La malattia di Castleman è un gruppo raro di disturbi che causa linfonodi ingrossati e influenza il sistema immunitario in modi diversi. Il trattamento dipende fortemente dal tipo specifico della malattia, variando dalla rimozione chirurgica dei linfonodi interessati alla terapia medica a lungo termine volta a controllare l’infiammazione e prevenire danni agli organi.

Capire l’Approccio al Trattamento della Malattia di Castleman

Quando qualcuno riceve una diagnosi di malattia di Castleman, una delle prime cose su cui i medici si concentrano è determinare l’esatto sottotipo della condizione. Questo è essenziale perché il percorso di trattamento può essere completamente diverso a seconda che la malattia coinvolga solo un linfonodo o molti, e se esiste una causa nota o meno. L’obiettivo principale del trattamento è ridurre i sintomi, controllare il sistema immunitario iperattivo e proteggere gli organi vitali da danni a lungo termine. Alcuni pazienti possono essere guariti con una singola procedura, mentre altri necessitano di farmaci continui per mantenere la malattia sotto controllo^[1].

L’approccio al trattamento della malattia di Castleman è personalizzato. I medici considerano il sottotipo specifico del paziente, quanto sono gravi i sintomi, quali organi sono interessati e la salute generale del paziente. Nei casi in cui la malattia è localizzata in un’area, la rimozione del linfonodo interessato potrebbe essere sufficiente. Tuttavia, quando sono coinvolti più linfonodi e il sistema immunitario sta producendo alti livelli di segnali infiammatori in tutto il corpo, diventano necessari farmaci che mirano a questi processi infiammatori. Poiché la malattia di Castleman è rara—con circa 4.300-5.200 nuovi casi diagnosticati ogni anno negli Stati Uniti—i medici spesso lavorano a stretto contatto con centri specializzati e reti che hanno esperienza nella gestione di questa condizione complessa^[1][4].

Il trattamento non riguarda solo l’arresto dei sintomi; si tratta anche di prevenire complicazioni che possono derivare dall’infiammazione continua. Per esempio, in alcune forme della malattia, l’iperattività del sistema immunitario può portare a problemi renali, ingrossamento del fegato, anemia o accumulo di liquidi nel corpo. La gestione di questi problemi richiede un equilibrio attento tra il controllo della malattia e la riduzione degli effetti collaterali del trattamento. I ricercatori continuano a studiare nuove terapie e testare farmaci che potrebbero funzionare meglio o avere meno effetti collaterali rispetto alle opzioni attuali^[1].

Metodi di Trattamento Standard per i Diversi Sottotipi

Il trattamento per la malattia di Castleman unicentrica, che colpisce solo un linfonodo o un gruppo di linfonodi in una singola area, è tipicamente chirurgico. L’intervento chirurgico per rimuovere il linfonodo ingrossato è considerato il trattamento di prima linea e spesso può guarire completamente la malattia. Circa tre casi su quattro di malattia di Castleman sono unicentrici. La maggior parte dei pazienti con questo tipo non ha sintomi evidenti—il linfonodo ingrossato può essere scoperto durante esami di imaging eseguiti per altri motivi. Una volta rimosso il linfonodo interessato, i pazienti di solito stanno bene e la loro aspettativa di vita generalmente non è influenzata^[2][10].

Tuttavia, a volte l’intervento chirurgico non è possibile perché il linfonodo si trova in un’area difficile, come in profondità nel torace o vicino a grossi vasi sanguigni. In questi casi, i medici possono raccomandare altri approcci. Se il linfonodo ingrossato sta premendo sugli organi vicini e causa sintomi, può essere somministrato un farmaco chiamato rituximab per cercare di ridurre il nodulo. Il rituximab è un tipo di anticorpo che colpisce una proteina specifica presente su alcune cellule immunitarie chiamate cellule B. Eliminando queste cellule, il farmaco può ridurre il gonfiore dei linfonodi. Se i sintomi sono dovuti all’infiammazione piuttosto che alla pressione, i medici potrebbero utilizzare una terapia anti-interleuchina-6, che blocca un segnale infiammatorio chiave nel corpo. Se questi farmaci non funzionano, a volte viene considerata la radioterapia^[10][12].

Per la malattia di Castleman multicentrica, che coinvolge linfonodi ingrossati in più parti del corpo, il trattamento è più complesso e dipende dalla causa sottostante. Esistono tre sottotipi principali di malattia multicentrica: associata a HHV-8, associata a POEMS e idiopatica (dove la causa è sconosciuta). Ognuno richiede una strategia di trattamento diversa perché i meccanismi che guidano la malattia differiscono^[1][4].

Nella malattia di Castleman multicentrica associata a HHV-8, la condizione è collegata all’infezione con l’herpesvirus umano-8. Questo sottotipo è più comune nelle persone che sono HIV positive o hanno un sistema immunitario indebolito. Il trattamento di prima linea raccomandato è il rituximab, che colpisce le cellule B. Il rituximab si è dimostrato altamente efficace per questa forma della malattia. Per i pazienti che hanno anche l’HIV, i medici tipicamente combinano il rituximab con la terapia antiretrovirale per controllare l’infezione virale e supportare il sistema immunitario. Alcuni pazienti HIV negativi possono anche ricevere farmaci antivirali come il ganciclovir. Nei casi gravi in cui gli organi stanno fallendo o le condizioni del paziente peggiorano rapidamente, il rituximab può essere combinato con farmaci chemioterapici per ottenere un controllo più rapido^[10][12].

La malattia di Castleman multicentrica idiopatica (iMCD) è la forma più comune di malattia multicentrica, ma le sue cause rimangono sconosciute. Questo rende il trattamento particolarmente impegnativo. La terapia preferita è il siltuximab, che è l’unico farmaco approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti specificamente per questa condizione. Il siltuximab funziona bloccando una proteina chiamata interleuchina-6 (IL-6), che svolge un ruolo importante nel guidare l’infiammazione e i sintomi della malattia. I livelli di IL-6 sono spesso molto alti nei pazienti con iMCD, e bloccare questa proteina può portare a un miglioramento significativo. Se il siltuximab non è disponibile, può essere utilizzato invece un altro bloccante dell’IL-6 chiamato tocilizumab. Il trattamento con questi farmaci tipicamente continua a lungo termine per mantenere la remissione e prevenire le ricadute^[10][13].

I pazienti che non rispondono al siltuximab presentano una difficile sfida terapeutica. In tali casi, i medici possono provare altri approcci, tra cui rituximab, farmaci chemioterapici o altre terapie immunomodulatorie. La chemioterapia può fornire sollievo dai sintomi e ridurre l’attività della malattia, ma i sintomi spesso ritornano quando il trattamento viene interrotto, richiedendo una terapia continua o intermittente. Farmaci come i corticosteroidi possono anche essere utilizzati per ridurre l’infiammazione e fornire un sollievo temporaneo, anche se tipicamente non riducono i tumori o producono effetti duraturi da soli^[10][12].

In alcuni casi di iMCD, i pazienti sviluppano un sottotipo particolarmente grave chiamato sindrome TAFRO. Il nome deriva dalle sue caratteristiche principali: piastrine basse (trombocitopenia), accumulo di liquidi nel corpo (anasarca), febbre, problemi renali e ingrossamento del fegato o della milza. Questa forma può essere pericolosa per la vita e richiede un trattamento aggressivo^[1].

Per la malattia di Castleman multicentrica associata a POEMS, l’approccio terapeutico è diverso perché questa forma è collegata a un raro disturbo del sangue chiamato sindrome POEMS, che coinvolge danni ai nervi, organi ingrossati, problemi ormonali, plasmacellule anomale e cambiamenti della pelle. Il trattamento tipicamente mira alle plasmacellule anomale e può includere chemioterapia, radioterapia o persino trapianto di cellule staminali in alcuni casi. La gestione della malattia associata a POEMS spesso richiede la collaborazione tra specialisti^[2].

In tutte le forme di malattia multicentrica, il monitoraggio è essenziale. I pazienti tipicamente si sottopongono a esami del sangue regolari per verificare segni di infiammazione, anemia, funzionalità renale e salute del fegato. Esami di imaging come le TAC possono essere eseguiti per monitorare le dimensioni dei linfonodi e verificare il coinvolgimento degli organi. L’obiettivo è catturare precocemente qualsiasi progressione della malattia e regolare il trattamento secondo necessità^[8].

Terapie Innovative e Studi Clinici

Poiché i trattamenti standard non funzionano per tutti i pazienti con malattia di Castleman, i ricercatori stanno testando attivamente nuove terapie negli studi clinici. Questi studi esplorano farmaci che colpiscono diverse parti del processo patologico, offrendo speranza ai pazienti che non hanno risposto alle opzioni esistenti o che sperimentano gravi effetti collaterali. Gli studi clinici vengono condotti in fasi: la Fase I testa la sicurezza e determina la dose giusta, la Fase II valuta se il farmaco funziona e continua a valutare la sicurezza, e la Fase III confronta il nuovo trattamento con la terapia standard per vedere se è più efficace^[16][17].

Una delle aree di ricerca più promettenti coinvolge gli agenti biologici—farmaci progettati per colpire molecole specifiche coinvolte nella malattia. Diversi di questi agenti sono in fase di studio o hanno mostrato promesse nel trattamento della malattia di Castleman multicentrica. Il siltuximab e il tocilizumab, che bloccano l’IL-6, sono già diventati terapia standard per molti pazienti con iMCD, ma una volta erano farmaci sperimentali testati in studi clinici. Il loro successo ha aperto la strada all’esplorazione di altre terapie mirate^[11].

Il rituximab, che colpisce la proteina CD20 sulle cellule B, si è dimostrato efficace non solo per la malattia associata a HHV-8, ma è anche in fase di studio per l’uso in altri sottotipi. Questo farmaco fa sì che le cellule B vengano distrutte, riducendo la produzione di anticorpi e segnali infiammatori. Poiché il rituximab è meno tossico della chemioterapia tradizionale, è diventato un’opzione preferita in molti casi. La ricerca continua a perfezionare i migliori programmi di dosaggio e strategie di combinazione con altri farmaci^[11].

Un altro farmaco in fase di studio è il bortezomib, un farmaco originariamente sviluppato per il trattamento del mieloma multiplo (un tipo di tumore). Il bortezomib è un inibitore del proteasoma, il che significa che interferisce con un sistema chiave all’interno delle cellule che scompone le proteine. Bloccando questo sistema, il farmaco può uccidere le cellule che sono iperattive o producono troppi segnali infiammatori. I primi studi su pazienti con malattia di Castleman hanno mostrato qualche beneficio, in particolare nei casi in cui altri trattamenti hanno fallito^[11].

L’anakinra è un altro farmaco in fase di studio. Blocca il recettore dell’interleuchina-1, un diverso percorso infiammatorio rispetto all’IL-6. Alcuni pazienti con malattia di Castleman hanno un’infiammazione guidata da molteplici percorsi, e l’anakinra può aiutare quando i bloccanti dell’IL-6 da soli non sono sufficienti. Gli studi clinici stanno testando se combinare l’anakinra con altre terapie può migliorare i risultati^[11].

I ricercatori stanno anche studiando il ruolo dell’immunoterapia nella malattia di Castleman. Questi trattamenti funzionano modulando il sistema immunitario in vari modi—o potenziando certe risposte protettive o attenuando quelle dannose. Alcuni approcci sperimentali coinvolgono l’uso di anticorpi che colpiscono diversi tipi di cellule immunitarie o segnali infiammatori. Altri esplorano l’uso di farmaci che influenzano il modo in cui le cellule immunitarie comunicano tra loro^[11].

Oltre a testare singoli farmaci, gli scienziati stanno esplorando terapie combinate. Per esempio, l’uso di rituximab insieme alla chemioterapia è stato studiato per casi gravi di malattia associata a HHV-8. Allo stesso modo, combinare la terapia anti-IL-6 con altri farmaci immunomodulatori è in fase di test per pazienti con malattia idiopatica che non rispondono al solo siltuximab. L’obiettivo è trovare combinazioni che siano più efficaci mantenendo gli effetti collaterali gestibili^[12].

Gli studi clinici per la malattia di Castleman vengono condotti in più paesi, inclusi Stati Uniti ed Europa. I pazienti interessati a partecipare dovrebbero discutere le opzioni con i loro medici e considerare di contattare centri specializzati o reti che si concentrano su questa rara condizione. Organizzazioni come il Castleman Disease Collaborative Network mantengono registri e forniscono informazioni sugli studi in corso. La partecipazione agli studi clinici non solo dà ai pazienti accesso a trattamenti all’avanguardia, ma contribuisce anche con dati preziosi che aiutano i ricercatori a comprendere meglio la malattia^[16][17].

Un approccio innovativo che sta guadagnando attenzione è il riposizionamento dei farmaci. Questo comporta il test di farmaci già approvati per altre condizioni per vedere se possono aiutare a trattare la malattia di Castleman. Poiché questi farmaci sono già stati dimostrati sicuri negli esseri umani, possono potenzialmente essere portati ai pazienti più velocemente rispetto a farmaci completamente nuovi. I ricercatori utilizzano tecniche avanzate, inclusa l’intelligenza artificiale, per analizzare quali farmaci esistenti potrebbero funzionare in base ai loro meccanismi d’azione e come interagiscono con i percorsi biologici coinvolti nella malattia di Castleman^[17].

Lo studio della malattia di Castleman sta anche beneficiando di una migliore comprensione del sistema immunitario e dell’infiammazione. Gli scienziati stanno identificando molecole e percorsi specifici che guidano la malattia, il che apre la porta allo sviluppo di terapie altamente mirate. Per esempio, la ricerca ha dimostrato che oltre all’IL-6, altre citochine e fattori di crescita possono contribuire ai sintomi e ai danni agli organi. Identificare questi obiettivi consente lo sviluppo di nuovi farmaci o il riposizionamento di quelli esistenti che influenzano questi percorsi^[13].

Metodi di Trattamento Più Comuni

• Rimozione Chirurgica dei Linfonodi
  • Il trattamento principale per la malattia di Castleman unicentrica, che comporta la rimozione del linfonodo interessato o del gruppo di linfonodi. Spesso curativa e associata a buoni risultati a lungo termine^[10].
  • Può richiedere una preparazione pre-chirurgica nei casi in cui i linfonodi sono altamente vascolarizzati, per rendere l’intervento più sicuro^[10].
• Terapia con Rituximab
  • Un anticorpo monoclonale che colpisce la proteina CD20 sulle cellule B, causandone la distruzione. Trattamento di prima linea per la malattia di Castleman multicentrica associata a HHV-8^[10][11].
  • Utilizzato anche nella malattia unicentrica quando l’intervento chirurgico non è possibile e i sintomi sono dovuti alla compressione del linfonodo^[12].
  • Spesso combinato con la terapia antiretrovirale nei pazienti HIV positivi^[12].
• Terapia Anti-IL-6
  • Il siltuximab è l’unico trattamento approvato dalla FDA specificamente per la malattia di Castleman multicentrica idiopatica. Blocca l’interleuchina-6, una proteina infiammatoria chiave^[10][13].
  • Il tocilizumab è un bloccante alternativo dell’IL-6 utilizzato quando il siltuximab non è disponibile^[10].
  • Il trattamento tipicamente continua a lungo termine per mantenere la remissione e prevenire le ricadute^[10].
• Chemioterapia
  • Utilizzata nei casi gravi di malattia di Castleman multicentrica, specialmente quando c’è insufficienza d’organo potenzialmente fatale o scarse condizioni generali^[12].
  • Può essere combinata con rituximab per la malattia aggressiva associata a HHV-8^[12].
  • Fornisce sollievo sintomatico ma spesso richiede una terapia di mantenimento continua o intermittente poiché i sintomi tendono a ritornare quando il trattamento si ferma^[10].
• Terapia con Corticosteroidi
  • I corticosteroidi sistemici possono fornire sollievo sintomatico riducendo l’infiammazione^[12].
  • Non riducono in modo prevedibile le dimensioni del tumore e tipicamente non vengono utilizzati come unica terapia^[12].
• Terapia Antivirale
  • Utilizzata nella malattia associata a HHV-8, particolarmente in pazienti HIV negativi, dove farmaci antivirali come il ganciclovir possono essere somministrati insieme ad altri trattamenti^[12].
  • La terapia antiretrovirale è essenziale per i pazienti HIV positivi con conta CD4 bassa o carica virale alta^[12].
• Radioterapia
  • Può essere utilizzata nella malattia unicentrica quando l’intervento chirurgico non è possibile e altri trattamenti hanno fallito^[10].
  • Dosi di 30-45 Gy possono risultare in remissione completa o parziale in alcuni casi^[12].
  • Può causare fibrosi indotta da radiazioni, che può complicare futuri interventi chirurgici^[12].
• Altri Agenti Immunomodulatori
  • Il bortezomib, un inibitore del proteasoma, è in fase di studio per l’uso nella malattia di Castleman, in particolare nei casi resistenti ad altri trattamenti^[11].
  • L’anakinra, un antagonista del recettore dell’interleuchina-1, è in fase di studio per pazienti con infiammazione guidata da molteplici percorsi^[11].