Le metastasi meningee, chiamate anche metastasi leptomeningee, si verificano quando le cellule tumorali si diffondono dalla loro posizione originale nel corpo alle delicate membrane che circondano il cervello e il midollo spinale. Questa complicanza rara ma grave colpisce una piccola percentuale di persone con cancro avanzato, portando nuove sfide e sintomi che richiedono cure specializzate.

Comprendere la condizione

Quando il cancro si diffonde alle leptomeningi, i sottili strati protettivi che ricoprono il cervello e il midollo spinale, si crea una condizione con molti nomi. I medici possono chiamarla malattia leptomeningea, meningite neoplastica, meningite carcinomatosa o carcinomatosi meningea. Tutti questi termini descrivono la stessa situazione grave in cui le cellule tumorali sono migrate dalla loro sede originale per infiltrare le coperture protettive del cervello e il liquido cerebrospinale, il liquido chiaro che circonda e protegge il cervello e il midollo spinale.^[2]

Le leptomeningi sono costituite da due delicati strati membranosi, la pia madre e l’aracnoide, che si trovano tra il cervello e la copertura protettiva esterna. Queste membrane hanno contatto diretto con il liquido cerebrospinale mentre scorre intorno al cervello e al midollo spinale. Quando le cellule tumorali raggiungono queste aree, possono interferire con il normale drenaggio del liquido e disturbare il sano funzionamento del sistema nervoso.^[3]

Questa condizione rappresenta uno stadio avanzato della progressione del cancro. Differisce dalle metastasi cerebrali, che sono tumori che crescono direttamente nel tessuto cerebrale stesso. Con le metastasi leptomeningee, le cellule tumorali fluttuano nel liquido cerebrospinale e si attaccano alle superfici delle membrane piuttosto che formare tumori solidi nel cervello. Tuttavia, entrambe le condizioni possono talvolta verificarsi insieme nella stessa persona.^[3]

Quanto è comune questa condizione

Le metastasi leptomeningee rimangono relativamente rare anche tra le persone con cancro. Tra cinque e otto persone su cento con tumori solidi sviluppano questa complicanza durante la loro malattia. Per coloro che hanno tumori del sangue come leucemia o linfoma, il tasso varia da cinque a quindici persone su cento pazienti.^[4]

Gli operatori sanitari stanno notando più casi rispetto al passato, ma questo aumento riflette i progressi nel trattamento del cancro piuttosto che un vero aumento nella frequenza della malattia. Poiché le persone vivono più a lungo con i loro tumori primari grazie a trattamenti migliorati, c’è più tempo perché le cellule tumorali si diffondano a siti distanti, comprese le leptomeningi. Anche gli strumenti diagnostici migliori aiutano i medici a identificare casi che potrebbero essere stati persi nei decenni precedenti.^[3]

La condizione colpisce diversi tipi di cancro con tassi variabili. Il cancro al seno è la fonte più comune, colpendo circa dal tre al cinque percento delle donne con questa malattia. Tra i sottotipi di cancro al seno, quelli con cancro al seno triplo negativo o cancro al seno lobulare affrontano rischi più elevati rispetto alle donne con altri tipi. Il cancro ai polmoni segue da vicino, con sia il carcinoma polmonare non a piccole cellule che il carcinoma polmonare a piccole cellule capaci di diffondersi alle leptomeningi. Tra il quattro e il sette percento delle persone con carcinoma polmonare non a piccole cellule sviluppa questa complicanza, mentre circa l’undici percento di quelli con carcinoma polmonare a piccole cellule lo fa.^[3]

Il melanoma cutaneo rappresenta un’altra porzione significativa dei casi, colpendo circa il cinque percento delle persone con questo tipo di cancro. Tra i tumori del sangue, la leucemia linfoblastica acuta tocca dall’uno al dieci percento dei pazienti, mentre il linfoma non-Hodgkin colpisce dal cinque al dieci percento. Solo negli Stati Uniti, si stima che vengano diagnosticati circa 110.000 casi da tumori solidi ogni anno.^[6]

Come il cancro raggiunge le meningi

Le cellule tumorali trovano la loro strada verso le leptomeningi attraverso diversi percorsi, tutti coinvolgendo la diffusione dal sito tumorale originale. Il percorso più comune comporta che le cellule tumorali si stacchino dal tumore primario ed entrino nel flusso sanguigno. Queste cellule viaggianti possono poi attraversare dai vasi sanguigni al liquido cerebrospinale e depositarsi sulle superfici leptomeningee.^[2]

Un altro percorso coinvolge la diffusione da un tumore secondario che si è già sviluppato nel cervello. Quando le cellule tumorali crescono nel tessuto cerebrale, possono estendersi verso l’esterno per raggiungere le meningi vicine. Alcune cellule tumorali possono anche viaggiare attraverso i vasi linfatici, il sistema di drenaggio del corpo, prima di raggiungere eventualmente il sistema nervoso.^[6]

Una volta che le cellule tumorali arrivano nel liquido cerebrospinale, possono muoversi liberamente in tutto il sistema nervoso. Il liquido normalmente scorre in un circuito continuo intorno al cervello e giù lungo il midollo spinale, poi risale di nuovo. Le cellule tumorali che fluttuano in questo liquido possono depositarsi ovunque lungo questo percorso, creando molteplici aree sparse di malattia piuttosto che un singolo tumore. Questo schema diffuso spiega perché le persone con questa condizione spesso sperimentano sintomi diversi che colpiscono diverse parti del loro sistema nervoso.^[14]

Le cellule tumorali possono bloccare i normali punti di drenaggio dove il liquido cerebrospinale esce dagli spazi interni del cervello. Questa ostruzione fa sì che il liquido si accumuli, aumentando la pressione all’interno del cranio. L’aumento della pressione crea molti dei sintomi scomodi che le persone sperimentano, come mal di testa persistenti e nausea. Le cellule tumorali danneggiano anche direttamente le strutture nervose mentre crescono lungo le superfici delle membrane.^[14]

Fattori di rischio

Avere certi tipi di cancro crea il rischio primario per sviluppare metastasi leptomeningee. Il cancro al seno, il cancro ai polmoni e il melanoma insieme rappresentano la maggioranza dei casi. Le persone con questi tumori affrontano probabilità più elevate semplicemente perché questi tipi di cancro hanno una maggiore tendenza a diffondersi al sistema nervoso centrale rispetto ad altri tumori.^[4]

All’interno del cancro al seno, sottotipi specifici comportano un rischio elevato. Le donne diagnosticate con cancro al seno triplo negativo, che manca di tre comuni marcatori tumorali, mostrano tassi aumentati di diffusione alle leptomeningi. Il cancro al seno lobulare, un sottotipo che inizia nelle ghiandole produttrici di latte, dimostra anche un rischio più elevato rispetto al più comune cancro al seno duttale.^[3]

Le persone il cui cancro si è già diffuso ad altre parti del cervello affrontano una maggiore probabilità di sviluppare un coinvolgimento leptomeningeo. Quelli con tumori nella porzione posteriore inferiore del cervello, chiamata fossa posteriore, mostrano un rischio particolarmente aumentato. La prossimità di questa regione cerebrale ai percorsi del liquido cerebrospinale può facilitare la diffusione delle cellule tumorali alle meningi.^[7]

Il cancro in stadio avanzato con metastasi a più siti del corpo segnala un rischio più elevato. Quando il cancro ha già dimostrato la capacità di diffondersi oltre la sua posizione originale, le possibilità che raggiunga le leptomeningi aumentano. I tumori del sangue come certi linfomi e leucemie coinvolgono intrinsecamente il flusso sanguigno, dando alle cellule tumorali un accesso più facile al sistema nervoso.^[4]

Vivere più a lungo con il cancro diventa paradossalmente un fattore di rischio. Man mano che i trattamenti migliorano e le persone sopravvivono per periodi prolungati con il loro cancro primario, esiste più tempo perché le cellule tumorali raggiungano potenzialmente le leptomeningi. Questo spiega perché i medici vedono più casi ora rispetto ai decenni precedenti quando i tempi di sopravvivenza al cancro erano più brevi.^[3]

Riconoscere i sintomi

Le metastasi leptomeningee producono una vasta gamma di sintomi perché le cellule tumorali possono colpire qualsiasi parte del sistema nervoso. I sintomi che una persona sperimenta dipendono in gran parte da dove lungo il cervello e il midollo spinale le cellule tumorali si sono depositate. Questa variabilità rende la condizione difficile da riconoscere, poiché non due persone possono presentarsi esattamente nello stesso modo.^[2]

I mal di testa si classificano tra i disturbi più comuni, colpendo molte persone con questa condizione. Questi mal di testa spesso si sentono peggio al mattino perché sdraiarsi piatti durante la notte permette a più liquido di accumularsi nel cervello. Il dolore risulta dall’aumento della pressione all’interno del cranio poiché le cellule tumorali bloccano il normale drenaggio del liquido cerebrospinale. Molte persone sperimentano anche nausea e vomito insieme ai loro mal di testa, riflettendo ulteriormente l’accumulo di pressione.^[14]

I problemi di vista si sviluppano frequentemente quando il cancro colpisce i nervi che controllano il movimento oculare o i percorsi che trasportano informazioni visive. Le persone possono vedere doppio, perdere porzioni del loro campo visivo o sperimentare una completa perdita della vista nei casi gravi. Alcuni notano che la loro visione diventa sfocata o distorta. Questi sintomi si verificano perché i nervi ottici e i nervi del movimento oculare attraversano aree bagnate dal liquido cerebrospinale dove si accumulano le cellule tumorali.^[2]

I cambiamenti nella capacità di camminare colpiscono molti individui. Le persone possono sentirsi instabili sui piedi, lottare con l’equilibrio o trovare che la loro andatura sia diventata goffa e scoordinata. Alcuni sviluppano debolezza nelle gambe che rende difficile camminare. Questi problemi di mobilità sorgono quando il cancro colpisce le regioni cerebrali inferiori o il midollo spinale che coordinano il movimento e l’equilibrio.^[3]

I cambiamenti mentali ed emotivi possono emergere mentre la condizione progredisce. Alcune persone diventano confuse o disorientate, perdendo traccia del tempo o dei luoghi familiari. Possono svilupparsi problemi di memoria, rendendo difficile ricordare eventi o conversazioni recenti. Sbalzi d’umore, cambiamenti di personalità o modelli di comportamento alterati a volte si verificano quando il cancro colpisce le porzioni frontali del cervello. I familiari possono notare questi cambiamenti prima che la persona colpita li riconosca.^[2]

Le convulsioni rappresentano un altro possibile sintomo, verificandosi quando il cancro irrita il tessuto cerebrale e interrompe la normale attività elettrica. Questi episodi possono variare da brevi episodi di fissazione a convulsioni di tutto il corpo. La perdita dell’udito o sensazioni uditive insolite possono svilupparsi se il cancro colpisce i nervi che trasportano informazioni sonore dalle orecchie al cervello.^[3]

Il mal di schiena, il dolore alle gambe o il dolore al collo affliggono molte persone con metastasi leptomeningee. Il dolore spesso segue schemi specifici corrispondenti ai percorsi nervosi dalla colonna vertebrale. Alcuni sperimentano intorpidimento, formicolio o debolezza nelle gambe o nei glutei. Possono sorgere problemi nel controllare la funzione della vescica o dell’intestino quando il cancro colpisce il midollo spinale inferiore. Il cedimento facciale può verificarsi se il cancro danneggia il nervo facciale dove viaggia attraverso la base del cranio.^[2]

Fare la diagnosi

Diagnosticare le metastasi leptomeningee presenta sfide significative per i medici. La condizione si sviluppa spesso in persone che stanno già combattendo il cancro, e i suoi sintomi possono sovrapporsi con gli effetti collaterali del trattamento o altre complicanze del cancro. Il riconoscimento precoce richiede un alto livello di sospetto, in particolare quando qualcuno con cancro al seno, cancro ai polmoni o melanoma sviluppa nuovi sintomi neurologici.^[14]

La risonanza magnetica, o RM, serve come uno degli strumenti diagnostici primari. Questa tecnica di imaging utilizza campi magnetici e onde radio per creare immagini dettagliate del cervello e del midollo spinale. In molti casi, le metastasi leptomeningee appaiono sulle scansioni RM come luminosità anomala o miglioramento lungo la superficie del cervello o del midollo spinale. La scansione può rivelare meningi ispessite o noduli dove il cancro si è accumulato. Tuttavia, la RM non sempre mostra la malattia, anche quando è presente.^[2]

Il test più definitivo comporta l’esame del liquido cerebrospinale ottenuto attraverso una puntura lombare, nota anche come rachicentesi. Durante questa procedura, un medico inserisce un ago sottile nella parte bassa della schiena, infilandolo tra le vertebre nello spazio intorno al midollo spinale. Una piccola quantità di liquido cerebrospinale viene prelevata e inviata a un laboratorio per l’analisi. I tecnici esaminano il liquido al microscopio cercando cellule tumorali. Possono anche misurare i livelli di proteine, il contenuto di glucosio e i conteggi cellulari, tutti i quali mostrano anomalie caratteristiche quando il cancro è presente.^[2]

Trovare cellule tumorali nel liquido cerebrospinale conferma la diagnosi, ma a volte sono necessarie molteplici punture lombari perché le cellule tumorali non appaiono sempre in ogni campione di liquido. Anche con test ripetuti, alcuni casi rimangono difficili da confermare. Tecniche di laboratorio specializzate chiamate citometria a flusso possono aiutare a identificare le cellule tumorali più accuratamente, in particolare nei tumori del sangue.^[4]

La complessità e la sottigliezza dei sintomi significano che molti casi non vengono diagnosticati o vengono diagnosticati erroneamente come altre condizioni. I pazienti possono ricevere trattamenti mirati a gestire sintomi individuali senza riconoscere la causa sottostante. Alcuni individui vengono indirizzati all’hospice senza che sia stata stabilita una diagnosi corretta. Questa situazione è migliorata in qualche modo man mano che la consapevolezza della condizione è cresciuta e le tecniche diagnostiche sono progredite.^[6]

Possibilità di prevenzione

Non esistono misure specifiche per prevenire le metastasi leptomeningee una volta che il cancro si è sviluppato e ha iniziato a diffondersi. La condizione rappresenta uno stadio avanzato della progressione del cancro, e le attuali conoscenze mediche non hanno identificato modi per bloccare le cellule tumorali dal raggiungere le leptomeningi una volta che stanno circolando nel corpo.^[3]

La migliore strategia di prevenzione coinvolge la diagnosi precoce e il trattamento efficace del cancro primario prima che abbia la possibilità di diffondersi. Screening regolari per il cancro appropriati per età e fattori di rischio possono rilevare i tumori in stadi più precoci e più trattabili. Per esempio, le mammografie di routine aiutano a rilevare il cancro al seno precocemente, e le scansioni TC a basse dosi possono trovare piccoli tumori polmonari in individui ad alto rischio. Il trattamento precoce di questi tumori primari riduce la probabilità che avanzino a uno stadio in cui le metastasi alle meningi diventino possibili.^[2]

Le persone già diagnosticate con tumori che comunemente si diffondono alle leptomeningi dovrebbero mantenere un follow-up regolare con il loro team oncologico. Segnalare nuovi sintomi neurologici prontamente permette un’indagine e diagnosi più precoci se si sviluppano metastasi leptomeningee. Anche se questo non previene la condizione, può permettere un intervento prima che si verifichi un danno esteso.^[6]

Cosa succede nel corpo

Comprendere come le metastasi leptomeningee interrompono la normale funzione corporea richiede di osservare l’intricato funzionamento del sistema nervoso. Il cervello e il midollo spinale operano come centro di controllo del corpo, inviando e ricevendo innumerevoli segnali ogni momento. Queste strutture delicate richiedono protezione e un ambiente precisamente controllato per funzionare correttamente. Le leptomeningi e il liquido cerebrospinale forniscono questa protezione in condizioni sane.^[3]

Il liquido cerebrospinale normalmente circola in un ciclo accuratamente regolato. Il cervello produce circa mezzo litro di questo liquido al giorno. Scorre dai siti di produzione in profondità nel cervello, attraverso camere collegate chiamate ventricoli, poi fuori sulla superficie cerebrale e giù intorno al midollo spinale. Alla fine viene riassorbito nel flusso sanguigno attraverso strutture specializzate. Questa circolazione continua fornisce nutrienti, rimuove prodotti di scarto e protegge il sistema nervoso da lesioni.^[14]

Quando le cellule tumorali entrano in questo sistema, interrompono molteplici processi simultaneamente. Le cellule bloccano fisicamente i percorsi di drenaggio, impedendo al liquido cerebrospinale di riassorbirsi normalmente. Il liquido si accumula, causando una condizione chiamata idrocefalo dove la pressione aumenta all’interno del cranio. Questa pressione crescente comprime il tessuto cerebrale e innesca i mal di testa, la nausea e il vomito che molte persone sperimentano.^[2]

Le cellule tumorali che crescono lungo le superfici delle membrane creano infiammazione nelle leptomeningi. Questa risposta infiammatoria danneggia i tessuti delicati e interferisce con le normali funzioni protettive delle meningi. Le meningi contengono vasi sanguigni che forniscono gli strati esterni del cervello e del midollo spinale. Quando il cancro si infiltra in queste aree, può compromettere il flusso sanguigno e la consegna di ossigeno al tessuto nervoso.^[7]

Le radici nervose, dove i nervi spinali escono dal midollo spinale, diventano particolarmente vulnerabili. Queste strutture attraversano spazi pieni di liquido cerebrospinale. Le cellule tumorali che fluttuano nel liquido possono rivestire le radici nervose o formare noduli che le comprimono. Questo spiega il dolore irradiante, l’intorpidimento e la debolezza nelle gambe che molte persone sviluppano. Diverse radici nervose controllano diverse regioni del corpo, quindi i sintomi variano a seconda di quali nervi sono colpiti.^[7]

I nervi cranici, che emergono direttamente dal cervello per servire la testa e il viso, viaggiano anche attraverso spazi di liquido cerebrospinale. Le cellule tumorali possono danneggiare questi nervi dove escono dalla base del cranio. I nervi ottici che trasportano la vista, i nervi che controllano i movimenti oculari, il nervo facciale e il nervo uditivo diventano tutti potenziali bersagli. Il danno a queste strutture produce i cambiamenti della vista, la visione doppia, la debolezza facciale e la perdita dell’udito caratteristici della condizione.^[7]

A livello cellulare, le cellule tumorali competono con i tessuti normali per nutrienti e ossigeno. Rilasciano anche sostanze che promuovono la loro crescita mentre danneggiano il tessuto sano circostante. La barriera emato-encefalica, un meccanismo protettivo che normalmente protegge il cervello da sostanze dannose nel flusso sanguigno, diventa compromessa. Questo permette a tossine e molecole infiammatorie di influenzare la funzione cerebrale, contribuendo alla confusione e ai cambiamenti mentali.^[4]

La distribuzione diffusa delle cellule tumorali in tutti i percorsi del liquido cerebrospinale significa che il danno si verifica in più siti simultaneamente. A differenza di un singolo tumore che colpisce una regione cerebrale, le metastasi leptomeningee creano malattia sparsa in tutto il sistema nervoso. Questo spiega perché le persone spesso sperimentano sintomi che coinvolgono diverse parti del corpo e funzioni tutte contemporaneamente, rendendo la condizione particolarmente invalidante e difficile da gestire.^[4]