Il mesotelioma maligno del peritoneo è un tumore raro e aggressivo che si forma nel tessuto che riveste la cavità addominale. Sebbene non esista una cura definitiva, i progressi nelle tecniche chirurgiche combinati con la chemioterapia specializzata hanno trasformato quella che un tempo era una diagnosi universalmente fatale in una condizione in cui alcuni pazienti ora vivono per molti anni con un trattamento attento e cure complete.

Obiettivi del trattamento per il mesotelioma peritoneale

Quando i medici diagnosticano il mesotelioma maligno del peritoneo, la prima conversazione con i pazienti si concentra spesso su ciò che il trattamento può realisticamente raggiungere. Questo tumore si sviluppa nel peritoneo, che è la sottile membrana che riveste l’interno dell’addome e copre organi come il fegato, lo stomaco e l’intestino. Poiché questa malattia si diffonde attraverso la cavità addominale piuttosto che spostarsi in parti distanti del corpo, le strategie di trattamento si concentrano sul controllo del cancro dove cresce.^[2]

Gli obiettivi principali del trattamento del mesotelioma peritoneale includono rallentare la velocità con cui il cancro si diffonde, ridurre i sintomi dolorosi come il gonfiore addominale e il disagio, ed estendere la sopravvivenza il più possibile. Senza alcun trattamento, i pazienti in genere sopravvivono meno di un anno dopo la diagnosi.^[2] Tuttavia, gli approcci terapeutici moderni hanno cambiato notevolmente questa prospettiva, con alcuni pazienti che ora vivono cinque anni o più quando ricevono una terapia combinata aggressiva.^[13]

Le decisioni terapeutiche dipendono fortemente da diversi fattori. I medici considerano quanto il cancro si sia diffuso all’interno dell’addome, la forma fisica generale del paziente, se può tollerare un intervento chirurgico importante e le caratteristiche specifiche delle sue cellule tumorali. I pazienti più giovani con diffusione limitata della malattia e buona salute generale hanno tipicamente più opzioni di trattamento disponibili.^[10]

Le società mediche e i centri oncologici hanno sviluppato approcci standard basati su anni di ricerca ed esperienza. Allo stesso tempo, i ricercatori continuano a esplorare nuove terapie attraverso studi clinici. Questi trattamenti sperimentali offrono la speranza che i futuri pazienti possano avere risultati ancora migliori di quanto sia possibile oggi.^[9]

Approcci terapeutici standard

Il trattamento standard più efficace per il mesotelioma peritoneale combina due potenti approcci: un intervento chirurgico esteso per rimuovere il tessuto tumorale visibile, seguito immediatamente da chemioterapia riscaldata somministrata direttamente nell’addome. Questa combinazione è diventata l’approccio preferito nei principali centri oncologici di tutto il mondo.^[16]

Chirurgia citoriduttiva (CRS)

La componente chirurgica è chiamata chirurgia citoriduttiva, a volte denominata chirurgia di debulking. Durante questa lunga operazione, i chirurghi lavorano per rimuovere tutto il tessuto tumorale visibile dalla cavità addominale. Questo può comportare la rimozione di parti del peritoneo stesso, il che può significare asportare sezioni del rivestimento addominale insieme a eventuali organi interessati.^[12]

In alcuni casi, i chirurghi devono rimuovere porzioni dell’intestino, della milza, della cistifellea o di altri organi se il cancro si è diffuso in queste aree. L’operazione è estremamente complessa e può richiedere molte ore per essere completata. Solo i pazienti che sono fisicamente abbastanza forti da sopportare un intervento chirurgico così esteso sono candidati per questo approccio.^[13]

L’obiettivo non è necessariamente rimuovere ogni singola cellula tumorale, il che è spesso impossibile, ma ridurre la quantità di tessuto tumorale al carico più piccolo possibile. Questo dà alla chemioterapia che segue una migliore possibilità di distruggere le cellule tumorali rimanenti.^[16]

Chemioterapia intraperitoneale ipertermica (HIPEC)

Immediatamente dopo la chirurgia citoriduttiva, mentre il paziente è ancora in sala operatoria, i medici eseguono la chemioterapia intraperitoneale ipertermica, o HIPEC. Questo comporta il riempimento della cavità addominale con una soluzione chemioterapica riscaldata. Il fluido viene riscaldato a temperature tra 41 e 43 gradi Celsius (circa 106-109 gradi Fahrenheit).^[13]

Il calore ha due scopi. Primo, danneggia direttamente le cellule tumorali, rendendole più vulnerabili ai farmaci chemioterapici. Secondo, il calore aiuta la chemioterapia a penetrare più in profondità in qualsiasi tessuto rimanente. La soluzione riscaldata rimane nell’addome per 60-90 minuti mentre il personale medico muove delicatamente il corpo del paziente per garantire che il farmaco raggiunga tutte le aree.^[16]

I farmaci chemioterapici comuni usati nell’HIPEC includono il cisplatino, spesso combinato con doxorubicina o mitomicina C. Questi farmaci funzionano danneggiando il DNA all’interno delle cellule tumorali, impedendo loro di dividersi e crescere.^[16]

Chemioterapia sistemica

Per i pazienti che non possono sottoporsi a un intervento chirurgico perché il loro cancro è troppo diffuso o la loro salute è troppo fragile, i medici possono raccomandare la chemioterapia sistemica. Questi sono farmaci somministrati attraverso una vena che viaggiano in tutto il corpo attraverso il flusso sanguigno.^[10]

La combinazione standard di chemioterapia sistemica per il mesotelioma peritoneale include pemetrexed e cisplatino. Il pemetrexed funziona bloccando gli enzimi di cui le cellule tumorali hanno bisogno per produrre DNA e RNA, essenzialmente affamandole dei mattoni necessari per dividersi. Il cisplatino danneggia la struttura del DNA stesso. Insieme, questi farmaci possono rallentare la crescita del cancro e ridurre i sintomi.^[10]

Un’altra opzione è la gemcitabina combinata con il cisplatino. La gemcitabina interferisce con la replicazione del DNA in un modo diverso dal pemetrexed, offrendo un’alternativa per i pazienti il cui cancro non risponde alla prima combinazione.^[10]

I pazienti ricevono tipicamente la chemioterapia sistemica in cicli, con il trattamento somministrato per alcuni giorni seguito da un periodo di riposo di diverse settimane. Questo consente al corpo di recuperare dagli effetti collaterali prima che inizi il ciclo successivo. Il trattamento può continuare per diversi mesi.^[12]

Potenziali effetti collaterali

L’approccio combinato di chirurgia e HIPEC comporta rischi significativi a causa dell’estensione dell’operazione. I pazienti possono sperimentare infezioni, sanguinamenti, coaguli di sangue o problemi di guarigione delle ferite. La chemioterapia riscaldata può causare danni temporanei all’intestino, portando a problemi digestivi che possono richiedere settimane o mesi per risolversi.^[10]

Il recupero dalla chirurgia citoriduttiva con HIPEC richiede tipicamente un ricovero ospedaliero da una a due settimane, a volte più a lungo se si sviluppano complicazioni. Il recupero completo a casa può richiedere diversi mesi aggiuntivi mentre il corpo guarisce dall’intervento chirurgico esteso.

La chemioterapia sistemica causa effetti collaterali diversi. Pemetrexed e cisplatino portano comunemente a nausea, vomito, affaticamento e riduzione del numero di cellule del sangue che può aumentare il rischio di infezione. Molti pazienti sperimentano un assottigliamento temporaneo dei capelli, anche se non sempre una perdita completa dei capelli. Il cisplatino può danneggiare i nervi, causando intorpidimento e formicolio alle mani e ai piedi, e può danneggiare la funzione renale se i pazienti non rimangono ben idratati.^[10]

Cure palliative e di supporto

Non tutti i pazienti possono ricevere chirurgia aggressiva o chemioterapia. Per quelli con malattia avanzata o scarsa salute generale, le cure palliative si concentrano sull’alleviare i sintomi e mantenere la qualità della vita. Questo non significa arrendersi, ma dare priorità al comfort e gestire gli effetti della malattia sulla vita quotidiana.^[12]

Una procedura palliativa comune è la paracentesi, che drena il liquido che si accumula nell’addome. Il mesotelioma peritoneale causa spesso ascite, un accumulo di liquido che fa gonfiare la pancia e la fa sentire tesa e scomoda. I medici possono inserire un ago attraverso la parete addominale per drenare questo liquido, fornendo sollievo immediato. Alcuni pazienti necessitano di questa procedura ripetuta ogni poche settimane.^[14]

La gestione del dolore è un altro aspetto cruciale delle cure palliative. Gli specialisti possono prescrivere farmaci che vanno da semplici antidolorifici a farmaci oppioidi più forti, regolando le dosi per mantenere i pazienti a loro agio riducendo al minimo gli effetti collaterali. Alcuni pazienti traggono beneficio dai blocchi nervosi, in cui i medici iniettano farmaci vicino a nervi specifici per ridurre i segnali del dolore.^[12]

Trattamento negli studi clinici

Poiché i trattamenti standard non possono curare il mesotelioma peritoneale e funzionano meglio per alcuni pazienti rispetto ad altri, i ricercatori stanno testando attivamente nuovi approcci attraverso studi clinici. Questi studi offrono accesso a terapie promettenti che non sono ancora ampiamente disponibili.^[9]

Immunoterapia

Una delle aree di ricerca più entusiasmanti riguarda l’immunoterapia, che sfrutta il sistema immunitario del corpo stesso per combattere il cancro. Le cellule tumorali hanno modi ingegnosi per nascondersi dalle cellule immunitarie o disattivare le risposte immunitarie. I farmaci immunoterapici funzionano rimuovendo queste barriere, consentendo al sistema immunitario di riconoscere e attaccare le cellule tumorali in modo più efficace.^[10]

Gli inibitori dei checkpoint immunitari sono un tipo di immunoterapia che ha mostrato promesse nel trattamento del mesotelioma peritoneale. Questi farmaci mirano alle proteine sulle cellule immunitarie o sulle cellule tumorali che agiscono come freni sulla risposta immunitaria. Due importanti proteine checkpoint sono chiamate PD-1 e PD-L1. Quando le cellule tumorali mostrano PD-L1 sulla loro superficie e si collega con PD-1 sulle cellule immunitarie, dice al sistema immunitario di lasciare in pace il cancro.^[10]

I farmaci che bloccano questa interazione includono pembrolizumab e nivolumab, che mirano a PD-1, e atezolizumab e durvalumab, che mirano a PD-L1. Gli studi clinici stanno testando questi farmaci sia da soli che in combinazione con la chemioterapia standard. Alcuni studi arruolano specificamente pazienti le cui cellule tumorali risultano positive per l’espressione di PD-L1, poiché questi pazienti potrebbero essere i più propensi a beneficiarne.^[10]

I ricercatori stanno anche indagando se combinare l’immunoterapia con la chirurgia citoriduttiva e l’HIPEC possa produrre risultati migliori rispetto a qualsiasi singolo approccio da solo. Questa è un’area prioritaria per la ricerca futura.^[9]

Nuovi approcci chemioterapici

Gli scienziati continuano a sviluppare nuovi modi per somministrare la chemioterapia in modo più efficace alle cellule tumorali riducendo al contempo i danni ai tessuti sani. Alcuni studi clinici testano la chemioterapia intraperitoneale somministrata dopo l’intervento chirurgico, ma a temperatura corporea normale piuttosto che riscaldata. Questo approccio, a volte chiamato chemioterapia intraperitoneale postoperatoria precoce o chemioterapia intraperitoneale normotermica a lungo termine, può estendere i benefici dell’HIPEC con potenzialmente meno effetti collaterali.^[16]

Un regime prevede la somministrazione di cisplatino, ifosfamide, doxorubicina e paclitaxel attraverso un catetere posizionato direttamente nella cavità addominale durante il recupero dall’intervento chirurgico. La chemioterapia bagna la superficie peritoneale dove le cellule tumorali tendono a recidivare. Alcune ricerche suggeriscono che questo approccio, combinato con chirurgia e HIPEC, può aiutare i pazienti a raggiungere tassi di sopravvivenza a cinque anni del 70% o superiori.^[16]

Fasi degli studi clinici

Gli studi clinici progrediscono attraverso fasi distinte, ciascuna progettata per rispondere a domande specifiche su un nuovo trattamento. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza. I ricercatori aumentano attentamente la dose di un nuovo farmaco per trovare la quantità più alta che i pazienti possono tollerare senza gravi effetti collaterali. Questi primi studi arruolano tipicamente un piccolo numero di pazienti che hanno già provato trattamenti standard senza successo.^[9]

Gli studi di Fase II testano se un trattamento funziona effettivamente contro il cancro. I ricercatori cercano segni che i tumori si riducano o smettano di crescere, che i sintomi migliorino o che i pazienti vivano più a lungo. Questi studi arruolano più pazienti degli studi di Fase I ma rappresentano ancora un gruppo relativamente piccolo, spesso 20-50 persone.

Gli studi di Fase III confrontano un nuovo trattamento direttamente con l’attuale standard di cura. Questi grandi studi possono arruolare centinaia di pazienti, con alcuni che ricevono il nuovo trattamento e altri che ricevono la terapia standard. Solo se il nuovo trattamento si dimostra migliore negli studi di Fase III sarà probabilmente approvato per un uso diffuso.^[9]

Sedi degli studi e criteri di ammissibilità

Gli studi clinici per il mesotelioma peritoneale si svolgono presso i principali centri oncologici negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni. Negli Stati Uniti, il National Cancer Institute e diversi centri oncologici completi conducono attivamente ricerche su questa malattia. Paesi europei tra cui Francia, Italia, Paesi Bassi e Regno Unito conducono anche importanti studi.^[9]

I requisiti di ammissibilità variano in base allo studio, ma generalmente includono la conferma della diagnosi di mesotelioma peritoneale attraverso biopsia, uno stato di salute generale accettabile e una funzione organica adeguata per tollerare il trattamento sperimentale. Molti studi escludono i pazienti il cui cancro si è diffuso oltre la cavità addominale o che hanno altre gravi condizioni mediche. Limiti di età possono applicarsi ad alcuni studi.^[9]

Metodi di trattamento più comuni

• Chirurgia citoriduttiva con HIPEC
  • Intervento chirurgico esteso per rimuovere tutto il tessuto tumorale visibile dalla cavità addominale, comprese porzioni del rivestimento peritoneale e potenzialmente organi interessati
  • Seguito immediatamente da una soluzione chemioterapica riscaldata circolata in tutto l’addome per 60-90 minuti
  • I farmaci chemioterapici includono comunemente cisplatino, doxorubicina o mitomicina C riscaldati a 41-43 gradi Celsius
  • Richiede che i pazienti siano fisicamente abbastanza forti per un intervento chirurgico importante che dura molte ore
  • Il ricovero ospedaliero dura tipicamente da una a due settimane con diversi mesi di recupero a casa
  • Considerato il trattamento standard più efficace, potenzialmente estende la sopravvivenza a cinque anni o più nei pazienti selezionati
• Chemioterapia sistemica
  • Farmaci endovenosi che viaggiano in tutto il corpo attraverso il flusso sanguigno
  • La combinazione standard include pemetrexed e cisplatino somministrati in cicli per diversi mesi
  • La combinazione alternativa utilizza gemcitabina con cisplatino
  • Offerta ai pazienti che non possono sottoporsi a intervento chirurgico a causa di malattia diffusa o scarsa salute
  • Gli effetti collaterali includono nausea, affaticamento, riduzione del numero di cellule del sangue e potenziale danno nervoso
  • Tassi di risposta modesti ma può aiutare a rallentare la crescita del cancro e ridurre i sintomi
• Immunoterapia (negli studi clinici)
  • Farmaci inibitori dei checkpoint mirati alle proteine PD-1 o PD-L1 per migliorare il riconoscimento delle cellule tumorali da parte del sistema immunitario
  • I farmaci specifici in studio includono pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab e durvalumab
  • Testati da soli o in combinazione con la chemioterapia standard
  • I pazienti i cui tumori esprimono PD-L1 potrebbero essere i più propensi a beneficiarne
  • La ricerca che esplora la combinazione con chirurgia e HIPEC è una priorità alta
• Chemioterapia intraperitoneale
  • Chemioterapia somministrata direttamente nella cavità addominale attraverso un catetere
  • Può essere somministrata a temperatura corporea normale dopo l’intervento chirurgico (approccio normotermico)
  • I farmaci possono includere cisplatino, ifosfamide, doxorubicina e paclitaxel
  • Progettata per mirare alle cellule tumorali sulla superficie peritoneale dove comunemente si verifica la recidiva
  • Alcune ricerche suggeriscono che questo approccio combinato con chirurgia e HIPEC può raggiungere una sopravvivenza a cinque anni del 70%
• Cure palliative
  • Si concentrano sul sollievo dei sintomi e sulla qualità della vita per i pazienti con malattia avanzata
  • Paracentesi per drenare il liquido addominale accumulato (ascite) fornendo comfort immediato
  • Gestione del dolore con farmaci che vanno da semplici analgesici agli oppioidi
  • Blocchi nervosi per ridurre i segnali del dolore in aree specifiche
  • Supporto nutrizionale e gestione dei sintomi digestivi
  • Coordinamento da parte di team di cure palliative specializzati che includono medici, infermieri e altri specialisti