La malattia di Pelizaeus-Merzbacher è una condizione genetica rara che danneggia il rivestimento protettivo intorno alle fibre nervose nel cervello e nel midollo spinale, causando progressive difficoltà neurologiche. Sebbene oggi non esista una cura, i medici lavorano per supportare le persone colpite attraverso la gestione dei sintomi, terapie riabilitative e ricerche in corso su potenziali trattamenti futuri.

Come si affronta questa malattia

Il trattamento della malattia di Pelizaeus-Merzbacher si concentra sul miglioramento della qualità di vita e sul mantenimento delle funzioni il più a lungo possibile. Gli obiettivi principali sono controllare i sintomi come la rigidità muscolare e i movimenti involontari, sostenere lo sviluppo dove possibile e aiutare gli individui e le famiglie a gestire le sfide quotidiane che accompagnano questa condizione. Poiché la malattia è progressiva e colpisce le persone in modo diverso a seconda del tipo di alterazione genetica coinvolta, i piani di trattamento sono altamente personalizzati.^[1][2]

I team medici considerano attentamente la gravità e la forma della malattia quando progettano le strategie di cura. Alcune persone manifestano la forma classica più comune, in cui i sintomi compaiono nel primo anno di vita ma possono permettere qualche progresso nello sviluppo durante l’infanzia. Altri affrontano la forma connatale, che è più grave e appare alla nascita con seri problemi respiratori, alimentari e di movimento. Le forme più lievi, conosciute come paraplegia spastica di tipo 2, causano principalmente debolezza e rigidità alle gambe senza significativo coinvolgimento cerebrale.^[3][7]

Poiché la malattia di Pelizaeus-Merzbacher comporta l’incapacità di formare la mielina—lo strato protettivo grasso che isola le fibre nervose e aiuta i segnali elettrici a viaggiare in modo efficiente—il sistema nervoso del corpo non può trasmettere i messaggi correttamente. Questo porta a difficoltà con il movimento, l’equilibrio, il linguaggio e talvolta lo sviluppo intellettivo. È importante sottolineare che, mentre la malattia stessa non può essere invertita, interventi mirati possono fare una differenza significativa nel funzionamento quotidiano e nel benessere.^[1]

Le società mediche e le linee guida cliniche sottolineano che non esiste un protocollo standard che funzioni per tutti con questa malattia. Invece, i professionisti sanitari utilizzano una combinazione di farmaci, terapie e dispositivi di supporto adattati alle esigenze di ciascuna persona. Accanto a questi trattamenti consolidati, i ricercatori stanno attivamente studiando nuove terapie in studi clinici, offrendo la speranza che in futuro possano diventare disponibili nuove opzioni.^[2][11]

Approcci terapeutici standard

Poiché non esiste una cura specifica per la malattia di Pelizaeus-Merzbacher, l’attenzione del trattamento standard è interamente sintomatica e di supporto. Questo significa che gli interventi medici mirano a ridurre il disagio, gestire le complicazioni e massimizzare le capacità di ciascuna persona. Il trattamento coinvolge tipicamente diversi professionisti sanitari che lavorano insieme, tra cui neurologi, fisioterapisti, terapisti occupazionali, logopedisti e talvolta pneumologi e specialisti ortopedici.^[2][11]

Uno dei sintomi più comuni e impegnativi è la spasticità, che si riferisce a contrazioni muscolari involontarie che causano rigidità e possono interferire con il movimento e il comfort. Per affrontare questo problema, i medici spesso prescrivono farmaci come il baclofen, che agisce rilassando i muscoli. Il baclofen può essere assunto per via orale o, nei casi più gravi, somministrato direttamente nel liquido spinale attraverso una pompa impiantata chirurgicamente chiamata terapia intratecale con baclofen. Questo metodo consente di utilizzare dosi inferiori e avere meno effetti collaterali pur garantendo un migliore controllo dei sintomi.^[11]

Altri farmaci utilizzati per gestire la spasticità includono la tizanidina, che agisce sul sistema nervoso centrale per ridurre il tono muscolare, e le benzodiazepine come il diazepam, che hanno effetti miorilassanti e calmanti. Questi farmaci devono essere attentamente regolati per bilanciare il sollievo dei sintomi con potenziali effetti collaterali come sonnolenza, debolezza o vertigini. Il monitoraggio regolare da parte dei medici garantisce che le dosi rimangano appropriate man mano che il bambino cresce o i sintomi cambiano nel tempo.^[11]

Nei casi in cui i farmaci per via orale non siano sufficienti, i medici possono raccomandare iniezioni di tossina botulinica direttamente in muscoli specifici. Questo trattamento paralizza temporaneamente i muscoli iperattivi, riducendo la spasticità e migliorando comfort e movimento. Gli effetti durano tipicamente diversi mesi e le iniezioni possono essere ripetute secondo necessità.^[11]

Per le persone che manifestano convulsioni, che sono più comuni nella grave forma connatale, vengono prescritti farmaci antiepilettici. La scelta del farmaco dipende dal tipo di convulsioni e dalla risposta individuale. Le opzioni comuni includono farmaci come levetiracetam, acido valproico o lamotrigina. Questi farmaci agiscono stabilizzando l’attività elettrica nel cervello per prevenire il verificarsi di convulsioni.^[3][11]

La fisioterapia è un pilastro della cura durante tutta la vita di una persona con la malattia di Pelizaeus-Merzbacher. I fisioterapisti progettano esercizi e attività per mantenere la forza muscolare, migliorare equilibrio e coordinazione, prevenire la rigidità articolare e ridurre il rischio di contratture—accorciamento permanente di muscoli e tendini che può limitare il movimento e causare dolore. Lo stretching regolare e il posizionamento sono essenziali per mantenere le articolazioni flessibili e prevenire deformità.^[2][11]

La terapia occupazionale aiuta le persone a sviluppare o mantenere le abilità necessarie per le attività quotidiane, come afferrare oggetti, alimentarsi e utilizzare dispositivi di comunicazione. Poiché molte persone con la malattia di Pelizaeus-Merzbacher hanno difficoltà con i movimenti intenzionali delle mani, i terapisti occupazionali lavorano in modo creativo per trovare strumenti e tecniche adattivi che migliorino l’indipendenza e la partecipazione alla vita familiare e scolastica.^[2]

La terapia del linguaggio e della comunicazione affronta sia la produzione del linguaggio che l’uso di metodi alternativi di comunicazione. Mentre molte persone con la malattia di Pelizaeus-Merzbacher comprendono bene il linguaggio, faticano a formare le parole a causa di debolezza muscolare e problemi di coordinazione. I logopedisti possono introdurre tavole di comunicazione, dispositivi elettronici o tecnologia di tracciamento oculare per aiutare le persone a esprimersi.^[7]

La cura ortopedica diventa sempre più importante man mano che le persone crescono. La combinazione di debolezza muscolare, spasticità e mobilità limitata può portare a lussazioni articolari e cifoscoliosi, che è una curvatura anomala della colonna vertebrale. Le valutazioni regolari da parte di specialisti ortopedici aiutano a individuare questi problemi precocemente. Tutori, sistemi di seduta personalizzati e cuscini possono prevenire o rallentare la progressione. Nei casi gravi, può essere necessario un intervento chirurgico per correggere le deformità e migliorare comfort e funzionalità.^[11]

I problemi oculari, in particolare il nistagmo—movimenti oculari rapidi e involontari—sono comuni nella malattia di Pelizaeus-Merzbacher. Sebbene il nistagmo spesso migliori man mano che la malattia progredisce, può interferire con la visione e la concentrazione durante l’infanzia. Gli specialisti oculistici possono prescrivere occhiali o, in rari casi, raccomandare un intervento chirurgico per migliorare l’allineamento degli occhi e ridurre il movimento.^[2]

La stitichezza è una complicazione frequente dovuta alla ridotta mobilità e al tono muscolare. I medici raccomandano tipicamente cambiamenti dietetici, aumento dell’assunzione di liquidi e lassativi lievi come la senna, integratori di fibre o agenti osmotici come il polietilenglicole per mantenere una funzione intestinale regolare e prevenire il disagio.^[11]

La durata del trattamento è per tutta la vita, con piani di cura che si evolvono man mano che la malattia progredisce e le persone crescono. Le famiglie lavorano a stretto contatto con i team sanitari per adeguare farmaci, terapie e dispositivi di supporto per soddisfare le esigenze che cambiano. Valutazioni dello sviluppo regolari aiutano a massimizzare le capacità cognitive e funzionali, garantendo che i bambini ricevano un supporto educativo e risorse appropriate.^[11]

Trattamenti emergenti negli studi clinici

I ricercatori di tutto il mondo stanno attivamente studiando nuove terapie per la malattia di Pelizaeus-Merzbacher, concentrandosi su approcci che potrebbero affrontare la causa genetica sottostante o sostituire le cellule danneggiate nel cervello. Sebbene questi trattamenti siano ancora sperimentali e non ancora disponibili come cura standard, rappresentano percorsi promettenti che un giorno potrebbero trasformare le prospettive per le persone con questa condizione.^[12]

Una delle aree di ricerca più entusiasmanti riguarda il trapianto di cellule staminali e le terapie basate su cellule. Poiché la malattia di Pelizaeus-Merzbacher deriva dall’incapacità di produrre mielina sana, gli scienziati stanno esplorando la possibilità di trapiantare cellule sane capaci di produrre mielina nel cervello e nel midollo spinale. Queste cellule, chiamate cellule progenitrici degli oligodendrociti, sono gli elementi costitutivi che normalmente si sviluppano nelle cellule responsabili della produzione di mielina.^[12]

Negli studi preclinici che utilizzano modelli animali della malattia di Pelizaeus-Merzbacher, i ricercatori hanno trapiantato con successo cellule staminali neurali umane e cellule progenitrici gliali nei cervelli di animali affetti. Queste cellule trapiantate sono state in grado di migrare in tutto il cervello, svilupparsi in cellule mature che producono mielina e ripristinare parzialmente la mielina nelle aree dove era assente. È importante notare che gli animali che hanno ricevuto questi trapianti hanno mostrato miglioramenti nel movimento, nella coordinazione e nella sopravvivenza rispetto agli animali non trattati.^[12]

Sulla base di questi risultati promettenti, alcuni centri di ricerca hanno iniziato o stanno pianificando studi clinici in fase iniziale per testare il trapianto di cellule staminali negli esseri umani con la malattia di Pelizaeus-Merzbacher. Questi studi sono progettati con attenzione per valutare prima la sicurezza—assicurandosi che le cellule trapiantate non causino effetti collaterali dannosi come tumori, reazioni immunitarie o peggioramento dei sintomi. Questa fase iniziale, conosciuta come Fase I, coinvolge un piccolo numero di partecipanti e si concentra principalmente sulla determinazione della dose cellulare appropriata e sul monitoraggio degli effetti avversi.^[12]

Se la sicurezza viene stabilita, le fasi successive degli studi clinici (Fase II e Fase III) valuteranno se il trattamento migliora effettivamente i sintomi, rallenta la progressione della malattia o porta a aumenti misurabili della mielina cerebrale. I ricercatori utilizzano tecniche avanzate di imaging cerebrale, come la risonanza magnetica (RM), per monitorare i cambiamenti nei livelli di mielina nel tempo. Valutano anche risultati clinici come la funzione motoria, il tono muscolare, i movimenti oculari e le tappe dello sviluppo.^[12]

Un altro approccio innovativo in fase di studio è la terapia genica, che mira a correggere o compensare il gene difettoso che causa la malattia di Pelizaeus-Merzbacher. Poiché la maggior parte dei casi deriva da duplicazione o mutazioni anomale del gene PLP1, i ricercatori stanno studiando modi per fornire una copia sana del gene nelle cellule cerebrali o per ridurre la produzione di proteine anomale. Questo potrebbe potenzialmente consentire al corpo di produrre mielina normale e arrestare o invertire il processo patologico.^[1]

La terapia genica utilizza tipicamente virus appositamente ingegnerizzati, chiamati vettori virali, per trasportare il gene sano nelle cellule. Questi vettori sono modificati per essere sicuri e sono progettati per colpire tipi cellulari specifici nel cervello. Gli studi di laboratorio iniziali hanno dimostrato che la terapia genica può aumentare la produzione di proteina mielinica normale e migliorare la mielinizzazione nei modelli animali. Tuttavia, rimangono sfide significative, tra cui garantire che la terapia raggiunga abbastanza cellule in tutto il cervello e che i benefici siano sostenuti nel lungo termine.^[12]

I centri di ricerca negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni stanno collaborando per far progredire queste terapie. Alcuni studi clinici stanno attualmente arruolando partecipanti, mentre altri sono in fase di pianificazione. L’idoneità per questi studi dipende da fattori come il tipo e la gravità della malattia di Pelizaeus-Merzbacher, l’età dell’individuo e la specifica mutazione genetica coinvolta. Le famiglie interessate agli studi clinici dovrebbero discutere le opzioni con i loro medici e potrebbero essere indirizzate a centri specializzati con esperienza nelle leucodistrofie e nelle terapie sperimentali.^[12]

Oltre alle terapie cellulari e geniche, i ricercatori stanno esplorando altre strategie molecolari. Ad esempio, gli scienziati stanno studiando farmaci che potrebbero ridurre l’accumulo di proteine anomale nelle cellule, che si verifica in alcune forme di malattia di Pelizaeus-Merzbacher. Prevenendo questo accumulo tossico, potrebbe essere possibile proteggere le cellule nervose e rallentare la progressione della malattia. Questi approcci sono ancora nelle prime fasi di sviluppo e non sono ancora avanzati agli studi sull’uomo.^[1]

Un’altra area di indagine coinvolge l’uso di piccole molecole o biologici che promuovono la produzione di mielina o proteggono la mielina esistente dalla degradazione. I ricercatori stanno esaminando librerie di composti per identificare quelli che possono stimolare le cellule progenitrici degli oligodendrociti a maturare e produrre mielina in modo più efficiente. Sebbene promettenti negli studi di laboratorio, questi approcci richiedono test estesi prima di poter essere considerati per l’uso clinico.^[12]

È importante riconoscere che lo sviluppo di nuovi trattamenti per malattie rare come la malattia di Pelizaeus-Merzbacher è un processo lungo e complesso. Anche quando i risultati iniziali sono incoraggianti, possono essere necessari molti anni di ricerca, test e revisione regolatoria prima che una nuova terapia diventi ampiamente disponibile. Le famiglie dovrebbero affrontare le informazioni sui trattamenti sperimentali con cauto ottimismo e cercare la guida di professionisti medici specializzati in questa condizione.^[12]

Metodi di trattamento più comuni

• Farmaci per spasticità e rigidità muscolare
  • Baclofen, assunto per bocca o somministrato attraverso una pompa impiantata, per rilassare i muscoli e ridurre le contrazioni involontarie
  • Tizanidina, che agisce sul sistema nervoso centrale per diminuire il tono muscolare
  • Benzodiazepine come il diazepam, che hanno effetti miorilassanti
  • Iniezioni di tossina botulinica direttamente in muscoli specifici per ridurre temporaneamente la spasticità
• Gestione delle convulsioni
  • Farmaci antiepilettici come levetiracetam, acido valproico o lamotrigina per controllare le convulsioni, particolarmente nei casi gravi
• Fisioterapia e terapia occupazionale
  • Esercizi e stretching per mantenere la forza muscolare, prevenire le contratture e migliorare equilibrio e coordinazione
  • Uso di dispositivi adattivi e tecniche per migliorare il funzionamento quotidiano e l’indipendenza
  • Sistemi di seduta personalizzati, tutori e ausili per il posizionamento per prevenire deformità articolari
• Supporto alla comunicazione e al linguaggio
  • Logopedia per affrontare le difficoltà nella formazione delle parole
  • Introduzione di dispositivi di comunicazione, tavole o tecnologia di tracciamento oculare per le persone che non possono parlare
• Interventi chirurgici
  • Tracheostomia per gravi problemi respiratori, specialmente nella forma connatale
  • Posizionamento di sondino per persone con difficoltà alimentari e scarso aumento di peso
  • Chirurgia ortopedica per correggere gravi contratture articolari o curvatura della colonna vertebrale (cifoscoliosi)
  • Chirurgia oculare in rari casi per migliorare l’allineamento degli occhi e ridurre il nistagmo
• Cure di supporto
  • Gestione della stitichezza con cambiamenti dietetici, integratori di fibre o lassativi lievi
  • Monitoraggio regolare e valutazioni dello sviluppo per ottimizzare il supporto educativo
  • Consulenza genetica per le famiglie per comprendere i modelli di ereditarietà e le opzioni per future gravidanze
• Terapie sperimentali negli studi clinici
  • Trapianto di cellule staminali utilizzando cellule staminali neurali o cellule progenitrici gliali per sostituire le cellule danneggiate che producono mielina
  • Terapia genica per fornire una copia sana del gene PLP1 o ridurre la produzione di proteine anomale
  • Terapie molecolari mirate all’accumulo di proteine o che promuovono la produzione di mielina, attualmente nelle prime fasi di ricerca