Il mesotelioma maligno è un tumore raro e aggressivo che inizia nel sottile tessuto di rivestimento dei polmoni, dell’addome o di altri organi, spesso associato all’esposizione all’amianto. Sebbene questo tumore sia difficile da trattare, una combinazione di terapie standard e nuovi approcci promettenti testati in studi clinici offre speranza per gestire i sintomi, rallentare la progressione della malattia e migliorare la qualità di vita delle persone colpite.

Comprendere il percorso terapeutico dopo una diagnosi di mesotelioma

Quando una persona riceve una diagnosi di mesotelioma, gli obiettivi principali del trattamento sono controllare i sintomi, rallentare la velocità con cui il tumore cresce e aiutare i pazienti a vivere nel modo più confortevole e il più a lungo possibile. Poiché il mesotelioma si sviluppa spesso molti anni dopo l’esposizione all’amianto e viene frequentemente diagnosticato in stadi avanzati, i piani di trattamento devono essere attentamente personalizzati in base alla situazione di ciascuna persona^[1].

L’approccio terapeutico dipende da diversi fattori importanti. La localizzazione del tumore nel corpo è molto rilevante: se colpisce il rivestimento intorno ai polmoni, l’addome o, più raramente, il cuore o i testicoli. Lo stadio della malattia, che descrive quanto il tumore si è diffuso, gioca un ruolo cruciale nel determinare quali trattamenti sono possibili. Il tipo di cellule del mesotelioma osservate al microscopio—se sono epitelioidi, sarcomatoidi o un mix di entrambe—influenza anche le scelte terapeutiche e i risultati attesi. Inoltre, la salute generale di una persona, l’età e le preferenze personali sono considerazioni essenziali nella creazione di un piano di trattamento^[2][5].

Le società mediche hanno stabilito trattamenti standard che sono stati approvati e utilizzati per anni. Allo stesso tempo, i ricercatori continuano a esplorare nuove terapie attraverso studi clinici. Questi studi testano approcci innovativi che potrebbero offrire risultati migliori rispetto ai trattamenti standard attuali. Alcuni pazienti possono essere idonei a partecipare a questi studi, che possono fornire accesso a terapie all’avanguardia contribuendo al contempo alle conoscenze mediche che aiuteranno i futuri pazienti^[3][5].

Approcci terapeutici standard per il mesotelioma

Il trattamento standard per il mesotelioma tipicamente coinvolge una combinazione di approcci diversi. Questa è chiamata terapia multimodale, che significa utilizzare due o più tipi di trattamento insieme per attaccare il tumore da angolazioni diverse. I principali trattamenti standard includono chirurgia, chemioterapia, radioterapia e, più recentemente, immunoterapia^[5][11].

Chirurgia

La chirurgia può essere un’opzione per i pazienti con mesotelioma in stadio precoce che sono abbastanza in salute da sottoporsi a un intervento importante. Il tipo di chirurgia dipende da dove si trova il tumore e da quanto si è diffuso. Per il mesotelioma pleurico che colpisce il rivestimento dei polmoni, i chirurghi possono eseguire una pleurectomia con decorticazione, che rimuove la pleura malata (il rivestimento intorno al polmone) mantenendo intatto il polmone. Nei casi più estesi, i medici possono considerare una pneumonectomia extrapleurica, una procedura più aggressiva che rimuove un intero polmone insieme alla pleura circostante, parte del diaframma e il rivestimento intorno al cuore^[11][13].

Non tutti i pazienti sono candidati per la chirurgia. Il tumore deve essere abbastanza confinato da poter essere rimosso, e il paziente deve essere abbastanza forte da riprendersi da queste operazioni impegnative. La chirurgia da sola raramente cura il mesotelioma, motivo per cui è quasi sempre combinata con altri trattamenti come chemioterapia o radioterapia. Alcuni interventi vengono eseguiti non per rimuovere tutto il tumore ma per alleviare i sintomi—questa è chiamata chirurgia di riduzione del volume tumorale, dove i chirurghi rimuovono quanto più tumore possibile per facilitare le difficoltà respiratorie o ridurre il dolore^[11][17].

Chemioterapia

La chemioterapia utilizza farmaci potenti per uccidere le cellule tumorali in tutto il corpo. Per il mesotelioma, la combinazione chemioterapica più comune è pemetrexed insieme a cisplatino. Questa combinazione è stata la chemioterapia di prima linea standard per circa due decenni. Il pemetrexed funziona interferendo con il modo in cui le cellule tumorali costruiscono nuovo DNA, mentre il cisplatino danneggia la struttura del DNA stessa. Insieme, possono aiutare a ridurre i tumori e controllare la crescita del cancro^[16][17].

I pazienti ricevono tipicamente la chemioterapia attraverso una vena (per via endovenosa) in cicli, con ogni ciclo che dura circa 21 giorni. Il trattamento di solito continua per diversi cicli finché funziona e il paziente può tollerarlo. Gli studi clinici hanno mostrato che i pazienti che ricevono pemetrexed più cisplatino hanno avuto una sopravvivenza mediana di circa 12 mesi, rispetto a circa 9 mesi per coloro che ricevono solo cisplatino^[16].

Per il mesotelioma peritoneale, che colpisce il rivestimento addominale, i medici a volte utilizzano una tecnica speciale chiamata HIPEC (chemioterapia intraperitoneale ipertermica). Dopo aver rimosso chirurgicamente i tumori visibili, i farmaci chemioterapici riscaldati vengono fatti circolare direttamente nella cavità addominale. Il calore aiuta i farmaci a penetrare più profondamente in eventuali cellule tumorali rimanenti. Questo approccio ha mostrato risultati promettenti per pazienti accuratamente selezionati con mesotelioma peritoneale^[13].

La chemioterapia colpisce le cellule che si dividono rapidamente, il che sfortunatamente include alcune cellule sane nel corpo. Questo porta a effetti collaterali che possono includere nausea, vomito, affaticamento, perdita di capelli, aumento del rischio di infezioni a causa della riduzione dei globuli bianchi e cambiamenti nei livelli delle cellule del sangue. Danni renali possono verificarsi con il cisplatino, quindi i medici monitorano attentamente la funzione renale. La maggior parte degli effetti collaterali è temporanea e migliora dopo la fine del trattamento, e sono disponibili medicine per aiutare a gestire molti di questi effetti^[16][17].

Radioterapia

La radioterapia utilizza fasci di alta energia, simili ai raggi X, per distruggere le cellule tumorali. Per il mesotelioma, la radiazione può servire a scopi diversi. Può essere usata dopo la chirurgia per uccidere eventuali cellule tumorali rimanenti nell’area trattata, una tecnica chiamata radioterapia adiuvante. La radiazione può anche essere utilizzata per controllare i sintomi in pazienti con malattia avanzata, come ridurre il dolore, alleviare le difficoltà respiratorie o ridurre i tumori che stanno premendo su strutture vicine^[3][11].

La sfida con la radiazione per il mesotelioma è che il tumore spesso si diffonde su ampie aree del torace o dell’addome, rendendo difficile colpire tutte le cellule tumorali senza danneggiare gli organi sani vicini. Le tecniche di radiazione più recenti consentono ai medici di concentrare i fasci in modo più preciso sul tessuto tumorale minimizzando l’esposizione al tessuto sano circostante. Gli effetti collaterali della radiazione possono includere irritazione cutanea nell’area trattata, affaticamento e infiammazione temporanea degli organi vicini^[11][17].

Immunoterapia

L’immunoterapia è un trattamento standard più recente che ha cambiato il panorama della cura del mesotelioma negli ultimi anni. A differenza della chemioterapia, che uccide direttamente le cellule tumorali, l’immunoterapia funziona aiutando il sistema immunitario del corpo a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Le cellule tumorali hanno spesso modi per nascondersi dal sistema immunitario, e i farmaci immunoterapici possono rimuovere questi travestimenti^[3][16].

Nel 2020, la combinazione di nivolumab più ipilimumab è stata approvata come trattamento di prima linea per pazienti con mesotelioma pleurico maligno non resecabile (non può essere rimosso chirurgicamente). Nivolumab e ipilimumab sono inibitori dei checkpoint immunitari—bloccano proteine che impediscono alle cellule immunitarie di attaccare il cancro. In un importante studio clinico chiamato CheckMate-743, i pazienti che ricevevano nivolumab più ipilimumab sono vissuti più a lungo di quelli che ricevevano chemioterapia standard. La sopravvivenza globale mediana è stata di circa 18 mesi con l’immunoterapia rispetto ai 14 mesi con la chemioterapia. È importante notare che i pazienti con tipi di mesotelioma non epitelioidi—che sono di solito più difficili da trattare—sembravano beneficiare particolarmente di questa combinazione immunoterapica^[16][17].

Un altro inibitore dei checkpoint immunitari, il pembrolizumab, può essere utilizzato anche per il mesotelioma metastatico che non può essere rimosso chirurgicamente. Questi farmaci immunoterapici vengono somministrati attraverso un’infusione endovenosa ogni poche settimane. Gli effetti collaterali sono diversi dalla chemioterapia e si verificano perché il sistema immunitario diventa più attivo. Possono includere affaticamento, eruzioni cutanee, diarrea e infiammazione di vari organi. La maggior parte degli effetti collaterali è gestibile, ma i medici monitorano attentamente i pazienti perché a volte possono verificarsi gravi effetti collaterali legati al sistema immunitario^[16][17].

Durata e coordinamento delle terapie standard

La durata del trattamento varia notevolmente a seconda dell’approccio. La chemioterapia tipicamente continua per quattro-sei cicli se funziona ed è tollerata bene. L’immunoterapia può continuare fino a due anni o fino a quando il tumore progredisce o gli effetti collaterali diventano troppo gravi. I cicli di radioterapia durano di solito diverse settimane con trattamenti giornalieri. Per i pazienti che ricevono terapia multimodale—come chirurgia seguita da chemioterapia e radioterapia—l’intero processo di trattamento può estendersi per molti mesi^[14][17].

Le linee guida cliniche raccomandano che i pazienti con mesotelioma siano valutati da un team di specialisti che include oncologi medici (che gestiscono chemioterapia e immunoterapia), oncologi chirurgici (che eseguono operazioni), oncologi radioterapisti (che somministrano il trattamento radioterapico) e altro personale di supporto. Questo approccio di team assicura che tutte le opzioni di trattamento siano considerate e coordinate in modo efficace^[11][18].

Trattamenti promettenti testati in studi clinici

Gli studi clinici sono ricerche che testano nuovi trattamenti prima che diventino ampiamente disponibili. Per il mesotelioma, che rimane un tumore difficile da trattare solo con le terapie standard, gli studi clinici offrono speranza per risultati migliori. Questi studi sono attentamente progettati per determinare se i nuovi approcci sono sicuri ed efficaci^[3][5].

Comprendere le fasi degli studi clinici

Gli studi clinici avvengono in fasi, ognuna con uno scopo specifico. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza—i ricercatori vogliono sapere quali effetti collaterali si verificano, quali dosi possono essere somministrate in sicurezza e come il corpo elabora il nuovo trattamento. Questi studi di solito coinvolgono piccoli numeri di pazienti. Gli studi di Fase II testano se il trattamento funziona effettivamente contro il cancro—riduce i tumori o aiuta i pazienti a vivere più a lungo? Questi studi coinvolgono più pazienti. Gli studi di Fase III confrontano direttamente il nuovo trattamento con il trattamento standard attuale per vedere quale funziona meglio. Questi sono studi ampi che possono coinvolgere centinaia o persino migliaia di pazienti. Se i risultati della Fase III sono positivi, il trattamento può essere approvato per l’uso generale^[3][5].

Nuove combinazioni di immunoterapia

Basandosi sul successo di nivolumab più ipilimumab, i ricercatori stanno testando ulteriori approcci immunoterapici. Alcuni studi stanno combinando inibitori dei checkpoint immunitari con la chemioterapia per vedere se l’aggiunta dell’attivazione immunitaria alla chemioterapia standard produce risultati ancora migliori. I primi studi di chemioimmnoterapia—chemioterapia combinata con farmaci immunoterapici—hanno mostrato promettenti risultati nel mesotelioma. L’idea è che la chemioterapia possa rendere le cellule tumorali più visibili al sistema immunitario, mentre l’immunoterapia arma il sistema immunitario per attaccare più efficacemente^[15].

I ricercatori stanno anche indagando se combinare diversi tipi di farmaci immunoterapici insieme possa funzionare meglio che usarli da soli. Queste combinazioni possono includere inibitori dei checkpoint immunitari che bloccano diverse vie immunitarie, potenzialmente dando al sistema immunitario molteplici modi per riconoscere e distruggere le cellule tumorali^[15].

Approcci di terapia mirata

La terapia mirata coinvolge farmaci progettati per attaccare molecole o vie specifiche che le cellule tumorali usano per crescere e sopravvivere. A differenza della chemioterapia, che colpisce molti tipi di cellule a rapida divisione, le terapie mirate sono progettate per essere più selettive. Diversi approcci mirati sono in fase di studio negli studi clinici sul mesotelioma^[15][17].

Un’area di interesse riguarda i farmaci che bloccano i segnali che dicono alle cellule tumorali di crescere e dividersi. Questi potrebbero includere inibitori dei recettori dei fattori di crescita o proteine coinvolte nella sopravvivenza delle cellule tumorali. Un altro approccio mira ai vasi sanguigni che alimentano i tumori. Le cellule tumorali hanno bisogno di nutrienti e ossigeno forniti dai vasi sanguigni per crescere, e i farmaci che prevengono la formazione di nuovi vasi sanguigni—chiamati inibitori dell’angiogenesi—possono potenzialmente affamare i tumori. Alcuni di questi farmaci mirati sono pillole assunte per bocca, mentre altri sono somministrati per via endovenosa^[15][17].

I ricercatori hanno anche studiato la genetica delle cellule di mesotelioma per identificare mutazioni o cambiamenti specifici che potrebbero essere bersagli per il trattamento. Alcuni pazienti con mesotelioma hanno alterazioni in un gene chiamato BAP1, che normalmente aiuta a prevenire il cancro. Comprendere questi cambiamenti genetici può portare a terapie specificamente progettate per pazienti i cui tumori hanno caratteristiche genetiche particolari^[4][15].

Terapie cellulari

La terapia cellulare rappresenta uno degli approcci più innovativi esplorati nella ricerca sul mesotelioma. Un tipo coinvolge l’ingegnerizzazione delle cellule immunitarie di un paziente per riconoscere e attaccare meglio il cancro. La terapia con cellule CAR-T (terapia con cellule T con recettore chimerico dell’antigene) comporta la raccolta di cellule immunitarie chiamate cellule T dal sangue del paziente, la loro modifica in laboratorio per esprimere recettori speciali che riconoscono le cellule di mesotelioma, quindi l’infusione delle cellule ingegnerizzate di nuovo nel paziente. Queste cellule T modificate possono quindi cercare e distruggere le cellule tumorali in tutto il corpo^[15].

Un altro approccio cellulare in fase di studio riguarda i vaccini. A differenza dei vaccini che prevengono le malattie, i vaccini contro il cancro sono progettati per trattare il cancro esistente addestrando il sistema immunitario a riconoscere le cellule tumorali come invasori estranei. Alcuni vaccini sperimentali per il mesotelioma vengono applicati localmente durante la chirurgia, mentre altri vengono iniettati sotto la pelle o nel flusso sanguigno. Questi vaccini mirano a creare una risposta immunitaria duratura contro il cancro^[15].

Terapia genica e terapie virali

Gli approcci di terapia genica mirano a introdurre materiale genetico nelle cellule tumorali o nelle cellule circostanti per combattere il tumore. Alcuni trattamenti sperimentali utilizzano virus modificati che possono infettare e uccidere preferenzialmente le cellule tumorali lasciando intatte le cellule sane. Questi virus oncolitici sono ingegnerizzati per replicarsi all’interno delle cellule tumorali, causandone la rottura e la morte, innescando anche una risposta immunitaria contro il tumore. Gli studi di fase precoce stanno esplorando diversi vettori virali e metodi di somministrazione per il mesotelioma^[15].

Risultati degli studi ed eleggibilità

Alcuni studi clinici hanno riportato risultati preliminari incoraggianti. Ad esempio, alcune combinazioni di immunoterapia negli studi di Fase II hanno mostrato che una porzione di pazienti sperimenta la riduzione del tumore o la stabilizzazione della malattia che dura molti mesi. Alcuni studi di chemioimmnoterapia hanno riportato una sopravvivenza globale che si estende oltre quanto tipicamente osservato con la sola chemioterapia. I primi studi di terapia cellulare hanno dimostrato che è possibile generare e somministrare cellule immunitarie ingegnerizzate ai pazienti con mesotelioma, con alcuni pazienti che mostrano risposte positive^[15][16].

Gli studi clinici per il mesotelioma sono condotti in centri oncologici specializzati negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni. Alcuni studi possono essere disponibili solo in pochi luoghi, mentre altri sono aperti in più siti. L’eleggibilità per gli studi dipende da molti fattori inclusi il tipo e lo stadio del mesotelioma, i trattamenti precedenti ricevuti, lo stato di salute generale e le caratteristiche specifiche del tumore. L’età, la funzione renale ed epatica e altre condizioni mediche possono anche influenzare l’eleggibilità. I pazienti interessati agli studi clinici dovrebbero discutere le opzioni con il loro team di trattamento precocemente nel processo decisionale^[3][5].

Metodi di trattamento più comuni

• Chirurgia
  • Pleurectomia con decorticazione: Rimuove il rivestimento malato intorno al polmone preservando il polmone stesso
  • Pneumonectomia extrapleurica: Rimuove l’intero polmone colpito insieme al tessuto circostante nei casi estesi
  • Chirurgia di riduzione del volume tumorale: Rimuove quanto più tumore possibile per alleviare i sintomi quando la rimozione completa non è possibile
  • Chirurgia citoriduttiva con HIPEC: Per il mesotelioma peritoneale, rimuove i tumori visibili seguiti da chemioterapia riscaldata direttamente nell’addome
• Chemioterapia
  • Pemetrexed più cisplatino: La combinazione chemioterapica standard di prima linea per il mesotelioma pleurico somministrata per via endovenosa ogni 21 giorni
  • Il carboplatino può essere usato al posto del cisplatino per i pazienti che non possono tollerare il cisplatino
  • HIPEC (chemioterapia intraperitoneale ipertermica): Farmaci chemioterapici riscaldati fatti circolare direttamente nella cavità addominale dopo la chirurgia per il mesotelioma peritoneale
• Immunoterapia
  • Nivolumab più ipilimumab: Combinazione di inibitori dei checkpoint immunitari approvata per il trattamento di prima linea del mesotelioma pleurico non resecabile
  • Pembrolizumab: Un altro inibitore dei checkpoint immunitari utilizzato per il mesotelioma metastatico
  • Questi farmaci funzionano aiutando il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali
• Radioterapia
  • Radiazione adiuvante: Utilizzata dopo la chirurgia per eliminare le cellule tumorali rimanenti nell’area trattata
  • Radiazione palliativa: Controlla i sintomi come il dolore o le difficoltà respiratorie nella malattia avanzata
  • Tecniche di fascio focalizzato aiutano a mirare ai tumori proteggendo il tessuto sano
• Terapia multimodale
  • Combina due o più tipi di trattamento come chirurgia seguita da chemioterapia e radioterapia
  • La terapia trimodale coinvolge chirurgia, chemioterapia e radioterapia utilizzate insieme in sequenza
  • La chemioimmnoterapia combina chemioterapia con farmaci immunoterapici
• Terapia mirata (studi clinici)
  • Farmaci che bloccano segnali di crescita specifici nelle cellule tumorali
  • Inibitori dell’angiogenesi che prevengono i tumori dal formare nuovi vasi sanguigni
  • Trattamenti progettati per cambiamenti genetici specifici nelle cellule di mesotelioma come le mutazioni BAP1
• Terapia cellulare (studi clinici)
  • Terapia con cellule CAR-T: Le cellule immunitarie del paziente sono modificate per riconoscere e attaccare le cellule di mesotelioma
  • Vaccini antitumorali: Progettati per stimolare la risposta immunitaria contro le cellule tumorali
  • Terapia virale oncolitica: Utilizza virus modificati per infettare e distruggere le cellule tumorali
• Cure palliative
  • Procedure per drenare l’accumulo di liquido nel torace o nell’addome per alleviare le difficoltà respiratorie
  • Gestione del dolore con farmaci e altre tecniche
  • Supporto nutrizionale per mantenere la forza durante il trattamento
  • Supporto respiratorio e ossigenoterapia quando necessario