La mucopolisaccaridosi di tipo III, nota anche come sindrome di Sanfilippo, è una rara malattia genetica che colpisce principalmente il cervello e il midollo spinale, causando un progressivo declino neurologico nella prima infanzia. Sebbene attualmente non esista una cura approvata, la ricerca in corso esplora promettenti approcci terapeutici tra cui la terapia genica e strategie di sostituzione enzimatica per affrontare questa condizione complessa.

Gli obiettivi del trattamento nella MPS III

Quando le famiglie vengono a sapere per la prima volta che il loro bambino è affetto da mucopolisaccaridosi di tipo III, una delle prime domande che si pongono riguarda le opzioni terapeutiche disponibili. L’obiettivo principale nella gestione di questa patologia è migliorare la qualità della vita, controllare i sintomi man mano che compaiono e fornire un’assistenza di supporto che affronti le numerose sfide che i bambini e le famiglie devono affrontare. Poiché la MPS III è una malattia progressiva che colpisce molteplici sistemi del corpo—specialmente il cervello e il sistema nervoso—gli approcci terapeutici devono essere flessibili e adattarsi al cambiamento dei sintomi nel tempo.^[1]

Le decisioni terapeutiche dipendono da diversi fattori, tra cui quale sottotipo di MPS III ha il bambino (tipi A, B, C o D), quanto rapidamente la malattia sta progredendo e quali sintomi sono più problematici in un dato momento. Alcuni bambini sperimentano una progressione della malattia più rapida rispetto ad altri, anche all’interno dello stesso sottotipo, il che significa che i piani di cura devono essere personalizzati.^[2]

Le società mediche e i gruppi di esperti hanno sviluppato linee guida che raccomandano trattamenti di supporto standard che aiutano a gestire sintomi come problemi comportamentali, disturbi del sonno, convulsioni e complicanze fisiche. Allo stesso tempo, ricercatori in tutto il mondo stanno attivamente studiando nuove terapie attraverso studi clinici. Questi trattamenti sperimentali mirano ad affrontare la causa sottostante della malattia piuttosto che limitarsi a gestire i sintomi. Sebbene nessuno di questi approcci innovativi abbia ancora ricevuto l’approvazione regolatoria per l’uso routinario, rappresentano una speranza per futuri progressi terapeutici.^[4]

Approcci terapeutici standard

Poiché non esiste una cura o un trattamento specifico che colpisca la causa principale della mucopolisaccaridosi di tipo III, l’assistenza medica si concentra sul trattamento dei singoli sintomi e sulla prevenzione delle complicanze. Questo approccio di supporto richiede un team di specialisti che lavorano insieme, tra cui neurologi, pediatri dello sviluppo, fisioterapisti, logopedisti, chirurghi ortopedici, cardiologi e altri a seconda delle esigenze di ciascun bambino.^[9]

Uno degli aspetti più impegnativi della MPS III è la gestione dei sintomi comportamentali e psichiatrici. I bambini spesso diventano iperattivi, aggressivi o distruttivi, e possono manifestare grave ansia o caratteristiche simili al disturbo dello spettro autistico. Questi comportamenti possono essere estremamente difficili per le famiglie e i caregiver. I farmaci sono spesso più utili della sola terapia comportamentale per gestire questi problemi. Possono essere provati diversi tipi di farmaci psichiatrici, tra cui quelli che aiutano con ansia, aggressività o problemi di sonno, ma ogni bambino risponde in modo diverso e trovare la giusta combinazione richiede pazienza e un attento monitoraggio.^[2]

I disturbi del sonno sono un’altra grande preoccupazione. Molti bambini con MPS III hanno difficoltà ad addormentarsi, si svegliano frequentemente durante la notte o hanno i loro cicli sonno-veglia completamente invertiti. Questo non solo influisce sul bambino ma esaurisce anche i familiari che forniscono assistenza 24 ore su 24. I farmaci per il sonno, l’instaurazione di routine regolari per l’ora di andare a letto e la creazione di un ambiente tranquillo per dormire possono tutti aiutare, anche se risolvere completamente i problemi del sonno spesso non è possibile.^[13]

Man mano che la malattia progredisce, i bambini possono sviluppare convulsioni, che sono episodi di attività elettrica anomala nel cervello. Queste vengono trattate con farmaci antiepilettici standard, che i neurologi selezionano in base al tipo e alla frequenza delle convulsioni. È necessario un monitoraggio regolare perché i pattern convulsivi possono cambiare nel tempo, richiedendo aggiustamenti ai tipi o alle dosi di farmaci.^[2]

La fisioterapia e la terapia occupazionale svolgono ruoli importanti nel mantenere la mobilità e la funzionalità il più a lungo possibile. I bambini con MPS III spesso sviluppano rigidità articolare, debolezza muscolare e difficoltà di coordinazione ed equilibrio. I fisioterapisti lavorano con le famiglie per progettare programmi di esercizi che mantengano le articolazioni flessibili e i muscoli forti. Man mano che la mobilità diminuisce, i terapisti aiutano con il corretto posizionamento, l’uso di dispositivi di assistenza come deambulatori o sedie a rotelle e tecniche per prevenire complicanze come le piaghe da decubito.^[20]

Sebbene le caratteristiche fisiche della MPS III siano generalmente più lievi rispetto ad altri tipi di mucopolisaccaridosi, alcuni bambini sviluppano problemi cardiaci. La cardiomiopatia, che è l’indebolimento del muscolo cardiaco, e problemi con le valvole cardiache o battiti cardiaci irregolari possono verificarsi. Gli ecocardiogrammi regolari—esami ecografici del cuore—aiutano i medici a monitorare la funzione cardiaca. Se si sviluppano problemi cardiaci, possono essere necessari farmaci o altri interventi.^[1]

La perdita dell’udito e i problemi di vista sono comuni e dovrebbero essere controllati regolarmente. Le infezioni ricorrenti dell’orecchio sono frequenti nei bambini piccoli con MPS III, e queste infezioni combinate con l’accumulo di liquido possono portare a problemi di udito. Gli apparecchi acustici o i tubicini posizionati nelle orecchie possono aiutare. I problemi di vista possono includere l’opacizzazione della cornea o danni alla retina, e gli esami oculistici regolari consentono il rilevamento precoce e la gestione.^[5]

L’alimentazione può diventare difficile quando i bambini perdono competenze o sviluppano problemi di deglutizione. I logopedisti e i nutrizionisti possono fornire indicazioni su tecniche di alimentazione sicure e consistenze alimentari appropriate. Nelle fasi avanzate, alcuni bambini hanno bisogno di sondini per l’alimentazione per garantire un’adeguata nutrizione e idratazione prevenendo al contempo soffocamento o polmonite da aspirazione.^[13]

Le infezioni respiratorie sono comuni e possono essere gravi. I bambini con MPS III possono avere difficoltà a eliminare il muco dalle vie aeree, e le infezioni ricorrenti dei seni paranasali, della gola e dei polmoni sono frequenti. Il trattamento tempestivo delle infezioni con antibiotici, il mantenimento di una buona idratazione, la fisioterapia toracica per aiutare a eliminare le secrezioni e talvolta farmaci per ridurre la produzione di muco fanno tutti parte dell’assistenza respiratoria.^[2]

Approcci terapeutici negli studi clinici

Mentre l’assistenza di supporto rimane l’unica opzione disponibile per le famiglie oggi, i ricercatori stanno attivamente studiando trattamenti che potrebbero potenzialmente rallentare la progressione della malattia o affrontare il deficit enzimatico sottostante che causa la MPS III. Queste terapie sperimentali vengono testate in studi clinici presso centri medici negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni del mondo.^[11]

Approcci di terapia genica

La terapia genica rappresenta una delle aree di ricerca più promettenti per la MPS III. L’idea di base dietro la terapia genica è fornire una copia funzionante del gene difettoso nelle cellule del paziente, permettendo a quelle cellule di produrre l’enzima mancante. Per la MPS III, i ricercatori stanno utilizzando virus appositamente modificati chiamati vettori virali adeno-associati (vettori AAV) per trasportare il gene corretto nelle cellule.^[14]

Una terapia genica oggetto di studio è chiamata UX111, nota anche con il nome di ricerca rebisufligene etisparvovec o precedentemente ABO-102. Questa terapia è specificamente progettata per la MPS di tipo IIIA, il sottotipo più comune e tipicamente più grave. UX111 utilizza un vettore virale AAV9 per fornire una copia funzionale del gene SGSH, che fornisce le istruzioni per produrre l’enzima sulfamidasi che è carente nei pazienti di tipo A. La terapia viene somministrata come un’unica infusione endovenosa direttamente nel flusso sanguigno.^[14]

Il vettore AAV9 è stato scelto perché ha la capacità di attraversare la barriera emato-encefalica—lo strato protettivo che normalmente impedisce alle sostanze di passare dal flusso sanguigno al cervello. Questo è cruciale perché il danno cerebrale è l’aspetto più devastante della MPS III. L’obiettivo è che il virus consegni il gene funzionante alle cellule in tutto il corpo, comprese le cellule cerebrali, permettendo loro di iniziare a produrre l’enzima mancante e cominciare a degradare l’eparansolfato accumulato che causa danni cellulari.^[14]

UX111 è attualmente in fase di valutazione in uno studio clinico pivotale chiamato Transpher A, che è uno studio di Fase 1/2/3. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza—determinando se un trattamento causa effetti collaterali dannosi. Gli studi di Fase II iniziano a valutare se il trattamento funziona effettivamente e aiuta i pazienti. Gli studi di Fase III confrontano il trattamento sperimentale con gli standard di cura attuali (o placebo quando non esiste un trattamento standard) in un numero maggiore di pazienti per confermare l’efficacia e monitorare gli effetti collaterali meno comuni.^[14]

Il programma UX111 ha ricevuto diverse designazioni speciali da parte delle agenzie regolatorie che riconoscono l’urgente necessità di trattamenti e aiutano ad accelerare lo sviluppo. Negli Stati Uniti ha ricevuto la designazione di Terapia Avanzata di Medicina Rigenerativa, la designazione Fast Track, la designazione di Malattia Pediatrica Rara e la designazione di Farmaco Orfano. In Europa ha ricevuto le designazioni PRIME (Medicinali Prioritari) e Farmaco Orfano.^[14]

È in corso anche la ricerca sulla terapia genica per altri sottotipi di MPS III. Studi che utilizzano diversi vettori virali e metodi di somministrazione vengono condotti in modelli animali e, in alcuni casi, in studi precoci sull’uomo. I ricercatori stanno esplorando se somministrare il gene terapeutico direttamente nel liquido che circonda il cervello e il midollo spinale (chiamata somministrazione intratecale) possa essere più efficace della somministrazione endovenosa per raggiungere il sistema nervoso centrale.^[11]

Terapia di sostituzione enzimatica modificata

La terapia tradizionale di sostituzione enzimatica, in cui l’enzima mancante viene prodotto in laboratorio e infuso nel flusso sanguigno dei pazienti, ha avuto successo per diversi altri tipi di mucopolisaccaridosi. Tuttavia, per la MPS III, la terapia standard di sostituzione enzimatica non ha funzionato perché gli enzimi sostitutivi non possono attraversare la barriera emato-encefalica per raggiungere il cervello dove sono più necessari.^[6]

Per superare questa sfida, i ricercatori stanno studiando approcci modificati alla somministrazione di enzimi. Una strategia prevede la somministrazione di enzimi direttamente nel liquido cerebrospinale attraverso iniezioni intratecali. Bypassando completamente la barriera emato-encefalica e posizionando l’enzima direttamente nel liquido che bagna il cervello e il midollo spinale, la terapia può raggiungere il tessuto cerebrale colpito. Studi clinici che utilizzano questo approccio sono stati condotti sia per i sottotipi MPS IIIA che MPS IIIB.^[9]

Un altro approccio sperimentale prevede la modifica dell’enzima stesso per aiutarlo ad attraversare la barriera emato-encefalica in modo più efficace. Gli scienziati stanno attaccando molecole speciali all’enzima sostitutivo che agiscono come una chiave, permettendo all’enzima di passare attraverso la barriera ed entrare nel tessuto cerebrale. Sebbene queste strategie siano ancora nelle fasi iniziali della ricerca, rappresentano soluzioni creative a uno dei maggiori ostacoli nel trattamento della MPS III.^[11]

Terapia di riduzione del substrato

La terapia di riduzione del substrato adotta un approccio diverso rispetto alla sostituzione dell’enzima mancante. Invece di cercare di aumentare la degradazione delle sostanze accumulate, mira a rallentare la loro produzione in primo luogo. Se viene prodotto meno eparansolfato, anche con un’attività enzimatica ridotta, si accumulerà meno materiale e causerà meno danni.^[9]

Una sostanza oggetto di studio per la riduzione del substrato nella MPS III è la genisteina, un composto naturale presente nella soia. La genisteina è un tipo di estrogeno vegetale (chiamato fitoestrogeno) che è stato dimostrato in studi di laboratorio utilizzando cellule da pazienti con MPS ridurre la produzione di glicosaminoglicani. La ricerca in modelli murini di MPS ha anche mostrato risultati promettenti. Tuttavia, gli studi clinici sull’uomo non hanno ancora dimostrato benefici chiari, e sono necessarie ulteriori ricerche per determinare se questo approccio sarà efficace.^[9]

Trapianto di cellule staminali e midollo osseo

Il trapianto di midollo osseo e il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) sono stati utilizzati con successo per trattare alcuni altri tipi di mucopolisaccaridosi, in particolare la MPS I. In queste procedure, le cellule staminali ematopoietiche del paziente vengono sostituite con cellule sane provenienti da un donatore. Le cellule trapiantate possono produrre l’enzima mancante e potenzialmente fornirlo ad altri tessuti del corpo.^[9]

Sfortunatamente, il trapianto non ha avuto successo per la MPS III. Molteplici studi hanno dimostrato che i pazienti con MPS III che si sottopongono a trapianto di midollo osseo o cellule staminali non sperimentano un miglioramento significativo nei loro sintomi neurologici, anche se la procedura potrebbe aiutare con alcuni sintomi fisici. Il declino neurologico—che è l’aspetto più devastante della MPS III—continua a progredire. A causa dei benefici limitati combinati con i rischi significativi associati al trapianto (inclusa la possibilità di rigetto, infezione e morte), questo approccio non è raccomandato come opzione di trattamento per i pazienti con MPS III.^[6]

Approcci sperimentali emergenti

Oltre ai trattamenti attualmente in studi clinici, gli scienziati stanno esplorando strategie sperimentali ancora più nuove che sono ancora nelle prime fasi di ricerca in laboratorio. Questi includono la terapia con RNA messaggero (mRNA), in cui molecole di RNA sintetiche vengono consegnate alle cellule per istruirle a produrre l’enzima mancante. Questo è simile alla tecnologia utilizzata in alcuni vaccini COVID-19 ma applicata alle malattie genetiche.^[11]

Le tecnologie di editing genetico, come CRISPR, vengono anch’esse studiate. Piuttosto che aggiungere una copia funzionante del gene (come nella terapia genica tradizionale), l’editing genetico tenta di riparare direttamente il gene difettoso nelle cellule del paziente stesso. Questo approccio è ancora altamente sperimentale per la MPS III e viene studiato principalmente in colture cellulari e modelli animali.^[11]

La terapia con chaperone rappresenta un altro approccio innovativo. Alcune carenze enzimatiche nella MPS III derivano da enzimi che vengono prodotti ma si ripiegano in modo errato e quindi non funzionano correttamente. I chaperone farmacologici sono piccole molecole che aiutano questi enzimi mal ripiegati a raggiungere la forma corretta, ripristinando potenzialmente una certa attività enzimatica. Questo approccio potrebbe funzionare per alcune varianti genetiche che producono enzimi instabili ma non completamente assenti.^[6]

L’importanza dei team di assistenza multidisciplinare

Data la complessità della MPS III e i numerosi sistemi corporei che colpisce, l’assistenza ottimale richiede il coordinamento tra più specialisti. Le famiglie lavorano tipicamente con un team centrale che potrebbe includere un genetista medico o uno specialista metabolico che coordina l’assistenza complessiva, un neurologo per gestire le convulsioni e monitorare il declino neurologico, un pediatra dello sviluppo o uno psichiatra per affrontare i problemi comportamentali e cognitivi, e vari terapisti tra cui fisioterapisti, terapisti occupazionali e logopedisti.^[18]

Gli specialisti aggiuntivi possono includere un chirurgo ortopedico per problemi ossei e articolari, un cardiologo per il monitoraggio cardiaco, un oftalmologo per la cura degli occhi, un audiologo per la valutazione dell’udito, un pneumologo per problemi respiratori e un gastroenterologo o nutrizionista per problemi di alimentazione. Far comunicare tutti questi specialisti tra loro e con la famiglia aiuta a garantire un’assistenza completa e coordinata che affronti tutti gli aspetti della malattia.^[13]

Il monitoraggio regolare è essenziale anche quando i sintomi sembrano stabili. La sorveglianza raccomandata include la valutazione continua delle capacità di sviluppo e delle esigenze educative, il monitoraggio di nuovi problemi comportamentali, il controllo dell’udito e della vista, la valutazione della funzione cardiaca con ecocardiogrammi periodici, la valutazione della mobilità e della funzione articolare e l’osservazione di segni di infezione respiratoria o difficoltà di deglutizione.^[2]

Le famiglie dovrebbero essere consapevoli che i bambini con MPS III richiedono precauzioni speciali per qualsiasi procedura che richieda anestesia. Le caratteristiche fisiche della condizione—tra cui potenziali anomalie delle vie aeree, lingua ingrossata, articolazioni rigide che influenzano la mobilità del collo e possibili problemi cardiaci—rendono l’anestesia più rischiosa. Le procedure dovrebbero essere eseguite presso centri specializzati con esperienza nella gestione di bambini con bisogni medici complessi e vie aeree difficili.^[2]

Metodi di trattamento più comuni

• Gestione comportamentale e psichiatrica
  • Farmaci per controllare iperattività, aggressività, ansia e comportamenti distruttivi, spesso più efficaci della sola terapia comportamentale
  • Farmaci per affrontare i disturbi del sonno e aiutare a stabilire migliori schemi di sonno
  • Modifiche ambientali per ridurre al minimo i rischi derivanti da comportamenti imprevedibili
  • Programmi educativi di supporto adattati alle capacità cognitive in evoluzione del bambino
• Gestione dei sintomi neurologici
  • Farmaci antiepilettici selezionati in base al tipo e alla frequenza delle convulsioni
  • Monitoraggio regolare del declino neurologico con aggiustamenti ai piani di cura quando necessario
  • Strategie di gestione per la regressione dello sviluppo e la perdita di abilità precedentemente acquisite
• Terapia fisica e riabilitativa
  • Programmi di fisioterapia per mantenere la flessibilità articolare e la forza muscolare
  • Terapia occupazionale per preservare la funzionalità nelle attività quotidiane il più a lungo possibile
  • Logopedia per il supporto alla comunicazione e tecniche di deglutizione sicure
  • Uso di dispositivi di assistenza tra cui deambulatori, sedie a rotelle e attrezzature adattive man mano che la mobilità diminuisce
• Assistenza medica di supporto
  • Monitoraggio cardiaco regolare con ecocardiogrammi e trattamento dei problemi cardiaci se si sviluppano
  • Gestione delle infezioni ricorrenti dell’orecchio e respiratorie con antibiotici
  • Apparecchi acustici o tubicini auricolari per la perdita dell’udito
  • Esami oculistici regolari e gestione dei problemi di vista
  • Supporto nutrizionale e assistenza all’alimentazione, inclusi sondini per l’alimentazione quando la deglutizione diventa pericolosa
  • Assistenza respiratoria inclusa la fisioterapia toracica per aiutare a eliminare le secrezioni delle vie aeree
• Terapie sperimentali in fase di studio
  • Terapia genica utilizzando vettori virali AAV per fornire copie funzionanti dei geni difettosi
  • Terapia di sostituzione enzimatica modificata con somministrazione intratecale direttamente nel liquido cerebrospinale
  • Terapia di riduzione del substrato mirata a diminuire la produzione di sostanze che si accumulano
  • Terapia con chaperone per aiutare gli enzimi mal ripiegati a raggiungere la struttura corretta
  • Ricerca emergente su approcci di terapia con mRNA e editing genetico