dalle caratteristiche individuali del paziente come l’età e la gravità dei sintomi presenti.^[1]

Le società mediche hanno stabilito protocolli di trattamento standard per diversi tipi di MPS, in particolare per le forme più comuni come la MPS I e la MPS II. Questi trattamenti standard sono stati attentamente studiati e approvati per l’uso nei pazienti. Allo stesso tempo, i ricercatori continuano a esplorare nuovi approcci terapeutici attraverso studi clinici, testando farmaci innovativi e metodi di trattamento che potrebbero offrire risultati migliori. Alcuni pazienti possono beneficiare della partecipazione a questi studi di ricerca, che indagano modi innovativi per affrontare le cause alla base della MPS piuttosto che limitarsi a gestire i sintomi.^[3]

Il percorso terapeutico per la MPS coinvolge tipicamente un team di specialisti medici che lavorano insieme. Questo perché la MPS colpisce molteplici sistemi di organi in tutto il corpo, dal cuore e polmoni alle ossa, articolazioni e, in alcuni casi, la funzione cognitiva. Un’assistenza coordinata garantisce che tutti gli aspetti della condizione ricevano un’attenzione appropriata. I piani di trattamento sono altamente personalizzati e potrebbero richiedere aggiustamenti nel tempo man mano che la malattia progredisce o emergono nuovi sintomi.^[7]

Approcci Terapeutici Standard per la Mucopolisaccaridosi

La terapia di sostituzione enzimatica (enzyme replacement therapy, ERT) è diventata un trattamento fondamentale per alcuni tipi di MPS. Questo approccio funziona fornendo al corpo l’enzima mancante o carente che normalmente scompone i glicosaminoglicani (GAG), le molecole di zucchero complesse che si accumulano nella malattia. Per la MPS I, viene utilizzato il farmaco laronidasi (commercializzato come Aldurazyme). Si tratta di una versione prodotta in laboratorio dell’enzima alfa-L-iduronidasi. Viene somministrato attraverso un’infusione endovenosa, tipicamente una volta alla settimana, e aiuta ad aumentare la scomposizione dei GAG accumulati nel corpo.^[4]

Gli studi hanno dimostrato che la terapia con laronidasi può migliorare la capacità di camminare e la funzione polmonare nei pazienti con MPS I. Il farmaco è indicato sia per la sindrome di Hurler (la forma grave) che per la sindrome di Hurler-Scheie (la forma intermedia). Tuttavia, è importante comprendere che la terapia di sostituzione enzimatica ha delle limitazioni. Gli enzimi somministrati per via endovenosa non possono attraversare efficacemente la barriera emato-encefalica, il che significa che non possono affrontare i sintomi neurologici legati al coinvolgimento cerebrale. Questa è una limitazione significativa per i tipi di MPS che colpiscono principalmente la funzione cognitiva.^[6][7]

Per la MPS II (sindrome di Hunter), è disponibile una diversa terapia di sostituzione enzimatica chiamata idursulfasi. Si tratta di una forma purificata dell’enzima iduronato-2-solfatasi, che scompone i GAG specifici che si accumulano in questo tipo di MPS. Come la laronidasi, l’idursulfasi viene somministrata tramite infusione endovenosa settimanale. Il farmaco funziona sostituendo i livelli insufficienti dell’enzima, permettendo alle cellule di processare ed eliminare le molecole di zucchero accumulate in modo più efficace.^[7]

Un’altra terapia di sostituzione enzimatica, l’elosulfasi alfa, è stata approvata specificamente per la MPS IV (sindrome di Morquio A). Questo farmaco affronta la specifica carenza enzimatica presente in questa forma della malattia. Studi a lungo termine suggeriscono che il trattamento continuo con elosulfasi alfa può essere associato a un recupero parziale delle capacità fisiche nei pazienti con sindrome di Morquio, sebbene le risposte individuali varino considerevolmente.^[7]

Per la rara MPS VII (sindrome di Sly), la vestronidasi alfa (commercializzata come Mepsevii) ha ricevuto l’approvazione dalla Food and Drug Administration statunitense. Questa terapia di sostituzione enzimatica ha mostrato un profilo di tollerabilità ragionevole, con la maggior parte delle reazioni avverse di gravità lieve o moderata. Tuttavia, come per le altre ERT, non affronta i sintomi che colpiscono il sistema nervoso centrale (cervello e midollo spinale).^[7][11]

La ricerca che esamina gli effetti a lungo termine della terapia di sostituzione enzimatica sulle complicanze cardiovascolari ha rivelato risultati contrastanti. Uno studio ha rilevato che l’ERT ha ridotto significativamente l’ipertrofia ventricolare sinistra (l’ispessimento del muscolo cardiaco) sia nei pazienti adulti che pediatrici con MPS. Tuttavia, la terapia non ha mostrato effetti benefici significativi sulle anomalie delle valvole cardiache, sull’ipertensione polmonare (pressione alta nei polmoni) o sull’ingrandimento dell’atrio sinistro del cuore. Questo sottolinea che, sebbene l’ERT aiuti con alcuni aspetti della malattia, non affronta tutte le manifestazioni.^[7]

Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT), noto anche come trapianto di midollo osseo, rappresenta un altro approccio terapeutico consolidato, particolarmente per la MPS I (sindrome di Hurler). Questa procedura comporta la sostituzione del midollo osseo del paziente con cellule staminali sane provenienti da un donatore. Le cellule trapiantate producono l’enzima mancante, fornendo teoricamente una fonte continua in tutto il corpo. I bambini trattati con HSCT hanno generalmente un’aspettativa di vita aumentata rispetto ai bambini non trattati, che comunemente morivano per complicanze cardiorespiratorie nel primo decennio di vita.^[7]

Tuttavia, l’HSCT presenta limitazioni e rischi significativi. La procedura stessa comporta rischi sostanziali inclusi infezione, rigetto del trapianto e malattia del trapianto contro l’ospite (una condizione in cui le cellule del donatore attaccano il corpo del ricevente). Inoltre, le anomalie scheletriche caratteristiche della MPS—collettivamente chiamate disostosi multipla—tipicamente non migliorano con il trapianto di midollo osseo. Le radiografie dei bambini trattati con HSCT e di quelli non trattati di solito appaiono simili in termini di anomalie ossee. Il momento del trapianto è critico; risultati migliori si ottengono generalmente quando la procedura viene eseguita precocemente nel decorso della malattia, prima che si verifichino danni irreversibili.^[7][8]

Oltre a questi trattamenti modificanti la malattia, le cure di supporto svolgono un ruolo essenziale nella gestione della MPS. Questo include l’affrontare sintomi e complicanze specifici man mano che si presentano. Ad esempio, circa il 70% dei pazienti con MPS sperimenta una grave perdita dell’udito, rendendo la valutazione e la gestione audiologica di routine estremamente importanti per mantenere la qualità della vita. Possono essere necessari apparecchi acustici o altri dispositivi di assistenza.^[7]

La fisioterapia e la terapia occupazionale sono componenti importanti della gestione a lungo termine. Gli esercizi di mobilità articolare eseguiti a casa aiutano a limitare la progressiva perdita di mobilità articolare che si verifica comunemente nei pazienti con MPS. L’uso di tutori notturni—indossare dispositivi di supporto durante il sonno—può aiutare a mantenere la posizione e la funzione articolare. Gli ausili occupazionali e le attrezzature adattive assistono i pazienti nel mantenere l’indipendenza nelle attività quotidiane nonostante le limitazioni fisiche.^[7]

Gli interventi chirurgici sono frequentemente necessari per affrontare complicanze specifiche. Molti pazienti con MPS necessitano di procedure come riparazioni di ernie, inserimento di tubi auricolari per infezioni croniche dell’orecchio, sostituzione o riparazione di valvole cardiache, rilascio del tunnel carpale per alleviare la compressione nervosa ai polsi e chirurgia spinale per affrontare la compressione del midollo spinale. Questi interventi comportano rischi più elevati nei pazienti con MPS a causa della malattia respiratoria e cardiaca sottostante, nonché delle anomalie anatomiche che possono complicare la somministrazione dell’anestesia.^[7]

Terapie Innovative in Fase di Sperimentazione negli Studi Clinici

Le limitazioni degli attuali trattamenti standard hanno spinto i ricercatori a esplorare approcci terapeutici più avanzati negli studi clinici. Una delle aree di ricerca più promettenti è la terapia genica, che mira ad affrontare la causa principale della MPS introducendo copie funzionali del gene difettoso nelle cellule del paziente. Questo approccio potrebbe potenzialmente fornire un trattamento unico che consente al corpo di produrre continuamente l’enzima mancante, eliminando la necessità di infusioni settimanali.^[6]

Le strategie di terapia genica per la MPS vengono testate in diverse fasi di studi clinici. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, determinando se il trattamento è sicuro da somministrare agli esseri umani e identificando intervalli di dosaggio appropriati. Gli studi di Fase II valutano sia la sicurezza che l’efficacia, esaminando se il trattamento migliora effettivamente i parametri della malattia e i sintomi nei pazienti. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento direttamente con i trattamenti standard attuali per determinare se offre benefici superiori.^[3]

Un approccio innovativo di terapia genica prevede l’utilizzo delle cellule del sangue del paziente come “fabbriche” per produrre l’enzima mancante. In questa tecnica, i ricercatori raccolgono cellule del sangue dal paziente, le modificano in laboratorio per inserire il gene corretto e quindi restituiscono queste cellule modificate al corpo del paziente. Una volta tornate nel corpo, queste cellule ingegnerizzate producono continuamente l’enzima, fornendo potenzialmente benefici a lungo termine da un singolo trattamento. Questo approccio è oggetto di studio in particolare per la MPS I, con studi clinici in corso per valutare sicurezza ed efficacia.^[6]

Un’altra area di ricerca attiva riguarda lo sviluppo di versioni migliorate della terapia di sostituzione enzimatica che possano raggiungere meglio i tessuti che le attuali ERT non riescono a trattare efficacemente. Gli scienziati stanno lavorando su enzimi modificati che possono attraversare la barriera emato-encefalica, il che consentirebbe il trattamento dei sintomi neurologici che l’ERT standard non può affrontare. Questi enzimi modificati sono progettati con molecole speciali attaccate che li aiutano a entrare nel tessuto cerebrale. Questo è particolarmente importante per i tipi di MPS che causano un significativo declino cognitivo, come la MPS III (sindrome di Sanfilippo), per la quale attualmente non esiste alcun trattamento modificante la malattia approvato.^[6]

La terapia di riduzione del substrato rappresenta un altro approccio innovativo in fase di esplorazione negli studi clinici. Invece di sostituire l’enzima mancante o correggere il difetto genetico, questa strategia mira a ridurre la produzione di glicosaminoglicani in primo luogo. Diminuendo la quantità di GAG che il corpo produce, ci sarebbe meno accumulo nelle cellule anche senza un’adeguata funzione enzimatica. Diverse molecole che funzionano attraverso questo meccanismo sono in fase di test clinico precoce per varie forme di MPS.^[3][6]

Gli studi clinici per i trattamenti della MPS vengono condotti in più paesi inclusi Stati Uniti, varie nazioni europee e altre regioni. L’idoneità dei pazienti per questi studi varia a seconda del protocollo specifico dello studio. Generalmente, gli studi cercano pazienti con diagnosi confermate di tipi specifici di MPS, entro determinate fasce di età e che soddisfano particolari criteri di gravità della malattia. Alcuni studi si concentrano su pazienti che non hanno ancora ricevuto altri trattamenti, mentre altri possono arruolare pazienti già in terapia standard per testare se l’aggiunta di un nuovo trattamento fornisce benefici aggiuntivi.^[6]

I risultati preliminari di alcuni studi clinici hanno mostrato segni incoraggianti. In alcuni studi di terapia genica, i pazienti hanno dimostrato miglioramenti nei parametri clinici come riduzione dei livelli di GAG nelle urine e nel sangue, miglioramento della capacità di camminare e migliore funzione polmonare. Alcuni studi hanno anche riportato profili di sicurezza positivi, il che significa che i trattamenti erano generalmente ben tollerati senza causare effetti avversi gravi. Tuttavia, è importante notare che questi sono risultati preliminari e sono necessari studi a più lungo termine per comprendere pienamente i benefici e i rischi di questi approcci innovativi.^[6]

Tecniche avanzate di trapianto di cellule staminali vengono anche perfezionate in contesti di ricerca clinica. Gli scienziati stanno lavorando su metodi per rendere il processo di trapianto più sicuro ed efficace, incluso l’uso di cellule donatrici appositamente selezionate, l’implementazione di regimi di condizionamento più delicati (la chemioterapia somministrata prima del trapianto) e lo sviluppo di strategie per prevenire la malattia del trapianto contro l’ospite. Questi protocolli di trapianto migliorati mirano a preservare i benefici dell’HSCT riducendo al contempo i suoi rischi e complicanze significativi.^[6]

I ricercatori stanno anche indagando approcci di terapia combinata, in cui vengono utilizzati più trattamenti insieme. Ad esempio, alcuni studi stanno esaminando se combinare la terapia di sostituzione enzimatica con la terapia di riduzione del substrato possa fornire risultati migliori rispetto a ciascun trattamento da solo. Il razionale è che attaccare il problema da molteplici angolazioni—sia aumentando l’attività enzimatica che riducendo la produzione di substrato—potrebbe portare a un controllo più completo della malattia.^[6]

Metodi di trattamento più comuni

• Terapia di Sostituzione Enzimatica
  • Laronidasi (Aldurazyme) per MPS I – infusioni endovenose settimanali che forniscono l’enzima alfa-L-iduronidasi mancante
  • Idursulfasi per MPS II – sostituisce l’enzima iduronato-2-solfatasi carente attraverso infusioni settimanali
  • Elosulfasi alfa per MPS IV – affronta la specifica carenza enzimatica nella sindrome di Morquio A
  • Vestronidasi alfa (Mepsevii) per MPS VII – sostituzione enzimatica approvata per la rara sindrome di Sly
  • Migliora la capacità di camminare, la funzione polmonare e riduce l’accumulo di GAG in molti pazienti
  • Non può attraversare efficacemente la barriera emato-encefalica, limitando il trattamento dei sintomi neurologici
• Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche (Trapianto di Midollo Osseo)
  • Particolarmente utilizzato per la MPS I grave (sindrome di Hurler)
  • Sostituisce il midollo osseo del paziente con cellule staminali sane del donatore che producono l’enzima mancante
  • Può aumentare l’aspettativa di vita rispetto ai pazienti non trattati
  • Non migliora le anomalie scheletriche (disostosi multipla)
  • Comporta rischi significativi inclusi infezione, rigetto del trapianto e malattia del trapianto contro l’ospite
  • I migliori risultati si ottengono quando viene eseguito precocemente nel decorso della malattia
• Cure di Supporto e Sintomatiche
  • Valutazione e gestione dell’udito per circa il 70% dei pazienti con perdita dell’udito
  • Esercizi di mobilità articolare e fisioterapia per mantenere la mobilità articolare
  • Tutori notturni per preservare la funzione articolare
  • Terapia occupazionale e attrezzature adattive per le attività quotidiane
  • Interventi chirurgici per complicanze come ernie, sindrome del tunnel carpale, problemi alle valvole cardiache e compressione del midollo spinale
• Terapia Genica (Sperimentale)
  • Mira a introdurre copie funzionali del gene difettoso nelle cellule del paziente
  • Potrebbe potenzialmente fornire un trattamento unico con benefici duraturi
  • Utilizza le cellule del sangue del paziente come “fabbriche” per produrre l’enzima mancante
  • Attualmente in fase di test negli studi clinici per vari tipi di MPS
  • I risultati preliminari mostrano promesse nella riduzione dei livelli di GAG e nel miglioramento della funzione fisica
• Sostituzione Enzimatica Avanzata (Sperimentale)
  • Enzimi modificati progettati per attraversare la barriera emato-encefalica
  • Potrebbero affrontare i sintomi neurologici che l’ERT standard non può trattare
  • Particolarmente importante per i tipi di MPS con coinvolgimento cognitivo significativo come la MPS III
  • Attualmente in varie fasi di test clinico
• Terapia di Riduzione del Substrato (Sperimentale)
  • Mira a ridurre la produzione di glicosaminoglicani piuttosto che sostituire l’enzima
  • Funziona diminuendo la quantità di GAG che il corpo produce
  • Diverse molecole in fase di test negli studi clinici in fase iniziale
  • Può essere combinata con la terapia di sostituzione enzimatica per un effetto potenziato