La malattia granulomatosa cronica richiede un approccio terapeutico completo che combina la prevenzione delle infezioni, farmaci a lungo termine e, in alcuni casi, terapie avanzate per proteggere i pazienti da complicazioni potenzialmente letali e migliorare la loro qualità di vita.

Come i medici affrontano questa sfida del sistema immunitario

Quando a una persona viene diagnosticata la malattia granulomatosa cronica, l’obiettivo principale del trattamento è prevenire le infezioni gravi prima che si manifestino e gestirle in modo aggressivo quando si verificano. Questa condizione genetica colpisce alcuni globuli bianchi che normalmente proteggono il corpo da batteri e funghi, rendendo i pazienti vulnerabili a infezioni che la maggior parte delle persone può combattere facilmente. Il trattamento si concentra sul mantenere i pazienti fuori dall’ospedale e aiutarli a vivere una vita attiva e appagante nonostante le difficoltà del loro sistema immunitario.^[1]

Il piano terapeutico per la malattia granulomatosa cronica dipende da diversi fattori, tra cui l’età del paziente, la forma genetica specifica della malattia, la gravità dei sintomi e se il paziente ha già sperimentato infezioni gravi o complicazioni. La maggior parte dei pazienti riceve la diagnosi durante l’infanzia, tipicamente prima dei cinque anni, anche se alcune persone non vengono diagnosticate fino all’adolescenza o all’età adulta. Una diagnosi precoce è particolarmente importante perché consente ai medici di iniziare i trattamenti preventivi prima che si verifichino infezioni gravi.^[2]

Le società mediche hanno sviluppato linee guida cliniche che raccomandano una combinazione di strategie preventive e trattamenti attivi. Queste raccomandazioni si basano su decenni di ricerca che dimostrano come, con le terapie moderne, molte persone con malattia granulomatosa cronica possano condurre vite relativamente normali. L’approccio include farmaci quotidiani per prevenire le infezioni, un attento monitoraggio per rilevare i primi segni di malattia, un trattamento tempestivo quando le infezioni si sviluppano e, in alcuni casi, terapie avanzate che possono potenzialmente curare la condizione.^[3]

Approcci terapeutici standard

Il fondamento del trattamento della malattia granulomatosa cronica prevede farmaci preventivi da assumere per tutta la vita, chiamati profilassi, che significa prendere medicine ogni giorno per fermare le infezioni prima che inizino. L’antibiotico più comunemente utilizzato a questo scopo è una combinazione di trimetoprim e sulfametossazolo, che ha nomi commerciali come Bactrim o Sulfatrim Pediatric. Questa combinazione antibiotica funziona prevenendo le infezioni batteriche, in particolare quelle causate da organismi a cui le persone con malattia granulomatosa cronica sono particolarmente vulnerabili.^[9]

Oltre agli antibiotici, i medici prescrivono farmaci antifungini per prevenire le infezioni fungine, che sono particolarmente pericolose per le persone con questa condizione. L’itraconazolo (nomi commerciali Sporanox o Tolsura) è l’antifungino più comunemente utilizzato per la prevenzione. Le infezioni fungine possono essere particolarmente gravi nella malattia granulomatosa cronica perché alcuni funghi come l’Aspergillus sono comuni nell’ambiente ma possono causare polmoniti gravi o infezioni in altri organi quando il sistema immunitario di una persona non può combatterli efficacemente.^[9]

Quando i pazienti sviluppano un’infezione nonostante le misure preventive, il trattamento diventa molto più aggressivo. Al primo segno di febbre o infezione, i medici iniziano tipicamente antibiotici ad ampio spettro che funzionano contro batteri sia gram-positivi che gram-negativi. Poiché il tempo è fondamentale, il trattamento spesso inizia prima che l’organismo specifico che causa l’infezione venga identificato. L’approccio iniziale include di solito almeno due antibiotici diversi che possono penetrare all’interno delle cellule dove i batteri potrebbero nascondersi.^[14]

Se un paziente non migliora entro 48 ore dall’inizio degli antibiotici, o se si sospetta un’infezione fungina, i medici aggiungono farmaci antifungini al piano di trattamento. Per le infezioni fungine gravi, il voriconazolo per via endovenosa è tipicamente la prima scelta. Questo potente farmaco antifungino è efficace contro molti dei funghi che causano problemi nella malattia granulomatosa cronica, incluse le specie di Aspergillus. Quando il voriconazolo non può essere utilizzato o non funziona, i medici possono ricorrere all’amfotericina B liposomiale per via endovenosa, un altro farmaco antifungino potente.^[14]

Il trattamento delle infezioni nella malattia granulomatosa cronica dura tipicamente molto più a lungo rispetto alle persone con sistemi immunitari normali. Anche quando i sintomi migliorano e gli esami del sangue mostrano che l’infezione sta migliorando, gli antibiotici o gli antifungini vengono continuati per settimane o addirittura mesi. Questo trattamento prolungato è necessario per eradicare completamente l’infezione e impedire che si ripresenti. La durata del trattamento viene attentamente determinata dal medico in base al tipo di infezione, alla sua localizzazione nel corpo e a quanto bene il paziente sta rispondendo.^[14]

Un altro farmaco importante utilizzato nel trattamento standard è l’interferone-gamma, che è una proteina che aiuta a potenziare la capacità del sistema immunitario di combattere le infezioni. Questo farmaco, noto anche con il nome commerciale ACTIMMUNE, viene somministrato tramite iniezioni sotto la pelle. La ricerca ha dimostrato che l’interferone-gamma può ridurre la frequenza di infezioni gravi nelle persone con malattia granulomatosa cronica. Gli effetti collaterali più comuni sono sintomi simil-influenzali come febbre, mal di testa, brividi e dolori muscolari, anche se questi spesso diventano meno fastidiosi man mano che il corpo si adatta al trattamento.^[6]

La gestione dell’infiammazione è anche una parte critica del trattamento. Molti pazienti con malattia granulomatosa cronica sviluppano aree di infiammazione chiamate granulomi, che sono accumuli di cellule immunitarie che si formano quando il corpo sta cercando ma fallendo nel eliminare un’infezione. Questi granulomi possono causare problemi bloccando l’intestino, le vie urinarie o altri organi. Quando ciò accade, i medici possono prescrivere corticosteroidi come il prednisone per ridurre l’infiammazione. Tuttavia, gli steroidi devono essere usati con attenzione perché possono sopprimere ulteriormente il sistema immunitario.^[14]

Per i pazienti che sviluppano malattia infiammatoria intestinale, che è comune nella malattia granulomatosa cronica, potrebbero essere necessari farmaci aggiuntivi. La sulfasalazina e l’azatioprina sono spesso utilizzati come agenti risparmiatori di steroidi, il che significa che aiutano a controllare l’infiammazione permettendo ai medici di ridurre la dose di steroidi. Alcuni pazienti possono beneficiare di farmaci chiamati inibitori del TNF-alfa come l’infliximab, che sono potenti farmaci antinfiammatori. Tuttavia, questi farmaci comportano rischi significativi perché possono rendere le infezioni ancora più probabili e più gravi, quindi il loro uso richiede un’attenta considerazione e un monitoraggio intensificato.^[14]

Terapie avanzate e curative

Mentre i farmaci quotidiani possono aiutare molte persone con malattia granulomatosa cronica a vivere vite relativamente sane, questi trattamenti non curano il problema genetico sottostante. Per alcuni pazienti, in particolare quelli con malattia grave o complicazioni pericolose per la vita, una procedura chiamata trapianto di cellule staminali ematopoietiche, nota anche come trapianto di midollo osseo, offre la possibilità di una cura. Questa procedura comporta la sostituzione delle cellule immunitarie difettose del paziente con cellule sane da un donatore.^[9]

Il trapianto di cellule staminali funziona utilizzando prima la chemioterapia o altri farmaci per eliminare le cellule del midollo osseo del paziente, che stanno producendo i globuli bianchi difettosi che non possono combattere le infezioni correttamente. Poi, le cellule staminali di un donatore accuratamente abbinato vengono infuse nel flusso sanguigno del paziente. Queste cellule staminali sane viaggiano verso il midollo osseo e iniziano a produrre globuli bianchi normali che possono attaccare correttamente batteri e funghi. Se ha successo, il sistema immunitario del paziente viene essenzialmente ricostruito con cellule funzionanti.^[9]

La decisione di procedere con il trapianto di cellule staminali è complessa e dipende da molti fattori. Questi includono l’età del paziente, la gravità della sua malattia, se ha già avuto infezioni gravi o complicazioni, e se può essere trovato un donatore ben abbinato. La procedura stessa comporta rischi significativi, tra cui la possibilità di rigetto, infezioni durante il periodo di recupero quando il sistema immunitario è molto debole, e una complicazione chiamata malattia del trapianto contro l’ospite in cui le cellule del donatore attaccano i tessuti del paziente stesso. Nonostante questi rischi, il trapianto di cellule staminali ha curato con successo molti pazienti con malattia granulomatosa cronica, in particolare quando eseguito in centri specializzati con esperienza nel trattamento di questa condizione.^[7]

Un altro approccio curativo promettente coinvolge la terapia genica, che è una tecnologia relativamente nuova che mira a correggere direttamente il difetto genetico piuttosto che sostituire le cellule immunitarie del paziente con cellule di un donatore. Nella terapia genica per la malattia granulomatosa cronica, i medici rimuovono alcune delle cellule staminali del sangue del paziente stesso, utilizzano tecniche speciali per inserire una copia funzionante del gene difettoso in queste cellule in laboratorio, e poi restituiscono le cellule corrette al paziente. Questo approccio ha diversi potenziali vantaggi rispetto al trapianto di cellule staminali tradizionale, incluso evitare il rischio di malattia del trapianto contro l’ospite ed eliminare la necessità di trovare un donatore compatibile.^[5]

Approcci innovativi studiati negli studi clinici

I ricercatori in tutto il mondo stanno studiando attivamente nuovi modi per trattare la malattia granulomatosa cronica attraverso studi clinici. Questi studi di ricerca testano terapie sperimentali per determinare se sono sicure ed efficaci prima che diventino ampiamente disponibili. Gli studi clinici progrediscono tipicamente attraverso tre fasi: gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza e sulla determinazione della dose corretta; gli studi di Fase II esaminano se il trattamento funziona e continuano a monitorare la sicurezza; e gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con i trattamenti standard attuali in gruppi più ampi di pazienti.^[3]

La terapia genica rappresenta una delle aree più entusiasmanti della ricerca negli studi clinici per la malattia granulomatosa cronica. Gli scienziati stanno perfezionando le tecniche per rendere la terapia genica più efficace e sicura. Questi studi comportano la rimozione delle cellule staminali del sangue di un paziente, l’utilizzo di vettori virali avanzati per consegnare geni corretti nelle cellule, e poi la reinfusione delle cellule geneticamente modificate. I primi risultati di alcuni studi sulla terapia genica hanno mostrato esiti promettenti, con pazienti che producono globuli bianchi normali che possono combattere le infezioni. Tuttavia, i ricercatori continuano a lavorare per migliorare l’efficacia a lungo termine e ridurre le potenziali complicazioni.^[5]

Gli studi clinici stanno anche investigando nuovi farmaci che potrebbero potenziare il sistema immunitario in modi diversi. Alcuni studi stanno esplorando se diverse combinazioni di farmaci esistenti potrebbero funzionare meglio dei trattamenti standard attuali. Altri stanno testando se farmaci antifungini più recenti potrebbero essere più efficaci o avere meno effetti collaterali rispetto ai farmaci attualmente in uso. Questi studi spesso coinvolgono pazienti da più paesi, inclusi quelli negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni, per raccogliere dati sufficienti a determinare se i trattamenti sono benefici.^[3]

Alcuni studi clinici stanno esaminando modi per prevenire o trattare le complicazioni infiammatorie della malattia granulomatosa cronica, che possono essere altrettanto problematiche quanto le infezioni. I ricercatori stanno studiando se certi farmaci antinfiammatori o farmaci immunomodulanti possano ridurre la formazione di granulomi o aiutare a gestire la malattia infiammatoria intestinale in questi pazienti. La sfida è trovare trattamenti che controllino l’infiammazione senza rendere i pazienti più vulnerabili alle infezioni, poiché molti farmaci antinfiammatori sopprimono anche la funzione immunitaria.^[14]

Un’altra area di ricerca attiva riguarda il miglioramento delle tecniche di trapianto di cellule staminali. Gli studi clinici stanno investigando se l’utilizzo di regimi di condizionamento a intensità ridotta, che comportano una chemioterapia meno intensiva prima del trapianto, possa rendere la procedura più sicura pur rimanendo efficace. Altri studi stanno esplorando l’uso di fonti alternative di donatori, come membri della famiglia parzialmente compatibili o donatori non correlati, per rendere il trapianto disponibile a più pazienti che non hanno donatori perfettamente abbinati.^[7]

Metodi di trattamento più comuni

• Antibiotici preventivi
  • Trimetoprim-sulfametossazolo (Bactrim, Sulfatrim Pediatric) assunto quotidianamente per prevenire le infezioni batteriche
  • Il trattamento continua per tutta la vita per proteggere contro gli organismi che i pazienti con CGD non possono combattere efficacemente
  • Il dosaggio viene adattato in base al peso del paziente e alla funzione renale
• Profilassi antifungina
  • Itraconazolo (Sporanox, Tolsura) utilizzato per prevenire pericolose infezioni fungine
  • Particolarmente importante per proteggere contro le specie di Aspergillus presenti nel terreno e nei materiali organici
  • Richiede il monitoraggio dei livelli del farmaco nel sangue per garantire un dosaggio efficace
• Terapia con interferone-gamma
  • ACTIMMUNE somministrato tramite iniezioni sotto la pelle, tipicamente tre volte alla settimana
  • Aiuta a potenziare la funzione del sistema immunitario e riduce la frequenza di infezioni gravi
  • Gli effetti collaterali includono sintomi simil-influenzali che spesso migliorano con l’uso continuato
• Trattamento aggressivo delle infezioni
  • Antibiotici ad ampio spettro iniziati immediatamente quando compaiono febbre o segni di infezione
  • Voriconazolo per via endovenosa per infezioni fungine confermate o sospette
  • Durata prolungata del trattamento, spesso settimane o mesi, per eliminare completamente le infezioni
• Farmaci antinfiammatori
  • Corticosteroidi come il prednisone per ridurre la formazione di granulomi e l’infiammazione
  • Sulfasalazina e azatioprina come agenti risparmiatori di steroidi per la malattia infiammatoria intestinale
  • Inibitori del TNF-alfa come l’infliximab utilizzati con cautela nelle complicazioni infiammatorie gravi
• Trapianto di cellule staminali
  • Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche offre una potenziale cura sostituendo le cellule immunitarie difettose
  • Richiede un donatore compatibile e un condizionamento intensivo con chemioterapia
  • I migliori risultati si ottengono in centri specializzati con esperienza nel trattamento della CGD
• Terapia genica
  • Approccio sperimentale per correggere il difetto genetico nelle cellule del paziente stesso
  • Comporta la rimozione di cellule staminali del sangue, l’inserimento del gene funzionante e la restituzione delle cellule corrette
  • Attualmente disponibile principalmente attraverso la partecipazione a studi clinici