La malattia epatica associata a disfunzione metabolica, o MASLD, colpisce oltre il 30% delle persone in tutto il mondo ed è diventata una delle forme più comuni di malattia epatica cronica. L’obiettivo principale del trattamento è rallentare la progressione della malattia, ridurre l’accumulo di grasso nel fegato e migliorare la salute generale attraverso cambiamenti nello stile di vita, mentre la ricerca continua a sviluppare nuovi farmaci che potrebbero aiutare i pazienti che necessitano di più dei soli interventi sullo stile di vita.

Come il trattamento aiuta le persone che vivono con MASLD

Quando ricevi una diagnosi di malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica, significa che il grasso si è accumulato nel tuo fegato oltre i livelli normali, tipicamente più del 5-10% del peso totale del fegato. La buona notizia è che con una diagnosi precoce e un trattamento adeguato, questa condizione può spesso essere rallentata, arrestata o addirittura invertita.^[1] Gli obiettivi del trattamento si concentrano sulla riduzione del grasso immagazzinato nelle cellule epatiche, sulla prevenzione dell’infiammazione che potrebbe portare a danni epatici più gravi e sull’affrontare i problemi metabolici di fondo che hanno causato la condizione in primo luogo.^[3]

L’approccio al trattamento della MASLD dipende da diversi fattori, tra cui quanto danno epatico si è già verificato, se la persona è progredita verso una forma più grave chiamata MASH (steatoepatite associata a disfunzione metabolica), e quali altre condizioni di salute sono presenti. La MASH comporta infiammazione e danno alle cellule epatiche, che possono portare a cicatrici chiamate fibrosi.^[4] Senza trattamento, la MASLD può progredire attraverso diversi stadi, portando potenzialmente a cicatrici gravi chiamate cirrosi, insufficienza epatica o persino cancro al fegato.^[1]

Il trattamento è personalizzato in base alla situazione di ciascun paziente. Per la maggior parte delle persone, i cambiamenti nello stile di vita costituiscono la base della cura. Tuttavia, alcuni pazienti potrebbero aver bisogno di supporto aggiuntivo da farmaci o, nei casi gravi, interventi chirurgici. Le società mediche e i professionisti sanitari seguono linee guida stabilite che raccomandano di iniziare con gli approcci più sicuri ed efficaci per primi.^[8] Allo stesso tempo, i ricercatori stanno testando attivamente nuove terapie in studi clinici per trovare migliori opzioni di trattamento per i pazienti che necessitano di più dei soli cambiamenti nello stile di vita.^[10]

Approcci terapeutici standard per la MASLD

La pietra angolare del trattamento della malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica è apportare cambiamenti alle abitudini e ai comportamenti quotidiani. La ricerca mostra costantemente che perdere peso, seguire una dieta più sana e diventare più attivi fisicamente può ridurre la quantità di grasso nel fegato e, in molti casi, invertire completamente la condizione.^[3] Questi interventi sullo stile di vita funzionano affrontando le cause alla radice della malattia, che sono strettamente legate all’obesità, al diabete di tipo 2, al colesterolo alto e ad altri problemi metabolici.^[5]

La perdita di peso come trattamento primario

Per la maggior parte delle persone con MASLD, la perdita di peso è la principale strategia di trattamento. Gli studi hanno dimostrato che perdere tra il 7 e il 10% del peso corporeo totale può ridurre significativamente il grasso epatico e migliorare i sintomi della MASLD, così come la qualità della vita complessiva.^[13] Anche una perdita di peso modesta del 3-5% può iniziare a migliorare la salute del fegato, sebbene una maggiore perdita di peso porti benefici più sostanziali.^[3] La perdita di peso funziona riducendo la quantità di grasso immagazzinato in tutto il corpo, compreso il fegato, e migliorando il modo in cui il corpo risponde all’insulina.^[16]

Il processo di perdita di peso dovrebbe essere graduale e sostenibile. Una perdita di peso rapida può talvolta peggiorare temporaneamente l’infiammazione epatica, quindi i medici raccomandano tipicamente progressi costanti nel corso di diversi mesi. L’obiettivo non è solo perdere peso rapidamente, ma mantenere abitudini più sane nel lungo termine.^[18]

Cambiamenti alimentari e nutrizione

Ciò che mangi gioca un ruolo fondamentale nella gestione della MASLD. I professionisti sanitari raccomandano di seguire una dieta equilibrata che sia povera di alimenti trasformati, zuccheri aggiunti e grassi saturi. La dieta mediterranea ha le prove più solide per aiutare le persone con fegato grasso.^[11] Questo modello alimentare enfatizza verdure, frutta, cereali integrali, legumi (fagioli, lenticchie, ceci), olio d’oliva, noci e semi. Include quantità moderate di pesce, frutti di mare, uova, formaggio, yogurt e pollame, limitando al contempo carne rossa, carni lavorate come salame e prosciutto, e dolci.^[19]

Ridurre l’assunzione di zucchero è particolarmente importante. Questo include limitare cibi e bevande con zuccheri aggiunti, così come prestare attenzione al fruttosio, che è lo zucchero naturalmente presente nella frutta. Mentre la frutta fornisce vitamine e fibre importanti, alle persone con MASLD viene spesso consigliato di limitare la frutta a un massimo di due porzioni al giorno perché il fruttosio può aumentare il grasso epatico.^[19] Evitare bevande zuccherate come bibite gassate e succhi di frutta è particolarmente importante.^[18]

Creare un deficit energetico attraverso la dieta—ovvero consumare meno calorie di quelle che il corpo utilizza—supporta la perdita di peso e la riduzione del grasso epatico. Tuttavia, la restrizione calorica estrema non è raccomandata perché può essere difficile da sostenere e potrebbe mancare di nutrienti importanti. Invece, l’attenzione dovrebbe essere rivolta al consumo di cibi nutrienti in porzioni appropriate.^[8]

Attività fisica ed esercizio

L’attività fisica regolare è un’altra parte essenziale del trattamento della MASLD. L’esercizio aiuta a ridurre il grasso epatico anche quando non si verifica perdita di peso, e fornisce benefici aggiuntivi per la salute cardiaca, il controllo della glicemia e il benessere generale.^[3] Le prove più solide supportano l’esercizio aerobico, che include attività come camminata veloce, jogging, ciclismo o nuoto che aumentano la frequenza cardiaca e ti fanno respirare più intensamente.^[18]

I medici raccomandano tipicamente almeno 150-240 minuti di esercizio aerobico di intensità moderata a settimana.^[18] Questo potrebbe essere suddiviso in 30-40 minuti di esercizio nella maggior parte dei giorni della settimana. Intensità moderata significa che stai lavorando abbastanza duramente da poter parlare ma non cantare durante l’attività. L’esercizio non deve essere fatto tutto in una volta—tre sessioni da 10 minuti possono essere altrettanto efficaci quanto una sessione da 30 minuti.^[13]

L’allenamento di resistenza, chiamato anche allenamento della forza, coinvolge esercizi che fanno lavorare i muscoli contro un peso o una forza. Questo tipo di esercizio è raccomandato anche per le persone con MASLD, in particolare quando combinato con l’esercizio aerobico. L’allenamento di resistenza aiuta a costruire e mantenere la massa muscolare, il che è importante perché perdere muscolo insieme al grasso può essere dannoso, specialmente nelle persone che sono già fragili o hanno una perdita muscolare chiamata sarcopenia.^[18]

Ridurre il comportamento sedentario—il tempo trascorso seduti o sdraiati mentre si è svegli—è anch’esso importante. Questo significa fare pause dalla posizione seduta prolungata, sia al lavoro, mentre si guarda la televisione, o durante altre attività. Anche piccoli aumenti di movimento durante il giorno possono fare la differenza.^[18]

Gestione delle condizioni di salute correlate

Poiché la MASLD è strettamente legata a problemi metabolici, il trattamento di condizioni correlate come diabete di tipo 2, pressione alta e colesterolo alto è una parte importante della cura complessiva. Quando queste condizioni sono ben gestite, può aiutare a migliorare anche la salute del fegato.^[8] I medici possono prescrivere farmaci per controllare la glicemia, la pressione sanguigna o i livelli di colesterolo. Alcuni farmaci usati per il diabete, in particolare certi tipi, possono avere anche effetti benefici sul fegato.^[4]

Chirurgia bariatrica per obesità grave

Per le persone con obesità grave che non hanno raggiunto una perdita di peso sufficiente attraverso i soli cambiamenti nello stile di vita, può essere considerata la chirurgia bariatrica (chirurgia per la perdita di peso). Questo tipo di chirurgia modifica il sistema digestivo per aiutare con la perdita di peso. Gli studi hanno dimostrato che la chirurgia bariatrica può portare a miglioramenti significativi nel grasso epatico, nell’infiammazione e persino nella fibrosi nelle persone con MASLD.^[8] Tuttavia, la chirurgia comporta rischi ed è riservata a pazienti selezionati attentamente dopo una discussione approfondita con il loro team sanitario.^[8]

Farmaci attualmente utilizzati

Fino a poco tempo fa, non esistevano farmaci specificamente approvati per trattare la MASLD o la MASH. Tuttavia, la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha approvato un farmaco chiamato resmetirom per il trattamento della MASH con fibrosi epatica da moderata a grave (stadi F2-F3).^[10] Questo rappresenta una pietra miliare importante come primo farmaco specificamente approvato per questa condizione. Il resmetirom funziona in modo diverso dagli interventi sullo stile di vita, prendendo di mira recettori specifici nel fegato per aiutare a ridurre grasso e infiammazione.^[4]

La decisione di utilizzare resmetirom o farmaci simili dipende dalla gravità della malattia epatica e dal fatto che i cambiamenti nello stile di vita siano stati sufficienti. Non tutte le persone con MASLD hanno bisogno di farmaci e, per molti, i cambiamenti nello stile di vita rimangono il trattamento più efficace. I farmaci sono tipicamente considerati per i pazienti con malattia più avanzata che non hanno ottenuto miglioramenti adeguati con i soli interventi sullo stile di vita.^[10]

Nuovi trattamenti studiati negli studi clinici

I ricercatori in tutto il mondo stanno lavorando duramente per sviluppare nuovi trattamenti per la MASLD e la MASH. Attualmente, oltre 50 studi clinici attivi stanno testando diversi approcci al trattamento di questa condizione.^[11] Questi studi stanno esplorando farmaci che funzionano in vari modi, prendendo di mira i problemi metabolici che causano l’accumulo di grasso nel fegato, così come l’infiammazione e le cicatrici che si sviluppano nella malattia più avanzata.^[8]

Comprendere le fasi degli studi clinici

Gli studi clinici avvengono in diverse fasi, ciascuna progettata per rispondere a domande specifiche su un nuovo trattamento. Gli studi di Fase I sono piccoli studi che testano se un nuovo trattamento è sicuro per gli esseri umani e aiutano a determinare la dose giusta. Questi studi coinvolgono tipicamente un piccolo numero di volontari sani o pazienti.^[8]

Gli studi di Fase II coinvolgono più pazienti e si concentrano sul fatto che il trattamento funzioni realmente—se riduce il grasso epatico, diminuisce l’infiammazione o migliora la fibrosi. Questi studi continuano anche a monitorare la sicurezza. Se un trattamento mostra promesse nella Fase II, passa alla Fase III.^[8]

Gli studi di Fase III sono grandi studi che confrontano il nuovo trattamento con i trattamenti standard attuali o con il placebo (una sostanza inattiva). Questi studi forniscono le prove più solide sul fatto che un trattamento funzioni e sia abbastanza sicuro da essere approvato da agenzie regolatorie come la FDA negli Stati Uniti o l’Agenzia Europea dei Medicinali in Europa.^[8]

Diversi tipi di trattamenti in fase di test

I farmaci studiati negli studi clinici prendono di mira diverse parti del processo della malattia. Alcuni mirano a migliorare il modo in cui il corpo elabora grassi e zuccheri, affrontando la disfunzione metabolica che porta all’accumulo di grasso nel fegato. Altri prendono di mira le vie infiammatorie che causano l’infiammazione e il danno delle cellule epatiche. Altri ancora si concentrano sulla prevenzione o l’inversione della fibrosi—la cicatrizzazione che si sviluppa quando il fegato cerca di guarire se stesso.^[8]

Molti dei trattamenti sperimentali agiscono su bersagli molecolari specifici. Ad esempio, alcuni farmaci influenzano i recettori nel fegato che controllano il metabolismo dei grassi. Altri bloccano segnali infiammatori o prendono di mira le cellule responsabili della creazione di tessuto cicatriziale. Poiché la MASLD e la MASH sono malattie complesse con molteplici fattori contribuenti, i ricercatori stanno anche studiando terapie di combinazione che utilizzano più di un farmaco per affrontare diversi aspetti della malattia simultaneamente.^[8]

Risultati promettenti da studi recenti

Alcuni studi clinici hanno riportato risultati preliminari incoraggianti. Alcuni trattamenti sperimentali hanno mostrato la capacità di ridurre significativamente il contenuto di grasso epatico, diminuire i marcatori di infiammazione negli esami del sangue e persino ridurre i punteggi di fibrosi quando misurati attraverso biopsia epatica o test non invasivi.^[10] Tuttavia, è importante ricordare che i risultati degli studi clinici sono preliminari fino a quando gli studi non sono completati e i trattamenti sono valutati accuratamente dalle autorità regolatorie.^[10]

L’approvazione del resmetirom ha dimostrato che è possibile sviluppare farmaci efficaci per la MASH. Gli studi clinici per questo farmaco hanno mostrato che poteva migliorare l’infiammazione epatica e ridurre la fibrosi nei pazienti con MASH e fibrosi da moderata a grave. Lo studio clinico in corso continuerà a raccogliere dati sugli effetti a lungo termine del farmaco nei prossimi anni.^[10]

Chi può partecipare agli studi clinici

Gli studi clinici hanno requisiti specifici su chi può partecipare, chiamati criteri di eleggibilità. Questi criteri assicurano che lo studio testi in sicurezza il trattamento nel giusto gruppo di pazienti. I requisiti comuni includono avere la MASLD o MASH confermata tramite imaging o biopsia, avere un certo livello di fibrosi epatica e non avere altre malattie epatiche che potrebbero influenzare i risultati. Alcuni studi hanno anche requisiti riguardo all’età, al peso e alla presenza di altre condizioni di salute.^[8]

Gli studi clinici per la MASLD e la MASH vengono condotti in molte località in tutto il mondo, inclusi Stati Uniti, paesi europei e altre regioni. I pazienti interessati a partecipare possono discutere questa opzione con il loro medico, che può aiutare a determinare se eventuali studi in corso potrebbero essere appropriati per la loro situazione.^[8]

Direzioni future nel trattamento della MASLD

I ricercatori stanno esplorando approcci innovativi oltre i farmaci tradizionali. Questi includono l’indagine sul fatto che specifici integratori, probiotici o altri interventi nutrizionali possano aiutare a migliorare la salute del fegato. Gli scienziati stanno anche studiando il ruolo del microbioma intestinale—la comunità di batteri e altri microrganismi che vivono nel sistema digestivo—nella MASLD, poiché sembra esserci una connessione tra la salute intestinale e la malattia epatica.^[8]

Un’altra area di ricerca riguarda lo sviluppo di test non invasivi migliori per monitorare la malattia epatica. Attualmente, il modo più accurato per valutare l’infiammazione epatica e la fibrosi è attraverso la biopsia epatica, che comporta l’inserimento di un ago nel fegato per raccogliere un piccolo campione di tessuto. Questa procedura comporta alcuni rischi e può essere scomoda. I ricercatori stanno lavorando su esami del sangue, tecniche di imaging e altri metodi non invasivi che potrebbero fornire informazioni simili senza la necessità di una biopsia.^[4]

Metodi di trattamento più comuni

• Interventi sullo stile di vita
  • Perdita di peso dal 7 al 10% del peso corporeo attraverso restrizione calorica e miglioramento della qualità della dieta
  • Dieta mediterranea che enfatizza verdure, frutta, cereali integrali, legumi, olio d’oliva, noci e pesce
  • Riduzione di alimenti trasformati, zuccheri aggiunti e alimenti ricchi di fruttosio
  • Da 150 a 240 minuti di esercizio aerobico di intensità moderata a settimana
  • Allenamento di resistenza per costruire e mantenere la massa muscolare
  • Riduzione del comportamento sedentario e della posizione seduta prolungata
• Gestione delle condizioni metaboliche
  • Trattamento del diabete di tipo 2 con farmaci appropriati
  • Controllo della pressione alta
  • Gestione del colesterolo alto e dei trigliceridi
  • Trattamento della resistenza insulinica
• Trattamento farmacologico
  • Resmetirom per MASH con fibrosi da moderata a grave (stadi F2-F3), approvato dalla FDA
  • Farmaci per condizioni associate come il diabete che possono anche beneficiare il fegato
• Interventi chirurgici
  • Chirurgia bariatrica per pazienti selezionati attentamente con obesità grave che non hanno risposto agli interventi sullo stile di vita
  • Trapianto di fegato per malattia epatica allo stadio terminale o insufficienza epatica nei casi gravi
• Trattamenti sperimentali in studi clinici
  • Farmaci che prendono di mira il metabolismo dei grassi e la disfunzione metabolica
  • Farmaci anti-infiammatori per ridurre l’infiammazione epatica
  • Agenti anti-fibrotici per prevenire o invertire la cicatrizzazione epatica
  • Terapie di combinazione che affrontano molteplici vie della malattia