Quando il cancro si diffonde alle delicate membrane che circondano il cervello e il midollo spinale, si crea una complicazione grave conosciuta come metastasi leptomeningee. Comprendere i trattamenti disponibili e le terapie emergenti può aiutare i pazienti e le loro famiglie ad affrontare questa diagnosi impegnativa.

Quando il cancro raggiunge gli strati protettivi del sistema nervoso

Il trattamento delle metastasi alle meningi si concentra sul controllo della diffusione delle cellule tumorali, sull’alleviamento dei sintomi e sul mantenimento della qualità di vita il più a lungo possibile. Le leptomeningi, ovvero le sottili membrane che ricoprono e proteggono il cervello e il midollo spinale, insieme al liquido cerebrospinale (LCS) che scorre attorno a queste strutture, vengono colpite quando le cellule tumorali viaggiano dalla loro sede originale verso questa area. Questa condizione è chiamata anche metastasi leptomeningee, malattia leptomeningea, meningite neoplastica o meningite carcinomatosa.^[2]

Le decisioni terapeutiche dipendono fortemente da diversi fattori, tra cui il tipo di cancro che originariamente si è diffuso alle meningi, quanto è avanzata la malattia, lo stato di salute generale del paziente e se il cancro sistemico presente in altre parti del corpo stia rispondendo al trattamento. Poiché questa condizione si verifica tipicamente in persone che hanno già un cancro avanzato, i medici devono bilanciare un trattamento aggressivo con la necessità di preservare la qualità di vita e gestire gli effetti collaterali. L’approccio è altamente personalizzato e i team medici lavorano a stretto contatto con i pazienti per determinare il percorso migliore da seguire.^[12]

Gli operatori sanitari hanno riconosciuto che le persone con cancro vivono più a lungo rispetto al passato, il che significa che le metastasi leptomeningee vengono diagnosticate più frequentemente. Circa dal cinque all’otto percento dei pazienti con tumori solidi e dal cinque al quindici percento di quelli con tumori del sangue sviluppano questa complicazione. I tumori più comuni che si diffondono alle meningi includono il cancro al seno, il cancro al polmone, il melanoma, la leucemia linfoblastica acuta e il linfoma non-Hodgkin.^[3][4]

Approcci standard al trattamento delle metastasi leptomeningee

La base del trattamento per le metastasi leptomeningee coinvolge tipicamente una combinazione di tre approcci principali: radioterapia, chemioterapia somministrata direttamente nello spazio del liquido cerebrospinale e chemioterapia sistemica o farmaci mirati. L’intero sistema nervoso richiede trattamento perché le cellule tumorali si diffondono ampiamente attraverso il liquido cerebrospinale, depositandosi in varie posizioni in tutto il cervello e il midollo spinale.^[12]

Radioterapia

La radioterapia svolge un ruolo importante nella gestione delle aree sintomatiche e nel trattamento dei depositi tumorali visibili. I medici utilizzano le radiazioni per alleviare i sintomi in siti specifici dove il cancro sta causando problemi, come la base del cranio quando i nervi cranici sono interessati, o lungo la colonna vertebrale quando le radici nervose sono compresse. La radioterapia aiuta riducendo le dimensioni dei noduli tumorali sulle meningi e alleviando i blocchi del flusso del liquido cerebrospinale che possono causare un aumento della pressione nel cervello.^[8]

Un ciclo tipico di radioterapia somministra approssimativamente 2400 rad (24 Gray) suddivisi in otto sedute nell’arco di dieci-quattordici giorni, sebbene il dosaggio possa variare da 20 Gray nell’arco di una settimana a 30 Gray nell’arco di tre-quattro settimane a seconda della situazione specifica. Per i pazienti con leucemia o linfoma che colpiscono le meningi, la dose standard è solitamente di 30 Gray somministrati in dieci sedute. L’oncologo radioterapista pianifica attentamente il campo di trattamento per colpire le aree più colpite cercando di minimizzare i danni al midollo osseo, che potrebbero interferire con i trattamenti chemioterapici.^[12]

Chemioterapia intratecale

La chemioterapia intratecale significa somministrare farmaci antitumorali direttamente nel liquido cerebrospinale. Questo approccio è necessario perché molti farmaci chemioterapici somministrati per via endovenosa non possono attraversare la barriera emato-encefalica, uno strato protettivo che normalmente impedisce alle sostanze nocive di entrare nel cervello e nel midollo spinale. Iniettando il farmaco direttamente nello spazio del LCS, i medici possono ottenere concentrazioni farmacologiche più elevate dove si trovano le cellule tumorali.^[10]

La procedura può essere eseguita in due modi. Il primo metodo prevede una puntura lombare, chiamata anche rachicentesi, dove un ago viene inserito nella parte bassa della schiena per accedere allo spazio fluido attorno al midollo spinale. Il secondo metodo utilizza un dispositivo speciale chiamato reservoir di Ommaya, che è un piccolo contenitore a forma di cupola posizionato chirurgicamente sotto il cuoio capelluto con un tubicino che si collega agli spazi pieni di liquido all’interno del cervello. Il reservoir di Ommaya consente trattamenti ripetuti senza multiple punture lombari, il che è più confortevole per i pazienti che necessitano di terapia continua.^[10]

I farmaci chemioterapici intratecali più comunemente utilizzati includono il metotrexato, la citarabina (talvolta in una forma liposomiale a lunga durata d’azione) e la tiotepa. La scelta del farmaco dipende dal tipo di tumore primario. Ad esempio, il metotrexato viene spesso utilizzato per il cancro al seno e il linfoma, mentre la citarabina può essere preferita per alcuni tumori del sangue. Ricerche recenti hanno dimostrato che l’aggiunta di citarabina liposomiale intratecale al trattamento sistemico ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con cancro al seno che avevano metastasi leptomeningee di nuova diagnosi.^[8]

Chemioterapia sistemica e farmaci mirati

Trattare il cancro sistemico in tutto il resto del corpo rimane di importanza critica, poiché la maggior parte dei pazienti con metastasi leptomeningee muore alla fine per il cancro presente in altre parti del corpo piuttosto che per il coinvolgimento cerebrale da solo. I regimi chemioterapici moderni, in particolare quelli progettati per penetrare meglio nel sistema nervoso centrale, hanno mostrato promesse nel prolungare la sopravvivenza.^[12]

Per i pazienti con cancro ai polmoni e metastasi leptomeningee, gli studi hanno scoperto che i regimi di trattamento sistemico contenenti farmaci come pemetrexed, bevacizumab o inibitori della tirosin-chinasi (farmaci che bloccano proteine specifiche che aiutano le cellule tumorali a crescere) erano associati a una sopravvivenza migliorata. Il tempo di sopravvivenza medio era di sei mesi, e questi trattamenti hanno ridotto significativamente il rischio di morte rispetto ad altri approcci.^[12]

I farmaci antitumorali mirati funzionano attaccando caratteristiche molecolari specifiche delle cellule tumorali. Diversi agenti mirati hanno mostrato attività contro la malattia leptomeningea. Per i pazienti con cancro al seno che risulta positivo per la proteina HER2, è stato utilizzato il trastuzumab emtansine. Per alcuni tipi di cancro ai polmoni chiamati adenocarcinoma, possono essere utili farmaci come erlotinib o gefitinib, che mirano a mutazioni nel gene EGFR. Un altro farmaco chiamato ceritinib è stato utilizzato per pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule i cui tumori hanno specifici cambiamenti genetici.^[10]

Gestione degli effetti collaterali e cure di supporto

Gli effetti collaterali di questi trattamenti possono essere significativi e richiedono un monitoraggio attento. La radioterapia al cervello può causare affaticamento, perdita di capelli nell’area trattata, irritazione cutanea e talvolta nausea. Gli effetti a lungo termine possono includere cambiamenti nella memoria o nelle capacità cognitive. La chemioterapia intratecale può causare mal di testa, nausea, febbre e talvolta infiammazione delle meningi chiamata meningite chimica. C’è anche il rischio di complicazioni più serie come convulsioni o infezioni se il reservoir di Ommaya si contamina.^[12]

I medici prescrivono farmaci per controllare i sintomi e gli effetti collaterali durante tutto il trattamento. Questi potrebbero includere corticosteroidi per ridurre il gonfiore intorno al cervello e al midollo spinale, farmaci antiepilettici se necessari, antidolorifici e farmaci per prevenire nausea e vomito. Alcuni pazienti che sono troppo malati per tollerare un trattamento antitumorale attivo ricevono solo cure di supporto focalizzate sul comfort e sulla gestione dei sintomi.^[2]

Trattamenti promettenti testati negli studi clinici

I ricercatori stanno studiando attivamente nuovi modi per trattare le metastasi leptomeningee attraverso studi clinici. Questi studi testano farmaci e approcci innovativi che potrebbero offrire risultati migliori rispetto agli attuali trattamenti standard. Gli studi clinici sono condotti per fasi, con la Fase I che si concentra sulla sicurezza e sulla ricerca della dose giusta, la Fase II che esamina se il trattamento funziona e continua a monitorare la sicurezza, e la Fase III che confronta il nuovo trattamento direttamente con lo standard di cura attuale.^[8]

Nuovi agenti intratecali

Un’area di ricerca attiva coinvolge lo sviluppo di nuovi farmaci che possono essere somministrati in sicurezza direttamente nel liquido cerebrospinale. Gli scienziati stanno valutando la sicurezza e l’efficacia del trastuzumab intratecale, il farmaco anticorpale mirato normalmente somministrato per via endovenosa per il cancro al seno HER2-positivo. I primi studi stanno valutando se la somministrazione di questo farmaco direttamente nel LCS possa raggiungere efficacemente le cellule tumorali nelle leptomeningi mantenendo un profilo di sicurezza accettabile.^[8]

Terapie sistemiche avanzate

Le nuove generazioni di terapie mirate e immunoterapie stanno mostrando promesse per il trattamento del coinvolgimento cerebrale e leptomeningeo del cancro. L’immunoterapia funziona aiutando il sistema immunitario del paziente stesso a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Questi trattamenti hanno già migliorato i risultati per i pazienti con metastasi cerebrali, e i ricercatori stanno ora studiando se possano anche aiutare coloro che hanno la malattia leptomeningea.^[8]

Per i pazienti con cancro ai polmoni, sono in fase di test diversi inibitori della tirosin-chinasi più recenti che penetrano meglio la barriera emato-encefalica. Questi farmaci sono progettati per raggiungere concentrazioni più elevate nel liquido cerebrospinale rispetto ai farmaci più vecchi. I primi risultati suggeriscono che questi agenti potrebbero controllare la malattia nel sistema nervoso centrale per periodi più lunghi, potenzialmente prolungando la sopravvivenza oltre quanto fosse possibile in precedenza.^[13]

I ricercatori stanno anche studiando combinazioni di trattamenti. Ad esempio, alcuni studi stanno testando se la combinazione di farmaci mirati con la chemioterapia intratecale funzioni meglio di uno dei due approcci da solo. Altri studi esaminano se l’aggiunta di immunoterapia ai trattamenti standard possa migliorare i risultati. Questi approcci combinati mirano ad attaccare il cancro attraverso molteplici meccanismi simultaneamente.^[8]

Valutazione della risposta al trattamento negli studi

Una sfida nello studio delle metastasi leptomeningee è determinare se i trattamenti stanno funzionando. I ricercatori utilizzano tre metodi principali per valutare la risposta: esami neurologici standardizzati per verificare se i sintomi stanno migliorando o peggiorando, analisi del liquido cerebrospinale per cercare cellule tumorali utilizzando tecniche come la citologia (esame delle cellule al microscopio) o la citometria a flusso (uso di laser per identificare le cellule tumorali), e studi di imaging come le risonanze magnetiche per vedere se i tumori visibili si stanno riducendo.^[12]

La progressione della malattia è definita dal peggioramento dei risultati dell’esame neurologico direttamente correlati alle metastasi leptomeningee o dal peggioramento dell’aspetto nelle immagini di cervello e colonna vertebrale. I ricercatori riportano sia quanto a lungo i pazienti vivono complessivamente sia quanto a lungo vivono senza che la loro malattia peggiori, una misura chiamata sopravvivenza libera da progressione. Negli studi recenti, il trattamento con agenti più recenti ha controllato le cellule tumorali nelle meningi per diversi mesi, e in alcuni casi con terapie mirate, per più di un anno per alcuni tipi di cancro.^[2][8]

Accesso agli studi clinici

Gli studi clinici per le metastasi leptomeningee vengono condotti presso i principali centri oncologici negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni. I criteri di ammissibilità variano a seconda dello studio, ma generalmente includono avere una diagnosi confermata tramite imaging o analisi del liquido cerebrospinale, una funzione organica adeguata per tollerare il trattamento e uno stato di salute generale ragionevole. Alcuni studi si concentrano su tipi specifici di tumore primario, come il cancro al seno o il cancro ai polmoni, mentre altri accettano pazienti con vari tumori solidi.^[6]

I pazienti interessati agli studi clinici dovrebbero discutere le opzioni con il loro team oncologico. I medici possono aiutare a determinare quali studi potrebbero essere appropriati e assistere con il processo di iscrizione. Sebbene gli studi clinici offrano accesso a trattamenti all’avanguardia, comportano anche monitoraggio e visite aggiuntive, e non c’è garanzia che il trattamento sperimentale funzioni meglio della terapia standard. Tuttavia, partecipare alla ricerca aiuta a far progredire la conoscenza medica e può fornire accesso a nuovi approcci promettenti.^[6]

Metodi di trattamento più comuni

• Radioterapia
  • Radiazioni focali alle aree sintomatiche dove il cancro sta causando problemi specifici
  • Trattamento di noduli tumorali visibili sulle meningi
  • Alleviamento dei blocchi del liquido cerebrospinale che causano aumento della pressione cerebrale
  • Le dosi tipiche variano da 20 a 30 Gray somministrati nell’arco di una-quattro settimane
  • Particolarmente utile per trattare il coinvolgimento dei nervi cranici o la compressione dei nervi spinali
• Chemioterapia intratecale
  • Metotrexato iniettato direttamente nel liquido cerebrospinale per cancro al seno e linfoma
  • Citarabina, incluse formulazioni liposomiali a lunga durata d’azione, per tumori del sangue e alcuni tumori solidi
  • Tiotepa per alcuni tipi di tumori primari
  • Somministrata tramite puntura lombare o reservoir di Ommaya posizionato chirurgicamente sotto il cuoio capelluto
  • Consente concentrazioni farmacologiche più elevate per raggiungere le cellule tumorali nelle meningi
• Chemioterapia sistemica
  • Pemetrexed per il cancro ai polmoni con migliore penetrazione nel sistema nervoso centrale
  • Bevacizumab, un farmaco che blocca la formazione di vasi sanguigni nei tumori
  • Vari regimi combinati scelti in base al tipo di tumore primario
  • Importante per trattare la malattia sistemica in tutto il corpo
• Terapia mirata
  • Trastuzumab emtansine per cancro al seno HER2-positivo, sia sistemicamente che in fase di studio per via intratecale
  • Erlotinib e gefitinib per adenocarcinoma polmonare con mutazioni EGFR
  • Ceritinib per carcinoma polmonare non a piccole cellule con alterazioni genetiche ALK
  • Inibitori della tirosin-chinasi di nuova generazione con migliore penetrazione della barriera emato-encefalica
• Immunoterapia
  • Ruolo emergente nella gestione delle metastasi leptomeningee in fase di studio negli studi clinici
  • Funziona attivando il sistema immunitario del paziente per riconoscere e attaccare le cellule tumorali
  • Mostra promesse nelle metastasi cerebrali ed è in fase di valutazione per la malattia leptomeningea
• Cure di supporto
  • Corticosteroidi per ridurre il gonfiore e l’infiammazione intorno al cervello e al midollo spinale
  • Farmaci antiepilettici quando necessari per prevenire o controllare le convulsioni
  • Farmaci per la gestione del dolore per mal di testa, dolore alla schiena e dolore nervoso
  • Farmaci antiemetici per controllare gli effetti collaterali del trattamento
  • Cure palliative focalizzate sul comfort quando il trattamento attivo non è appropriato