Le mucopolisaccaridosi sono un gruppo di malattie ereditarie rare in cui il corpo non riesce a degradare correttamente lunghe catene di molecole di zucchero, causando il loro accumulo nelle cellule di tutto l’organismo e provocando danni progressivi a organi, ossa e tessuti che possono avere un impatto significativo sulla vita di una persona.

Comprendere le Mucopolisaccaridosi

Le mucopolisaccaridosi, comunemente abbreviate in MPS, rappresentano un gruppo di malattie metaboliche ereditarie rare che influenzano il modo in cui il corpo processa determinate molecole complesse. Queste condizioni si verificano quando il corpo non produce abbastanza enzimi specifici oppure produce enzimi che non funzionano correttamente. Il ruolo di questi enzimi è quello di scomporre lunghe catene di molecole di zucchero chiamate glicosaminoglicani, conosciuti anche come mucopolisaccaridi, che si trovano in tutto il corpo nelle cellule, nel sangue e nei tessuti connettivi.^[1]

Quando questi enzimi sono assenti o non funzionano correttamente, i glicosaminoglicani si accumulano in quantità dannose all’interno delle cellule e dei tessuti del corpo. Questo accumulo avviene gradualmente nel tempo, causando danni cellulari permanenti e progressivi. Le cellule colpite non sono in grado di funzionare correttamente, il che porta a una vasta gamma di sintomi che tipicamente peggiorano con l’età della persona. L’accumulo colpisce particolarmente le ossa, la cartilagine, i tendini, la parte trasparente dell’occhio chiamata cornea, la pelle e il tessuto connettivo, così come il fluido che lubrifica le articolazioni.^[2]

Le mucopolisaccaridosi appartengono a una categoria più ampia di disturbi noti come malattie da accumulo lisosomiale. I lisosomi sono piccoli compartimenti all’interno delle cellule che agiscono come centri di riciclaggio, degradando e processando materiali di scarto. Nelle MPS, questi centri di riciclaggio cellulare diventano sovraccarichi di glicosaminoglicani non processati, causando malfunzionamenti nelle cellule che alla fine muoiono o smettono di funzionare correttamente.^[1]

Epidemiologia

Le mucopolisaccaridosi sono considerate malattie rare, il che significa che colpiscono una porzione relativamente piccola della popolazione. La MPS di tipo I, che è la forma più comune, si verifica in tutto il mondo ma rimane poco frequente. La forma grave di MPS I, spesso chiamata sindrome di Hurler, colpisce circa 1 ogni 100.000 neonati. Le forme più lievi di MPS I, che progrediscono più lentamente, sono ancora più rare, verificandosi in circa 1 ogni 500.000 neonati.^[4][5]

La MPS di tipo II, conosciuta anche come sindrome di Hunter, colpisce principalmente i maschi perché viene ereditata attraverso il cromosoma X. Questa forma si verifica in circa 1 ogni 100.000-150.000 nascite maschili. Altri tipi di mucopolisaccaridosi sono ancora meno comuni, con tassi variabili tra diverse popolazioni e regioni geografiche.^[3]

La prevalenza dei diversi tipi di MPS varia tra continenti e gruppi etnici, suggerendo che il background genetico e i fattori regionali giocano un ruolo nel determinare chi viene colpito. Alcune forme appaiono più frequentemente in determinate popolazioni rispetto ad altre. La MPS si verifica in tutto il mondo e colpisce sia maschi che femmine in egual misura, con l’eccezione della MPS di tipo II, che colpisce prevalentemente i maschi. L’età in cui compaiono i sintomi e la gravità della malattia possono variare ampiamente anche all’interno dello stesso tipo di MPS.^[3]

La mucopolisaccaridosi di tipo IV, chiamata anche sindrome di Morquio, colpisce circa 1 ogni 200.000-300.000 persone negli Stati Uniti, con il tipo A che rappresenta circa il 95% di questi casi. Queste statistiche evidenziano quanto siano rare queste condizioni, il che spesso contribuisce a ritardi nella diagnosi poiché molti operatori sanitari potrebbero non incontrare mai un caso durante la loro carriera.^[17]

Cause

Le mucopolisaccaridosi sono disturbi genetici, il che significa che sono causate da cambiamenti o mutazioni nei geni di una persona. Questi cambiamenti genetici influenzano la capacità del corpo di produrre enzimi funzionali necessari per scomporre i glicosaminoglicani. Ogni tipo di MPS è causato da una mutazione in un gene diverso, che corrisponde a una specifica carenza enzimatica. Per esempio, la MPS di tipo I è causata da mutazioni nel gene IDUA, che fornisce le istruzioni per produrre un enzima chiamato alfa-L-iduronidasi.^[4][8]

Quando il gene responsabile della produzione di un particolare enzima è mutato, l’enzima non viene prodotto affatto oppure non funziona correttamente. Senza un’adeguata attività enzimatica, i glicosaminoglicani che l’enzima normalmente scompone iniziano ad accumularsi nelle cellule di tutto il corpo. Questo accumulo è la causa principale di tutti i sintomi e le complicazioni associate alle mucopolisaccaridosi.^[6]

La maggior parte delle forme di MPS viene ereditata secondo un modello chiamato autosomico recessivo. Questo significa che affinché un bambino sviluppi la condizione, deve ereditare due copie del gene mutato, una da ciascun genitore. I genitori che portano solo una copia del gene mutato tipicamente non mostrano sintomi ma sono portatori. Quando entrambi i genitori sono portatori, ciascuno dei loro figli ha il 25% di probabilità di ereditare entrambe le copie mutate e sviluppare la MPS, il 50% di probabilità di essere un portatore come i genitori, e il 25% di probabilità di ereditare due copie normali del gene.^[4][8]

Fattori di Rischio

Il principale fattore di rischio per sviluppare le mucopolisaccaridosi è avere una storia familiare della condizione. Se entrambi i genitori sono portatori di una mutazione genetica che causa la MPS, i loro figli sono a maggior rischio. Le famiglie con una storia nota di MPS o altre malattie da accumulo lisosomiale dovrebbero considerare la consulenza genetica quando pianificano di avere figli. I consulenti genetici possono aiutare a valutare il rischio e spiegare le opzioni di test disponibili per i futuri genitori.^[4]

Sebbene la MPS possa verificarsi in qualsiasi famiglia senza una storia nota della condizione, alcune popolazioni etniche o regionali possono avere tassi leggermente più elevati di portatori per tipi specifici di MPS. Questo è dovuto a quello che viene chiamato effetto fondatore, dove le mutazioni genetiche diventano più comuni in popolazioni isolate o strettamente imparentate nel corso delle generazioni. Tuttavia, poiché queste condizioni sono così rare in generale, il rischio assoluto rimane basso anche nelle popolazioni con tassi di portatori più elevati.^[3]

La consanguineità, che significa matrimonio o riproduzione tra parenti stretti di sangue, aumenta il rischio di condizioni autosomiche recessive come la maggior parte delle forme di MPS. Quando i genitori sono strettamente imparentati, c’è una maggiore probabilità che entrambi portino la stessa rara mutazione genetica. Tuttavia, è importante notare che la maggior parte dei bambini con MPS nasce da genitori senza storia familiare nota della condizione e che non sono imparentati tra loro.^[4]

A differenza di molte altre malattie, la MPS non può essere causata o prevenuta da fattori legati allo stile di vita, esposizioni ambientali o comportamenti. Le mutazioni genetiche responsabili di queste condizioni si verificano casualmente o vengono ereditate dai genitori, e non c’è nulla che i genitori possano fare prima o durante la gravidanza per prevenirle se sono portatori. Comprendere questo può aiutare a ridurre i sentimenti di colpa che i genitori a volte provano dopo che il loro figlio viene diagnosticato.^[10]

Sintomi

I sintomi delle mucopolisaccaridosi variano considerevolmente a seconda del tipo specifico che una persona ha, ma molte caratteristiche sono condivise tra le diverse forme. Uno degli aspetti più caratteristici delle MPS è che i sintomi tipicamente non sono evidenti alla nascita. La maggior parte dei bambini con MPS appare completamente normale inizialmente e può svilupparsi normalmente durante i primi mesi o persino anni di vita. Tuttavia, man mano che i glicosaminoglicani continuano ad accumularsi nelle cellule e nei tessuti, i sintomi emergono gradualmente e peggiorano nel tempo.^[2][3]

I sintomi fisici includono comunemente tratti facciali distintivi che gli operatori sanitari a volte descrivono come grossolani. Queste caratteristiche possono includere un ponte nasale piatto, labbra spesse, una lingua ingrandita e un naso largo. Molti bambini con MPS sviluppano bassa statura con un tronco sproporzionatamente corto rispetto agli arti. Il termine medico per questo tipo di bassa statura è nanismo, anche se non tutti gli individui con MPS avranno un’altezza significativamente ridotta.^[1]

Le anomalie scheletriche sono caratteristiche prominenti delle mucopolisaccaridosi. Queste possono includere dimensioni e forma ossea anormali, una condizione chiamata displasia, insieme ad altre irregolarità scheletriche. Molti individui sviluppano una colonna vertebrale anormalmente curva, sia lateralmente (scoliosi) o con una curva in avanti (cifosi). I problemi articolari sono estremamente comuni, con molte persone che sperimentano rigidità che limita il movimento. Alcuni sviluppano quella che viene chiamata mano ad artiglio, dove le dita non possono estendersi completamente.^[1][2]

Anche gli organi interni possono essere colpiti. Il fegato e la milza diventano frequentemente ingrossati, una condizione chiamata epatosplenomegalia. Le ernie, dove i tessuti interni spingono attraverso punti deboli nella parete addominale, si verificano comunemente negli individui con MPS. La pelle può diventare ispessita e meno flessibile nel tempo.^[1]

Gli occhi e le orecchie sono spesso colpiti dalle mucopolisaccaridosi. Può svilupparsi l’opacizzazione della cornea, la superficie anteriore trasparente dell’occhio, che può compromettere la vista. Alcune forme di MPS possono portare al glaucoma o alla degenerazione della retina nella parte posteriore dell’occhio. La perdita dell’udito è estremamente comune, colpendo circa il 70% delle persone con MPS. Questa può essere sia perdita uditiva conduttiva, dove l’accumulo di fluido impedisce al suono di raggiungere l’orecchio interno, o perdita uditiva neurosensoriale, dove le delicate cellule ciliate nell’orecchio interno sono danneggiate, o una combinazione di entrambi i tipi.^[2][7]

I problemi respiratori sono frequenti e possono essere gravi. Molti individui sperimentano infezioni respiratorie ricorrenti e ostruzione delle vie aeree. L’apnea notturna, in cui la respirazione si ferma temporaneamente durante il sonno, è comune e può essere pericolosa. L’accumulo di glicosaminoglicani nei tessuti intorno alle vie aeree può rendere difficile la respirazione e può complicare le procedure mediche che richiedono anestesia.^[1]

Le complicazioni neurologiche colpiscono molte persone con MPS. Può verificarsi un danno ai neuroni, le cellule che inviano e ricevono segnali in tutto il corpo. Molti sperimentano dolore dalla compressione dei nervi o delle radici nervose nel midollo spinale o nel sistema nervoso periferico. Una condizione chiamata sindrome del tunnel carpale, che limita la mobilità e la funzione della mano, è comune. Alcune forme di MPS possono causare idrocefalo comunicante, dove il normale riassorbimento del liquido cerebrospinale è bloccato, causando un aumento della pressione all’interno della testa.^[2]

Gli effetti cognitivi e comportamentali variano notevolmente a seconda del tipo di MPS. Alcuni individui hanno un’intelligenza normale per tutta la vita, mentre altri possono sperimentare ritardi nello sviluppo, compromissione cognitiva o gravi problemi comportamentali. Nelle forme gravi come la MPS I (sindrome di Hurler), il ritardo mentale progressivo spesso inizia dopo i due anni di età. Al contrario, le forme più lievi tipicamente risparmiano la funzione intellettiva.^[2][4]

I problemi cardiovascolari sono preoccupazioni serie nelle mucopolisaccaridosi. Le anomalie delle valvole cardiache sono molto comuni poiché i glicosaminoglicani si accumulano nei tessuti valvolari, causandone l’ispessimento e il malfunzionamento. Questo può portare all’insufficienza cardiaca nel tempo. Il muscolo cardiaco stesso può diventare ingrossato e indebolito. Questi problemi cardiaci possono essere pericolosi per la vita e sono una causa principale di complicazioni e riduzione della durata della vita nelle persone con MPS.^[1]

Prevenzione

Poiché le mucopolisaccaridosi sono condizioni genetiche ereditarie, attualmente non esiste un modo per prevenirle nei bambini che ereditano le mutazioni genetiche responsabili dai loro genitori. Tuttavia, ci sono passi importanti che le famiglie possono intraprendere per identificare il loro rischio e prendere decisioni informate sulla pianificazione familiare.^[4]

La consulenza genetica è fortemente raccomandata per le coppie che hanno una storia familiare di MPS o altre malattie da accumulo lisosomiale. I consulenti genetici sono professionisti sanitari appositamente formati per aiutare le persone a comprendere i rischi genetici, interpretare i risultati dei test e prendere decisioni informate. Possono valutare il rischio di una coppia di avere un bambino con MPS in base alla storia familiare e possono organizzare test di portatore se appropriato.^[4]

I test di portatore possono identificare se una persona porta una mutazione genetica che potrebbe causare la MPS anche se non ha sintomi. Se entrambi i partner in una coppia risultano portatori di mutazioni nello stesso gene, affrontano una probabilità del 25% con ogni gravidanza di avere un bambino affetto da MPS. Con questa conoscenza, le coppie possono considerare varie opzioni, inclusa la diagnosi prenatale durante la gravidanza.^[4]

I test prenatali sono disponibili per le famiglie note per essere a rischio di MPS. Due procedure principali possono essere utilizzate durante la gravidanza per verificare se un bambino in via di sviluppo ha ereditato le mutazioni genetiche che causano la MPS. L’amniocentesi comporta il prelievo di un campione del fluido che circonda il bambino, mentre il prelievo dei villi coriali preleva un piccolo campione di tessuto placentare. Entrambe le procedure possono essere utilizzate per testare le mutazioni genetiche o misurare i livelli enzimatici. Questi test consentono ai genitori di sapere prima della nascita se il loro bambino avrà la MPS, il che può aiutare nella pianificazione delle cure specializzate di cui il bambino potrebbe aver bisogno.^[4]

In alcune regioni, i programmi di screening neonatale sono stati ampliati per includere test per determinati tipi di MPS. Il rilevamento precoce attraverso lo screening neonatale, anche prima che compaiano i sintomi, può consentire l’inizio precoce del trattamento, che può migliorare i risultati. Tuttavia, lo screening neonatale per la MPS non è ancora universale e la disponibilità varia in base alla località.^[4]

Fisiopatologia

La fisiopatologia delle mucopolisaccaridosi coinvolge una cascata di eventi che inizia a livello molecolare e alla fine porta a danni diffusi a organi e tessuti. Comprendere come si svolgono questi processi aiuta a spiegare perché i sintomi delle MPS sono così vari e progressivi per natura.^[6]

In una persona sana, le cellule producono continuamente glicosaminoglicani come parte della normale crescita e manutenzione dei tessuti. Queste lunghe catene di molecole di zucchero svolgono ruoli strutturali e funzionali importanti nel corpo. Una volta che hanno svolto il loro scopo, i glicosaminoglicani devono essere scomposti e riciclati. Questa degradazione avviene all’interno dei lisosomi, i compartimenti cellulari responsabili del processamento dei rifiuti. Undici enzimi diversi lavorano insieme in una sequenza specifica per scomporre diversi tipi di glicosaminoglicani in molecole più semplici che la cellula può riutilizzare o eliminare.^[1][2]

Nelle mucopolisaccaridosi, uno di questi undici enzimi è completamente assente o presente ma non funziona correttamente a causa di mutazioni genetiche. Quando anche un singolo enzima in questo percorso di degradazione è carente, l’intero processo si blocca. I glicosaminoglicani che normalmente verrebbero scomposti e rimossi dalla cellula iniziano invece ad accumularsi all’interno dei lisosomi. Nel tempo, sempre più di queste molecole si raccolgono, causando il gonfiore dei lisosomi e alla fine sovraccaricando la capacità della cellula di funzionare normalmente.^[3]

I diversi tipi di MPS coinvolgono carenze in enzimi diversi, e ogni enzima è responsabile della scomposizione di specifici glicosaminoglicani. Ad esempio, nella MPS di tipo I, l’enzima alfa-L-iduronidasi è carente, portando all’accumulo di dermatansolfato e eparansolfato. Nella MPS di tipo II, l’enzima iduronato-2-solfatasi è mancante, portando anch’esso all’accumulo di questi stessi glicosaminoglicani. I glicosaminoglicani specifici che si accumulano influenzano quali tessuti e organi sono più gravemente colpiti, anche se c’è una sovrapposizione considerevole nei sintomi tra i diversi tipi.^[6]

Man mano che le cellule in tutto il corpo diventano cariche di glicosaminoglicani accumulati, iniziano a malfunzionare in vari modi. Nei tessuti connettivi, l’accumulo interferisce con la normale architettura e flessibilità dei tessuti, portando alla rigidità articolare e alle anomalie scheletriche caratteristiche delle MPS. Nella cornea dell’occhio, i depositi di glicosaminoglicani causano opacizzazione che può compromettere la vista. Nelle valvole cardiache, l’accumulo causa ispessimento e irrigidimento, impedendo alle valvole di aprirsi e chiudersi correttamente.^[2]

L’accumulo di glicosaminoglicani nel cervello e nel midollo spinale porta a complicazioni neurologiche. In alcuni tipi di MPS, in particolare la MPS di tipo III (sindrome di Sanfilippo), gli effetti neurologici sono particolarmente gravi e progressivi. Il materiale accumulato può danneggiare direttamente i neuroni e può anche innescare processi infiammatori che contribuiscono a ulteriori danni. La compressione delle radici nervose da parte del materiale che si accumula nella colonna vertebrale porta a dolore e può causare paralisi se abbastanza grave.^[2][3]

Il danno cellulare nelle MPS è sia progressivo che irreversibile. Una volta che le cellule hanno accumulato quantità significative di glicosaminoglicani e subito danni, non possono recuperare completamente anche se l’accumulo viene successivamente fermato. Questo è il motivo per cui il trattamento precoce è così importante: mira a prevenire o minimizzare il danno prima che diventi troppo esteso. La natura progressiva del danno cellulare spiega perché i sintomi tipicamente peggiorano nel tempo e perché iniziare il trattamento il prima possibile offre la migliore possibilità di preservare la funzione.^[6]

L’accumulo di glicosaminoglicani si verifica anche nel sangue circolante e negli spazi tra le cellule in tutto il corpo. Questo può essere rilevato attraverso test di laboratorio ed è utilizzato come metodo per diagnosticare le MPS. I test delle urine possono misurare livelli elevati di glicosaminoglicani escreti dal corpo, mentre gli esami del sangue possono misurare i livelli di attività di enzimi specifici per identificare quale è carente.^[3]