Quando il cancro si diffonde dalla sua sede originale al cervello o al midollo spinale, si creano quelle che i medici chiamano metastasi al sistema nervoso centrale. Questa condizione è molto più comune dei tumori cerebrali primari e colpisce fino a tre adulti su dieci che hanno un cancro. Comprendere questa patologia e i trattamenti disponibili può aiutare i pazienti e le loro famiglie ad affrontare questa difficile diagnosi con maggiore fiducia e conoscenza.

Comprendere la portata: Quanto sono comuni queste metastasi?

Le metastasi al sistema nervoso centrale, che comprende il cervello e il midollo spinale, rappresentano una delle sfide più significative nella cura del cancro oggi. Questi tumori secondari sono in realtà circa dieci volte più comuni dei tumori che iniziano nel cervello stesso, rendendoli il tipo più frequente di tumore cerebrale che i medici incontrano negli adulti.^[1]

I numeri dipingono un quadro allarmante della prevalenza di questa condizione. La ricerca mostra che fino al 30% degli adulti che convivono con il cancro svilupperà metastasi nel loro sistema nervoso centrale ad un certo punto durante la malattia.^[1] Si prevede che questa percentuale aumenterà nei prossimi anni, non perché il cancro stia diventando più aggressivo, ma perché i trattamenti moderni stanno aiutando le persone a vivere più a lungo con i loro tumori primari. Man mano che i pazienti sopravvivono più a lungo, le cellule tumorali hanno maggiori opportunità di diffondersi al cervello e al midollo spinale.^[1]

Anche se queste metastasi sono tradizionalmente associate a una malattia avanzata e in fase terminale, possono effettivamente apparire in qualsiasi momento durante il percorso oncologico di una persona. In alcuni casi, i sintomi neurologici dovuti alle metastasi cerebrali possono persino essere il primo segnale che porta a una diagnosi di cancro, prima che il tumore primario sia stato scoperto altrove nel corpo.^[1]

Il rischio varia a seconda di dove il cancro è iniziato originariamente. Le persone con melanoma affrontano il rischio più alto, con circa il 50% di coloro che muoiono di melanoma che hanno sviluppato metastasi cerebrali.^[4] Il cancro ai polmoni segue da vicino, con il 40-50% dei pazienti affetti da cancro polmonare che sviluppano queste metastasi.^[4] Il cancro al seno rappresenta dal 15% al 25% dei casi di metastasi al sistema nervoso centrale.^[4] Quando il cancro si diffonde specificamente al midollo spinale, origina più comunemente dal seno, polmone, prostata, tiroide o cancro al rene.^[1]

Un aspetto importante di questa condizione è che spesso viene sottodiagnosticata. Tra il 5% e il 10% delle metastasi al sistema nervoso centrale provengono da fonti primarie sconosciute, il che significa che i medici non riescono a identificare dove sia iniziato il cancro originale.^[2] Questa statistica suggerisce che la vera prevalenza potrebbe essere ancora più alta di quanto riportato, poiché alcuni casi potrebbero non essere mai identificati o documentati correttamente.

Cosa causa la diffusione del cancro al cervello e al midollo spinale?

Il viaggio delle cellule tumorali dalla loro posizione originale al sistema nervoso centrale è un processo complesso che gli scienziati stanno ancora lavorando per comprendere completamente. Essenzialmente, qualsiasi tipo di cancro sistemico può potenzialmente causare metastasi al cervello o al midollo spinale, anche se alcuni tumori hanno più probabilità di farlo rispetto ad altri.^[1]

Il processo inizia tipicamente quando le cellule tumorali si separano dal sito del cancro primario ed entrano nel flusso sanguigno o nel sistema linfatico attraverso un processo chiamato intravasazione.^[2] Una volta nel sistema circolatorio, queste cellule ribelli possono viaggiare in tutto il corpo. Tuttavia, raggiungere il cervello o il midollo spinale non è semplice: le cellule tumorali devono affrontare ostacoli significativi lungo il percorso.

Una delle barriere più formidabili è la barriera emato-encefalica, uno scudo protettivo che normalmente impedisce alle sostanze nocive di entrare nel tessuto cerebrale. Perché si verifichino metastasi, le cellule tumorali devono sviluppare caratteristiche specifiche che permettano loro di superare questa barriera.^[2] Il midollo spinale ha una protezione simile chiamata barriera emato-spinale.^[4] In condizioni normali, queste barriere proteggono efficacemente il cervello e il midollo spinale, ma quando si rompono in circostanze anomale, le cellule tumorali possono attraversare nel tessuto del sistema nervoso centrale.

Ciò che rende certe cellule tumorali capaci di stabilirsi nel cervello o nel midollo spinale è la loro instabilità genetica e adattabilità. Man mano che le cellule si staccano dal tumore primario, subiscono cambiamenti genetici che le aiutano a sopravvivere in nuovi ambienti che sono molto diversi da dove hanno avuto origine.^[2] Essenzialmente evolvono per prosperare nelle condizioni uniche del tessuto cerebrale, adattando le loro caratteristiche al nuovo ambiente mentre abbandonano i tratti che non sono più utili.

La ricerca recente ha dimostrato che questa diffusione non è un processo semplice e graduale. Invece, coinvolge molteplici processi e percorsi sovrapposti.^[2] Le cellule tumorali non galleggiano semplicemente in modo passivo verso nuove posizioni: invadono attivamente i tessuti circostanti, interagiscono con l’ambiente locale e persino manipolano il sistema immunitario per evitare di essere rilevate e distrutte. Modificano i tessuti intorno a loro per creare un ambiente favorevole alla loro crescita, un processo che continua anche mentre vengono applicati i trattamenti.

Il cervello era una volta considerato un “sito santuario immunologico”, il che significa un luogo dove il sistema immunitario ha un accesso limitato e quindi fornisce meno sorveglianza contro le cellule tumorali.^[3] Questa caratteristica lo rende, paradossalmente, uno dei posti più sicuri per le cellule metastatiche per stabilirsi e crescere senza essere attaccate dalle difese immunitarie del corpo.

Chi è maggiormente a rischio?

Comprendere i fattori di rischio per le metastasi al sistema nervoso centrale è importante sia per i pazienti che per gli operatori sanitari, poiché aiuta a guidare le decisioni di screening e le strategie di rilevamento precoce. Il fattore di rischio più significativo è avere un cancro primario che è noto per diffondersi comunemente al cervello o al midollo spinale.

Le persone con melanoma affrontano il rischio più alto di sviluppare metastasi cerebrali tra tutti i tipi di cancro. Gli studi hanno scoperto che tra i pazienti che muoiono di melanoma, circa il 50% presenta coinvolgimento cerebrale.^[4] Questo tasso straordinariamente alto significa che il melanoma ha la maggiore propensione a metastatizzare al sistema nervoso centrale rispetto a qualsiasi altro tipo di cancro.

I pazienti con cancro ai polmoni affrontano anche un rischio sostanziale. Tra il 40% e il 50% delle persone con cancro ai polmoni svilupperà metastasi cerebrali durante il corso della loro malattia.^[4] Il cancro polmonare a piccole cellule è particolarmente incline a diffondersi al cervello. Dato che il cancro ai polmoni è anche uno dei tumori più comuni in tutto il mondo, questo si traduce in un gran numero di pazienti che sperimenteranno questa complicazione.

Per i pazienti con cancro al seno, il rischio è leggermente inferiore ma comunque significativo, con il 15-25% che sviluppa metastasi al cervello.^[4] Il rischio varia in base al sottotipo di cancro al seno. Le donne con cancro al seno HER2-positivo e quelle con cancro al seno triplo negativo affrontano rischi più elevati di metastasi cerebrali rispetto a quelle con altri tipi di cancro al seno.^[3]

L’età è un altro fattore importante. La frequenza della diagnosi aumenta dopo i 45 anni, con la maggior parte delle persone che ricevono la diagnosi quando hanno più di 65 anni.^[17] Questo schema legato all’età probabilmente riflette sia l’aumento dell’incidenza del cancro nelle popolazioni più anziane sia il tempo cumulativo che le cellule tumorali hanno avuto per diffondersi.

Altri tumori che possono portare a metastasi al sistema nervoso centrale, sebbene meno comunemente, includono il cancro ai reni, il cancro al colon e il cancro alla tiroide. Per le metastasi spinali in particolare, i tumori alla prostata, tiroide e le cellule renali sono tra le fonti più comuni.^[1]

È importante notare che avere uno di questi tumori primari non significa che sicuramente si svilupperanno metastasi cerebrali o spinali. Molte persone con questi tumori non sperimentano mai il coinvolgimento del sistema nervoso centrale. Tuttavia, la consapevolezza di questi fattori di rischio aiuta i medici a decidere quando effettuare lo screening per le metastasi e quanto attentamente monitorare i pazienti.

Riconoscere i sintomi

I sintomi delle metastasi al sistema nervoso centrale variano ampiamente a seconda di dove esattamente si trovano i tumori e di quanto sono diventati grandi. Poiché diverse aree del cervello e del midollo spinale controllano funzioni diverse, la posizione delle metastasi determina quali sintomi una persona sperimenta. Ciò significa che due persone con metastasi cerebrali possono avere sintomi completamente diversi.

Le metastasi possono verificarsi in varie posizioni all’interno del sistema nervoso centrale: il cervello stesso, il midollo spinale, le leptomeningi (le sottili membrane che ricoprono il cervello e il midollo spinale), lo spazio epidurale o la dura (la spessa membrana esterna).^[1] Questi tumori possono apparire singolarmente o in più posizioni contemporaneamente.

Molti pazienti sono inizialmente asintomatici, il che significa che non hanno sintomi evidenti anche se le metastasi sono presenti. Tuttavia, man mano che i tumori crescono, tipicamente iniziano a causare problemi. I sintomi neurologici spesso si sviluppano in base alle dimensioni del tumore e alla sua posizione specifica all’interno del sistema nervoso.^[2]

I sintomi comuni includono mal di testa, che possono essere accompagnati da nausea e vomito. Questi si verificano perché i tumori possono aumentare la pressione all’interno del cranio o bloccare il normale flusso del liquido cerebrospinale, portando a una condizione chiamata idrocefalo.^[2] Le convulsioni sono un altro sintomo frequente, in particolare con le metastasi cerebrali, e possono complicare significativamente la gestione del paziente.^[11]

La debolezza che colpisce un lato del corpo, o la difficoltà nell’usare un braccio o una gamba da un lato, è anche comune. I professionisti medici chiamano questo emiparesi.^[8] Altri sintomi motori possono includere problemi di equilibrio e coordinazione.

I problemi cognitivi si verificano frequentemente, tra cui perdita di memoria a breve termine, cambiamenti d’umore e alterazioni della personalità. I pazienti possono avere difficoltà a produrre o comprendere il linguaggio. Anche i problemi alla vista sono comuni, in particolare problemi che colpiscono un lato o l’altro del campo visivo.^[8]

Man mano che le metastasi crescono o si moltiplicano, possono svilupparsi sintomi aggiuntivi. Questi possono includere difficoltà uditive, problemi di deglutizione o visione doppia. La sonnolenza è notata come il sintomo più comune nelle metastasi cerebrali in fase terminale.^[8]

La posizione del tumore all’interno del cervello aiuta a prevedere quali sintomi appariranno. Ad esempio, se una metastasi si trova vicino alla parte anteriore del cervello (lobo frontale), potrebbe causare tristezza, problemi di memoria o cambiamenti di personalità. Se si trova vicino alla parte posteriore del cervello, potrebbe influenzare la vista o l’equilibrio.^[12]

In alcuni casi, le metastasi cerebrali possono causare un ictus, anche se questo è meno comune. È importante notare che mentre i sintomi dell’ictus appaiono improvvisamente, la maggior parte dei sintomi dei tumori cerebrali metastatici si sviluppano gradualmente e peggiorano nel tempo.^[17] Questa progressione più lenta è un modo in cui i medici a volte possono distinguere tra le due condizioni.

Per i pazienti che sanno già di avere un cancro, qualsiasi nuovo sintomo neurologico focale dovrebbe richiedere una valutazione medica. È importante notare che, in alcuni casi, i sintomi delle metastasi cerebrali o spinali possono essere la prima indicazione che una persona ha un cancro ovunque nel corpo.^[1]

Prevenzione: Le metastasi cerebrali e spinali possono essere prevenute?

La questione se le metastasi al sistema nervoso centrale possano essere prevenute è complessa. A differenza di alcune malattie dove esistono misure preventive chiare, la prevenzione di queste metastasi comporta principalmente la gestione efficace del cancro sottostante e il monitoraggio attento dei pazienti ad alto rischio.

L’approccio più fondamentale alla prevenzione è ridurre il rischio di sviluppare i tumori primari che si diffondono più comunemente al cervello e al midollo spinale. Per il cancro ai polmoni, ciò significa evitare l’uso del tabacco e l’esposizione al fumo passivo, oltre a ridurre al minimo l’esposizione a noti cancerogeni polmonari. Per il melanoma, proteggere la pelle dall’eccessiva esposizione al sole ed evitare i lettini abbronzanti riduce il rischio. Per il cancro al seno, mantenere un peso sano, limitare il consumo di alcol e seguire le linee guida di screening raccomandate può aiutare con la diagnosi precoce quando il trattamento è più efficace.

Per le persone già diagnosticate con cancro, un trattamento aggressivo ed efficace del tumore primario è la strategia principale per ridurre il rischio di metastasi. Le terapie oncologiche moderne mirano non solo a eliminare il tumore primario ma anche a prevenire la diffusione delle cellule tumorali in siti distanti. Le terapie mirate e l’immunoterapia sono approcci terapeutici più recenti che hanno mostrato promesse nel controllare la malattia sistemica e possono ridurre la probabilità di coinvolgimento del sistema nervoso centrale.^[1]

Il monitoraggio regolare e lo screening svolgono un ruolo importante per i pazienti con tumori noti per metastatizzare frequentemente al cervello. Anche se i pazienti non hanno sintomi, gli operatori sanitari possono effettuare screening per le metastasi cerebrali in persone con tumori primari ad alto rischio, come melanoma, cancro ai polmoni o alcuni tipi di cancro al seno.^[1] La diagnosi precoce consente l’intervento prima che i sintomi diventino gravi o prima che i tumori crescano abbastanza da causare danni significativi.

Mantenere la salute generale e la funzione del sistema immunitario può anche svolgere un ruolo di supporto, anche se la ricerca in quest’area è in corso. Ciò include mangiare una dieta equilibrata, rimanere fisicamente attivi entro le capacità individuali, gestire lo stress e dormire adeguatamente: tutti fattori che supportano le difese naturali del corpo.

È importante sottolineare che anche con i migliori sforzi preventivi e un’eccellente cura oncologica, le metastasi possono ancora svilupparsi. Questo non è un fallimento da parte del paziente o del suo team sanitario. Il comportamento delle cellule tumorali è complesso ed è influenzato da molti fattori al di fuori del controllo di chiunque. L’obiettivo delle strategie preventive è ridurre il rischio il più possibile mantenendo la qualità della vita.

Come cambia il corpo: Comprendere il processo della malattia

Per comprendere le metastasi al sistema nervoso centrale, è utile sapere cosa accade nel corpo a livello cellulare e tissutale. La fisiopatologia si riferisce ai cambiamenti nelle normali funzioni corporee che si verificano a causa della malattia, e in questo caso, questi cambiamenti sono sia meccanici che biochimici.

Quando le cellule tumorali raggiungono con successo il cervello o il midollo spinale, non rimangono semplicemente lì: si stabiliscono attivamente e iniziano a crescere. Queste cellule creano quello che viene chiamato un tumore cerebrale secondario, che è nettamente diverso dai tumori che originano nel tessuto cerebrale.^[2] I tumori metastatici di solito appaiono come masse discrete e sferiche che spostano il tessuto cerebrale normale piuttosto che infiltrarsi attraverso di esso come fanno spesso i tumori cerebrali primari.^[2]

Una delle caratteristiche chiave dei tumori metastatici nel cervello è che reclutano e manipolano le cellule intorno a loro. In particolare, interagiscono con la microglia, che sono le cellule immunitarie residenti del cervello. La microglia normalmente agisce come il sistema di sorveglianza del cervello, pattugliando e eliminando le minacce. Tuttavia, le cellule tumorali metastatiche possono trasformare queste cellule protettive in sostenitori che aiutano effettivamente il tumore a sopravvivere e crescere.^[3]

I macrofagi associati al tumore, che includono sia la microglia sia le cellule immunitarie che si infiltrano dal flusso sanguigno, possono costituire fino al 50% della massa tumorale metastatica totale.^[3] La ricerca ha dimostrato che quando queste cellule sono assenti, la diffusione metastatica dai tumori primari è significativamente compromessa, dimostrando quanto siano essenziali per il successo del cancro nello stabilirsi nel cervello.

Le metastasi nel cervello sono spesso accompagnate da un gonfiore significativo del tessuto circostante, chiamato edema. Questo gonfiore può causare problemi neurologici e contribuire ad aumentare la pressione all’interno del cranio, una condizione nota come aumento della pressione intracranica. Questa pressione può portare a mal di testa, nausea, vomito e letargia.^[11] Il gonfiore si verifica perché i vasi sanguigni tumorali sono spesso permeabili e malformati, permettendo al fluido di accumularsi nel tessuto vicino.

Le metastasi al sistema nervoso centrale possono anche causare emorragia, o sanguinamento nel tessuto cerebrale. Questo è più comune con alcuni tipi di tumori primari, in particolare il melanoma e il cancro ai reni. Quando si verifica un sanguinamento, può causare un peggioramento improvviso dei sintomi o nuovi problemi neurologici.

Un altro cambiamento significativo si verifica quando i tumori bloccano il normale flusso del liquido cerebrospinale, il liquido limpido che bagna e protegge il cervello e il midollo spinale. Questo blocco può portare all’idrocefalo, un accumulo di liquido negli spazi pieni di liquido del cervello chiamati ventricoli. L’idrocefalo aumenta la pressione all’interno del cranio e può causare sintomi gravi se non viene affrontato.

A livello cellulare, le cellule tumorali metastatiche nel cervello continuano a mostrare instabilità genetica. Continuano ad evolversi e adattarsi, il che aiuta a spiegare perché possono diventare resistenti ai trattamenti nel tempo. Queste cellule sopprimono anche le normali risposte anti-tumorali che tipicamente eliminerebbero le cellule anormali, essenzialmente nascondendosi o disabilitando la capacità del sistema immunitario di combatterle.^[2]

L’ambiente unico del cervello stesso influenza il comportamento dei tumori metastatici. Il cervello ha una biochimica distinta rispetto ad altri tessuti corporei, con nutrienti specifici, livelli di ossigeno e interazioni cellulari. Le cellule tumorali devono adattarsi a questo ambiente per sopravvivere, e nel farlo, possono comportarsi in modo diverso rispetto alle stesse cellule tumorali in altre parti del corpo. Questa è una delle ragioni per cui i trattamenti che funzionano bene per il tumore primario potrebbero non essere sempre altrettanto efficaci contro le metastasi cerebrali.

Comprendere questi cambiamenti fisiopatologici aiuta a spiegare perché si verificano i sintomi e guida le decisioni terapeutiche. Ad esempio, sapere che l’edema contribuisce a molti sintomi spiega perché gli steroidi, che riducono il gonfiore, possono fornire un rapido sollievo dei sintomi anche se non trattano il cancro stesso.