La miopatia congenita è un gruppo raro di malattie muscolari genetiche che influenzano il modo in cui i muscoli si sviluppano e funzionano, manifestandosi tipicamente alla nascita o poco dopo e causando debolezza muscolare e riduzione del tono muscolare in tutto il corpo.

Comprendere la Miopatia Congenita

La miopatia congenita rappresenta un insieme di condizioni genetiche che colpiscono principalmente le fibre muscolari scheletriche, causando problemi di forza e tono muscolare. Il termine “congenita” significa presente alla nascita, mentre “miopatia” si riferisce a una malattia del muscolo. Questi disturbi si verificano quando cambiamenti genetici influenzano le proteine e le strutture necessarie affinché i muscoli funzionino correttamente. A differenza di altre condizioni muscolari, le miopatie congenite tipicamente non causano la morte e la rigenerazione ripetuta delle fibre muscolari. Invece, impediscono ai muscoli di svilupparsi o funzionare correttamente fin dall’inizio.^[1]

Ciò che rende le miopatie congenite particolarmente complesse è che mostrano quello che i medici chiamano pleiotropia (un cambiamento genetico che causa molteplici effetti) ed eterogeneità genetica (cambiamenti genetici diversi che causano sintomi simili). Questo significa che bambini differenti con mutazioni nello stesso gene potrebbero avere esperienze molto diverse, mentre bambini con mutazioni in geni completamente diversi potrebbero mostrare sintomi notevolmente simili. Sono stati identificati più di 40 tipi di miopatie congenite, coinvolgendo oltre 30 geni causativi differenti.^[6]

Queste condizioni colpiscono circa 6 su ogni 100.000 nati vivi in tutto il mondo, rendendole relativamente poco comuni ma contribuenti significativi alla debolezza muscolare e alla disabilità infantile.^[8]

Epidemiologia e Chi Ne È Colpito

Le miopatie congenite sono disturbi ereditari rari che possono colpire persone di qualsiasi origine, etnia o posizione geografica. Le condizioni si verificano in circa 6 per 100.000 nati vivi a livello globale, anche se i numeri esatti possono variare per regione a causa delle differenze nelle capacità diagnostiche e nei sistemi di segnalazione.^[8]

La maggior parte dei tipi di miopatia congenita colpisce maschi e femmine in modo uguale, con una notevole eccezione. La miopatia miotubulare, che è legata a mutazioni nel gene MTM1, colpisce tipicamente solo i bambini maschi perché questo gene si trova sul cromosoma X. I maschi hanno un solo cromosoma X, quindi una singola mutazione in questo gene causa la malattia, mentre le femmine di solito hanno una seconda copia normale che le protegge dai sintomi gravi.^[1]

La gravità e l’età in cui i sintomi appaiono per la prima volta possono variare ampiamente, anche all’interno della stessa famiglia. Alcuni bambini mostrano segni di debolezza muscolare immediatamente alla nascita o anche prima della nascita, con le madri che notano movimenti fetali ridotti durante la gravidanza. Altri bambini potrebbero non mostrare sintomi evidenti fino a quando non hanno diversi mesi o persino durante la prima infanzia, quando i genitori notano che sono più lenti nel raggiungere le tappe dello sviluppo come sedersi, gattonare o camminare.^[2]

Cause e Origini Genetiche

Le miopatie congenite sono causate da mutazioni genetiche, che sono cambiamenti permanenti nelle istruzioni del DNA che dicono al corpo come costruire e mantenere i muscoli. Questi cambiamenti genetici sono ereditati dai genitori o, meno comunemente, si verificano spontaneamente nell’individuo colpito senza alcuna storia familiare.^[1]

Le mutazioni influenzano i geni che codificano per proteine essenziali alla struttura e alla funzione muscolare. Per esempio, le mutazioni nel gene RYR1, che fornisce istruzioni per produrre una proteina che aiuta i muscoli a contrarsi e rilassarsi, sono responsabili della malattia del central core e di alcune forme di malattia multicore. Allo stesso modo, mutazioni in geni come NEM2, ACTA1 e TPM2 causano la miopatia nemalinica interrompendo i filamenti sottili che fanno parte del macchinario contrattile del muscolo.^[1]

Diversi tipi di miopatia congenita sono associati a geni specifici. La malattia del central core è più comunemente causata da mutazioni nel gene RYR1. La miopatia nemalinica può derivare da mutazioni in uno di diversi geni, inclusi NEM2, ACTA1 e TPM2. La miopatia centronucleare è legata a mutazioni nei geni DNM2, BIN1 o RYR1. La miopatia miotubulare, la forma grave che colpisce principalmente i ragazzi, è causata da mutazioni nel gene MTM1.^[1]

I modelli di ereditarietà variano per tipo. Alcune miopatie congenite seguono un pattern autosomico dominante, il che significa che un bambino deve ereditare solo una copia mutata del gene da un genitore per sviluppare la condizione. Altre seguono un pattern autosomico recessivo, richiedendo due copie mutate, una da ciascun genitore. Nelle condizioni recessive, i genitori sono tipicamente portatori che non mostrano sintomi loro stessi ma ciascuno porta un gene mutato.^[5]

Fattori di Rischio

Il fattore di rischio principale per la miopatia congenita è avere una storia familiare della condizione. Poiché questi disturbi sono genetici, i bambini nati da genitori che portano mutazioni nei geni rilevanti affrontano un rischio aumentato. Se uno o entrambi i genitori hanno una storia personale o familiare di debolezza muscolare, sviluppo motorio ritardato o miopatia congenita diagnosticata, i loro figli potrebbero essere a rischio più elevato.^[1]

Nei casi di ereditarietà autosomica recessiva, entrambi i genitori devono essere portatori affinché un bambino sviluppi la condizione. Ogni gravidanza con due genitori portatori ha una probabilità del 25% di produrre un bambino colpito, una probabilità del 50% di produrre un bambino portatore e una probabilità del 25% di produrre un bambino che né ha la condizione né è portatore. Per le condizioni autosomiche dominanti, un genitore colpito ha una probabilità del 50% di trasmettere la mutazione a ciascun figlio.^[5]

Per la miopatia miotubulare in particolare, essere maschio è il fattore di rischio primario perché la condizione è legata all’X. Le femmine che portano la mutazione su uno dei loro cromosomi X di solito non sono colpite perché il loro secondo cromosoma X ha una copia normale del gene. Tuttavia, possono trasmettere il gene mutato ai loro figli maschi, che svilupperanno la forma grave della malattia.^[1]

Non ci sono fattori di stile di vita, ambientali o comportamentali noti che aumentino il rischio di miopatia congenita. Queste condizioni risultano puramente da cambiamenti genetici e non possono essere causate da nulla che i genitori abbiano fatto o non fatto durante la gravidanza o prima del concepimento.

Sintomi e Come Influenzano la Vita Quotidiana

I sintomi della miopatia congenita variano a seconda del tipo specifico e della gravità, ma condividono caratteristiche comuni che influenzano il modo in cui il corpo si muove e funziona. Il sintomo più caratteristico è l’ipotonia, spesso descritta come “floscia”. I bambini con ipotonia hanno un tono muscolare ridotto, il che significa che i loro muscoli si sentono morbidi e sciolti piuttosto che sodi. Questo li fa apparire flosci quando sono tenuti in braccio, e possono avere difficoltà a tenere la testa alzata o mantenere posture che altri bambini della loro età riescono a gestire.^[1]

La debolezza muscolare è un’altra caratteristica centrale. Questa debolezza colpisce tipicamente certi gruppi muscolari più di altri, in particolare i muscoli del collo, delle spalle e del bacino. In termini medici, questo è chiamato debolezza muscolare prossimale perché colpisce i muscoli più vicini al centro del corpo. Le mani e i piedi sono solitamente meno colpiti, anche se ci sono eccezioni. Questo pattern di debolezza rende difficile per i bambini colpiti eseguire attività che richiedono di sollevare le braccia, salire le scale o alzarsi da una posizione seduta o sdraiata.^[1]

Le difficoltà respiratorie sono comuni e possono essere potenzialmente letali, specialmente nelle forme gravi. I muscoli responsabili della respirazione, incluso il diaframma e i muscoli tra le costole, possono essere deboli. Questo può portare a respirazione superficiale, difficoltà nel liberare le secrezioni dai polmoni e aumento del rischio di infezioni respiratorie come la polmonite. Alcuni neonati richiedono supporto respiratorio dalla nascita, mentre altri sviluppano problemi respiratori gradualmente nel tempo.^[2]

I problemi di alimentazione colpiscono molti bambini con miopatia congenita. I muscoli deboli nel viso, nella bocca e nella gola rendono difficile succhiare, masticare e deglutire. I bambini possono stancarsi facilmente durante l’alimentazione, impiegare molto tempo per finire i pasti o soffocare frequentemente. Una cattiva alimentazione può portare a una nutrizione inadeguata e a un aumento di peso lento, il che è particolarmente preoccupante durante il periodo critico di crescita dell’infanzia.^[1]

I problemi scheletrici si sviluppano in molti bambini come conseguenza della debolezza muscolare. La scoliosi, una curva laterale anormale della colonna vertebrale, è particolarmente comune. Quando i muscoli che normalmente sostengono la colonna vertebrale sono deboli, la colonna vertebrale può gradualmente curvarsi mentre il bambino cresce. Altri problemi scheletrici includono problemi all’anca, palato molto arcuato e deformità del piede. Le ossa deboli, una condizione chiamata osteopenia, possono verificarsi specialmente nella miopatia miotubulare perché l’attività muscolare normale è necessaria per mantenere le ossa forti.^[1]

Le caratteristiche facciali possono essere distintive in alcuni bambini. La debolezza dei muscoli facciali può creare un viso allungato con espressioni facciali limitate, a volte chiamato “facies miopatica”. Palpebre cadenti e difficoltà nel muovere gli occhi da un lato all’altro o su e giù possono verificarsi in certi tipi, in particolare nella miopatia centronucleare. Questi problemi oculari possono causare visione doppia o difficoltà nel mettere a fuoco gli oggetti.^[7]

Le tappe motorie ritardate sono un segno distintivo della miopatia congenita. I bambini colpiti tipicamente impiegano più tempo dei loro coetanei per raggiungere obiettivi di sviluppo come rotolare, sedersi senza supporto, gattonare, stare in piedi e camminare. Alcuni bambini alla fine imparano a camminare ma possono avere un’andatura insolita, stancarsi facilmente o richiedere dispositivi di assistenza. Altri potrebbero non raggiungere mai la camminata indipendente e necessitare di sedie a rotelle o altri ausili per la mobilità.^[2]

Strategie di Prevenzione

Poiché le miopatie congenite sono disturbi genetici causati da mutazioni ereditarie o spontanee, non possono essere prevenute nel senso tradizionale attraverso modifiche dello stile di vita, vaccinazioni o cambiamenti ambientali. Tuttavia, le famiglie possono intraprendere diversi passi per comprendere i loro rischi e prendere decisioni informate sulla pianificazione familiare.^[1]

La consulenza genetica è preziosa per le famiglie con una storia di miopatia congenita o debolezza muscolare inspiegabile. Un consulente genetico può aiutare le famiglie a comprendere i pattern di ereditarietà, valutare il rischio di avere un bambino colpito e discutere le opzioni disponibili. Questo è particolarmente importante quando un genitore ha una miopatia congenita o quando i genitori hanno già avuto un bambino colpito e stanno considerando gravidanze future.^[6]

Il test prenatale è disponibile per le famiglie a rischio noto. Test come l’amniocentesi (campionamento del liquido intorno al bambino) o il prelievo dei villi coriali (campionamento delle cellule dalla placenta) possono essere eseguiti durante la gravidanza per testare il bambino in sviluppo per mutazioni genetiche note. Queste procedure comportano piccoli rischi e sono tipicamente offerte solo quando c’è una chiara storia familiare o quando i test genetici precedenti hanno identificato la mutazione specifica che causa la condizione nella famiglia.^[8]

Per le famiglie con una mutazione genetica nota che causa miopatia congenita, la diagnosi genetica preimpianto è un’opzione. Questa tecnica comporta la creazione di embrioni attraverso la fecondazione in vitro, il loro test per la mutazione genetica prima dell’impianto e il trasferimento solo degli embrioni non colpiti nell’utero. Questo approccio consente alle famiglie di avere figli biologici evitando la trasmissione della condizione genetica.^[6]

Il rilevamento precoce, sebbene non sia prevenzione, può migliorare significativamente i risultati. Quando una famiglia sa di essere a rischio o quando un operatore sanitario riconosce segni precoci durante la gravidanza o poco dopo la nascita, possono essere fatti preparativi per cure specializzate immediatamente dopo il parto. Questo potrebbe includere avere l’attrezzatura di supporto respiratorio pronta o organizzare la nascita del bambino in un ospedale con capacità di terapia intensiva neonatale.^[13]

Fisiopatologia: Come le Miopatie Congenite Influenzano il Corpo

Per capire come le miopatie congenite influenzano il corpo, aiuta sapere come i muscoli funzionano normalmente. I muscoli scheletrici sono composti da fibre lunghe che contengono strutture specializzate responsabili della contrazione. Quando i muscoli ricevono segnali dai nervi, le proteine all’interno delle fibre muscolari scivolano l’una sull’altra, accorciando il muscolo e creando movimento. Questo processo richiede un coordinamento preciso di molte proteine diverse e strutture cellulari.^[6]

Nelle miopatie congenite, le mutazioni genetiche interrompono uno o più componenti di questo complesso macchinario. Il malfunzionamento specifico dipende da quale gene è mutato e quale proteina è di conseguenza anormale o assente. I ricercatori categorizzano questi problemi in diverse vie principali della funzione muscolare che vanno male.^[6]

Una categoria principale coinvolge problemi con l’accoppiamento eccitazione-contrazione e strutture chiamate triadi. Questo si riferisce al processo mediante il quale un segnale elettrico che viaggia lungo un nervo si converte in un segnale chimico che innesca la contrazione muscolare. Il gene RYR1, comunemente mutato nelle miopatie core, produce una proteina che rilascia calcio all’interno delle cellule muscolari. Il calcio è essenziale per la contrazione muscolare. Quando questa proteina non funziona correttamente, il muscolo non può contrarsi adeguatamente, portando a debolezza. Il gene MTM1, mutato nella miopatia miotubulare, e i geni BIN1 e DNM2 influenzano come le strutture cellulari si organizzano e come i segnali si muovono all’interno della cellula.^[6]

Un’altra categoria coinvolge il macchinario di contrazione stesso, specificamente come le proteine actina e miosina interagiscono. Queste sono le proteine che scivolano l’una sull’altra per creare l’accorciamento muscolare. Geni come NEB, ACTA1, TNNT1, TPM2 e TPM3 forniscono istruzioni per proteine che compongono o regolano questi filamenti scorrevoli. Quando queste proteine sono anormali, il meccanismo di base della contrazione è compromesso. Questo spiega perché le mutazioni in questi geni causano la miopatia nemalinica, dove strutture simili a bastoncelli si accumulano nelle fibre muscolari, rappresentando componenti proteici mal assemblati o in eccesso.^[6]

L’aspetto caratteristico del tessuto muscolare al microscopio aiuta i medici a classificare diversi tipi di miopatia congenita. Nella malattia del central core, il centro delle fibre muscolari mostra regioni che mancano di certi enzimi coinvolti nella produzione di energia. Nella miopatia nemalinica, piccole strutture a forma di bastoncello si accumulano all’interno delle fibre muscolari. Nella miopatia centronucleare, il nucleo delle cellule muscolari, che normalmente si trova al bordo della fibra, è posizionato al centro invece. Queste anomalie strutturali risultano dai problemi genetici e proteici sottostanti.^[5]

Un concetto importante nelle miopatie congenite è che i muscoli di solito non subiscono i cicli ripetuti di danno e riparazione visti in altre condizioni muscolari come la distrofia muscolare. Invece, le fibre muscolari sono presenti ma strutturalmente anormali dall’inizio, impedendo loro di generare forza normale. Questo è il motivo per cui le miopatie congenite sono spesso descritte come non progressive o lentamente progressive. L’anomalia esiste dalla nascita, e mentre i bambini possono diventare relativamente più forti man mano che crescono e imparano a usare i loro muscoli in modo più efficiente, il problema strutturale sottostante rimane.^[3]

Le difficoltà respiratorie viste nella miopatia congenita risultano dalla debolezza del diaframma e di altri muscoli respiratori. La respirazione normale dipende da questi muscoli che espandono la cavità toracica per aspirare aria nei polmoni. Quando questi muscoli sono deboli, ogni respiro porta meno aria, riducendo i livelli di ossigeno nel sangue. Nel tempo, questo può portare a un accumulo di anidride carbonica, che può causare mal di testa mattutini, scarsa qualità del sonno e affaticamento diurno. Le infezioni respiratorie diventano pericolose perché i muscoli deboli non possono generare la tosse forte necessaria per liberare il muco dai polmoni.^[13]

I problemi scheletrici si sviluppano come conseguenza secondaria della debolezza muscolare. I muscoli e le ossa lavorano insieme come un sistema. I muscoli tirano le ossa per creare movimento, ma forniscono anche una tensione costante che aiuta le ossa a crescere dritte e forti. Quando i muscoli sono deboli durante l’infanzia, questa tensione costante è ridotta. La colonna vertebrale, che normalmente mantiene la sua forma in parte attraverso forze muscolari bilanciate su entrambi i lati, può curvarsi da un lato, causando scoliosi. Allo stesso modo, le ossa possono diventare sottili e fragili perché non sono sottoposte agli stress normali che stimolano il rafforzamento osseo.^[13]