La malattia di Castleman è un gruppo raro di disturbi che causa un sistema immunitario iperattivo, portando a linfonodi ingrossati e cambiamenti tissutali che possono colpire molte parti del corpo. Mentre alcune forme coinvolgono una singola area e possono causare pochi sintomi, altre colpiscono più regioni e possono diventare potenzialmente letali senza un trattamento adeguato.

Comprendere la malattia di Castleman

La malattia di Castleman descrive un insieme di condizioni rare che coinvolgono il sistema immunitario che si comporta in modi anomali. In una persona sana, il sistema immunitario entra in azione quando germi o altre minacce entrano nel corpo, combattendoli e poi calmandosi una volta che il pericolo è passato. Tuttavia, in una persona con la malattia di Castleman, il sistema immunitario non si calma. Invece, rimane in uno stato attivato, creando un’infiammazione continua che può danneggiare gli organi e altri sistemi corporei nel tempo.^[1]

Questa costante attivazione immunitaria fa sì che i linfonodi lavorino molto più intensamente di quanto dovrebbero. I linfonodi sono piccole strutture a forma di fagiolo sparse in tutto il corpo che agiscono come stazioni di filtraggio per il sistema immunitario. Intrappolano germi e cellule immunitarie che stanno combattendo le infezioni. Nella malattia di Castleman, si verifica una crescita eccessiva di cellule all’interno di questi linfonodi, causandone il gonfiore e l’ingrossamento. Ma i cambiamenti vanno oltre le sole dimensioni: il tessuto all’interno dei linfonodi colpiti subisce modifiche strutturali specifiche che possono essere osservate solo al microscopio dopo una biopsia.^[1]

La malattia fu identificata per la prima volta nel 1954 dal dottor Benjamin Castleman, che notò caratteristiche insolite in una massa rimossa chirurgicamente dal torace. Nel corso degli anni successivi, furono segnalati casi simili, confermando l’esistenza di questa nuova entità patologica. Oggi, i professionisti medici riconoscono che la malattia di Castleman non è una singola condizione, ma piuttosto uno spettro di disturbi correlati che condividono alcune caratteristiche comuni ma differiscono significativamente nelle loro cause, sintomi, gravità e nel modo in cui dovrebbero essere trattati.^[11]

Tipi di malattia di Castleman

La malattia di Castleman è divisa in due categorie principali in base a quanti linfonodi sono coinvolti e dove sono localizzati nel corpo. Comprendere quale tipo ha una persona è fondamentale perché gli approcci terapeutici e i risultati variano considerevolmente tra di essi.^[1]

La malattia di Castleman unicentrica (UCD) è la forma più comune, rappresentando circa tre casi su quattro. Nella UCD, solo un linfonodo o un singolo gruppo di linfonodi in una regione del corpo diventa ingrossato. L’area colpita si trova più spesso nel torace o nell’addome, anche se può verificarsi ovunque nel corpo. La maggior parte delle persone con UCD sperimenta pochi sintomi o nessun sintomo. A volte, se un linfonodo ingrossato preme contro un organo vicino, potrebbe causare disagio o altri sintomi correlati a quella pressione. Questa forma della malattia ha tipicamente una prognosi favorevole, specialmente quando il linfonodo colpito può essere rimosso chirurgicamente.^[1]

La malattia di Castleman multicentrica (MCD) è meno comune ma tende a essere più grave. Nella MCD, i linfonodi in più regioni in tutto il corpo diventano ingrossati. A differenza della UCD, le persone con MCD solitamente sperimentano sintomi evidenti e possono sviluppare problemi con organi vitali come il fegato, i reni e il midollo osseo. Questa forma della malattia causa una sindrome infiammatoria: un insieme di sintomi che risultano dalla produzione eccessiva di proteine infiammatorie chiamate citochine, in particolare l’interleuchina-6 (IL-6), che svolge un ruolo centrale nel guidare il processo della malattia.^[1]

La MCD è ulteriormente divisa in tre sottotipi distinti in base alle loro cause sottostanti. La MCD associata a HHV-8 si verifica quando una persona è infettata dall’herpesvirus umano 8 (HHV-8). Questo virus è particolarmente problematico nelle persone HIV-positive o che hanno il sistema immunitario indebolito per altri motivi. L’infezione virale incontrollata scatena una produzione eccessiva di citochine e porta alle caratteristiche tipiche della MCD. Quasi tutti i casi di MCD in individui HIV-positivi sono associati all’infezione da HHV-8.^[1]

La MCD associata a POEMS si verifica insieme alla sindrome POEMS, un raro disturbo del sangue. POEMS è un acronimo che sta per polineuropatia (danno ai nervi), organomegalia (ingrossamento degli organi), endocrinopatia (problemi ormonali), disturbo delle plasmacellule monoclonali (cellule del sangue anomale) e cambiamenti cutanei. In alcune persone con sindrome POEMS, le cellule tumorali producono quantità eccessive di citochine che possono scatenare le caratteristiche della MCD.^[1]

La malattia di Castleman multicentrica idiopatica (iMCD) è il sottotipo più comune di MCD. Il termine “idiopatica” significa che la causa è sconosciuta: questi casi non sono collegati all’infezione da HHV-8, alla sindrome POEMS o a qualsiasi altro fattore scatenante identificabile. Nonostante questa incertezza, i ricercatori hanno appreso che la produzione eccessiva di IL-6 svolge un ruolo critico nel guidare i sintomi e il danno agli organi. La iMCD stessa ha tre sottotipi riconosciuti in base alle caratteristiche specifiche presenti. La iMCD-TAFRO è la forma più grave, dal nome dei suoi sintomi caratteristici: trombocitopenia (bassa conta piastrinica), anasarca (accumulo diffuso di liquidi e gonfiore), febbre, disfunzione renale (problemi ai reni) e organomegalia (ingrossamento del fegato o della milza). La iMCD-IPL (linfadenopatia plasmocitaria idiopatica) tende ad avere un decorso più lieve e può comportare conta piastrinica elevata e produzione eccessiva di anticorpi. Infine, la iMCD-NOS (non altrimenti specificata) include casi che non rientrano perfettamente in nessuna delle altre due categorie.^[1]

Quanto è comune la malattia di Castleman

La malattia di Castleman è estremamente rara. Negli Stati Uniti, vengono diagnosticati solo da 4.300 a 5.200 nuovi casi ogni anno. Per mettere questo in prospettiva, questo numero è molto più piccolo rispetto ai tumori comuni o alle malattie croniche che colpiscono milioni di persone. La rarità della condizione significa che molti medici potrebbero trascorrere l’intera carriera senza vedere un singolo caso, il che può talvolta portare a ritardi nella diagnosi o confusione con altre condizioni.^[1]

Gli studi che esaminano l’epidemiologia della malattia hanno fornito alcune informazioni su chi viene colpito. Per la malattia di Castleman unicentrica, l’incidenza è stata stimata a circa 16 casi per milione di persone all’anno, e può colpire individui di qualsiasi età. La malattia non sembra avere una forte preferenza per un particolare sesso o gruppo razziale.^[3]

Per la malattia di Castleman multicentrica, i modelli sono un po’ diversi a seconda del sottotipo. La MCD associata a HHV-8 è più comunemente osservata negli uomini HIV-positivi, riflettendo il ruolo dell’immunosoppressione e dell’infezione virale in questa forma della malattia. La MCD idiopatica, nel frattempo, ha un’incidenza stimata di circa 5 casi per milione di persone all’anno. La ricerca che esamina i casi di MCD negli Stati Uniti tra il 2000 e il 2009 ha rilevato che circa il 61% dei pazienti erano maschi, con un’età media di 53 anni, e circa il 68% erano bianchi, sebbene la malattia possa colpire persone di tutti i contesti.^[3]

Tra i diversi modelli patologici osservati nella malattia di Castleman, la variante ialino-vascolare è molto più comune del tipo plasmacellulare, rappresentando circa il 91% dei casi totali. Tuttavia, queste classificazioni patologiche sono separate dalla classificazione clinica in UCD e MCD, e la comprensione di entrambi gli aspetti aiuta a guidare le decisioni terapeutiche.^[3]

Quali sono le cause della malattia di Castleman

Le cause della malattia di Castleman rimangono uno dei più grandi misteri in medicina, e i ricercatori continuano a lavorare per svelare ciò che scatena queste condizioni. Ciò che si sa è che la malattia coinvolge problemi fondamentali nel modo in cui il sistema immunitario è regolato. Invece di attivarsi appropriatamente per combattere le minacce e poi tornare a uno stato di riposo, il sistema immunitario nella malattia di Castleman rimane acceso, portando a infiammazione cronica e alle caratteristiche della malattia.^[1]

Per la malattia di Castleman unicentrica, le cause rimangono completamente sconosciute. Gli scienziati sospettano che fattori come l’infiammazione cronica di basso grado, lo sviluppo anomalo del tessuto linfoide, le infezioni virali o i problemi con la regolazione delle citochine potrebbero giocare un ruolo, ma non è stato identificato alcun fattore scatenante definitivo. Non ci sono neanche mutazioni genetiche note che causano direttamente la UCD.^[1]

Il quadro è più chiaro per la malattia di Castleman multicentrica associata a HHV-8. Questa forma è causata dall’infezione incontrollata con l’herpesvirus umano 8, un virus che la maggior parte delle persone può ospitare senza alcun problema. Tuttavia, negli individui con sistema immunitario indebolito, in particolare quelli che sono HIV-positivi o immunocompromessi per altri motivi, l’HHV-8 può proliferare e produrre proteine virali che imitano l’interleuchina-6 umana. Questa IL-6 virale guida un’eccessiva infiammazione e scatena la cascata di problemi osservati nella MCD. L’associazione con l’HIV è così forte che quasi tutti i casi di MCD in individui HIV-positivi sono HHV-8-positivi, rispetto a solo circa il 40-50% dei casi di MCD in persone senza infezione da HIV.^[3]

Per la malattia di Castleman multicentrica idiopatica, per definizione, la causa rimane un mistero. Il termine “idiopatica” indica specificamente che non è stato trovato alcun agente infettivo, causa genetica o altro fattore scatenante. Tuttavia, la ricerca ha dimostrato che questi pazienti hanno una produzione disregolata di citochine infiammatorie, in particolare IL-6, che sembra essere centrale nel processo della malattia. Gli scienziati stanno attivamente indagando se sottili anomalie del sistema immunitario, fattori genetici non ancora identificati o fattori scatenanti ambientali potrebbero essere responsabili.^[1]

Le teorie attuali sulle cause alla radice della malattia di Castleman includono una regolazione immunitaria compromessa che consente ai linfociti B e alle plasmacellule (tipi di cellule immunitarie) di proliferare eccessivamente nei tessuti linfoidi. Questo potrebbe derivare da vari fattori, tra cui infiammazione cronica, sviluppo tissutale anomalo che assomiglia a un disturbo di crescita benigna, infezioni virali oltre a HHV-8, problemi con le vie di segnalazione delle citochine o anomalie nella formazione dei vasi sanguigni che forniscono i linfonodi.^[3]

Fattori di rischio per la malattia di Castleman

Uno degli aspetti più sconcertanti della malattia di Castleman è che non ci sono fattori di rischio chiaramente stabiliti per sviluppare la UCD o la MCD idiopatica. A differenza di molte malattie in cui i medici possono identificare certi comportamenti, esposizioni o caratteristiche che aumentano il rischio, queste forme della malattia di Castleman sembrano colpire in modo casuale. Nessun fattore particolare dello stile di vita, esposizioni ambientali, abitudini alimentari o predisposizioni genetiche sono stati definitivamente collegati a un rischio aumentato. La malattia può svilupparsi nei bambini, nei giovani adulti, negli individui di mezza età o negli anziani. Colpisce sia uomini che donne e si verifica in tutti i gruppi razziali ed etnici.^[1]

Per la malattia di Castleman multicentrica associata a HHV-8, tuttavia, alcuni fattori di rischio sono ben stabiliti. Il più significativo è essere HIV-positivi. Le persone che vivono con l’HIV che si infettano anche con HHV-8 sono a rischio sostanzialmente aumentato di sviluppare questa forma di MCD. Questo perché l’HIV indebolisce la capacità del sistema immunitario di tenere sotto controllo l’infezione da HHV-8. Inoltre, chiunque sia immunocompromesso per altri motivi, come coloro che assumono farmaci immunosoppressori dopo un trapianto di organi, affronta anche un rischio aumentato se ospita l’infezione da HHV-8.^[1]

La forte associazione tra HIV, HHV-8 e questo sottotipo di MCD ha implicazioni importanti. Significa che le persone con HIV dovrebbero essere consapevoli della malattia di Castleman come possibile complicazione, e i professionisti sanitari che si prendono cura dei pazienti HIV-positivi devono mantenere la vigilanza per i sintomi che potrebbero indicare MCD. Tuttavia, è importante sottolineare che la stragrande maggioranza delle persone con HIV non sviluppa mai la malattia di Castleman, anche se sono state esposte all’HHV-8.^[3]

Riconoscere i sintomi

I sintomi della malattia di Castleman variano drammaticamente a seconda del tipo che una persona ha. Questa variazione può a volte rendere la diagnosi impegnativa, poiché la malattia può presentarsi in modo molto diverso da un paziente all’altro.^[1]

Le persone con malattia di Castleman unicentrica spesso non hanno sintomi. Il linfonodo ingrossato può essere scoperto incidentalmente durante esami di imaging eseguiti per altri motivi, o una persona potrebbe notare un nodulo o una massa indolore in un’area come il collo, l’ascella o l’inguine. In alcuni casi, se il linfonodo ingrossato si trova nel torace o nell’addome dove può premere contro strutture vicine, potrebbero svilupparsi sintomi da quella pressione. Ad esempio, un linfonodo ingrossato nel torace potrebbe premere sulle vie aeree e causare tosse o difficoltà respiratorie, o uno nell’addome potrebbe causare disagio addominale o una sensazione di pienezza.^[1]

La malattia di Castleman multicentrica presenta un quadro molto diverso. Poiché la MCD coinvolge un’attivazione immunitaria diffusa e una sovrapproduzione di citochine infiammatorie, le persone con questa forma sperimentano tipicamente sintomi sistemici evidenti, cioè sintomi che colpiscono tutto il corpo piuttosto che solo un’area. I linfonodi ingrossati in più regioni sono una caratteristica distintiva, spesso visibili o palpabili nel collo, nelle ascelle e nell’inguine.^[1]

La febbre è comune nella MCD e può andare e venire o persistere nel tempo. Molti pazienti descrivono di sperimentare sudorazioni notturne così gravi da svegliarsi inzuppati, richiedendo cambi di vestiti o biancheria da letto. La fatica profonda è un altro reclamo frequente: non solo stanchezza ordinaria, ma una fatica esaustiva e travolgente che non migliora con il riposo e può rendere le attività quotidiane estremamente difficili. Questa fatica spesso risulta dall’anemia (bassa conta dei globuli rossi) che comunemente accompagna la MCD.^[1]

La perdita di peso può verificarsi senza cambiamenti intenzionali nella dieta o nell’attività. Alcune persone perdono completamente l’appetito, mentre altre sperimentano nausea e vomito persistenti che rendono difficile mangiare. La ritenzione di liquidi che porta al gonfiore è un’altra caratteristica. Questo gonfiore, chiamato edema, appare tipicamente nei piedi, nelle caviglie e nelle gambe, ma nei casi gravi può diventare diffuso, coinvolgendo l’addome e altre aree. Quando si verifica un accumulo di liquidi estensivo in tutto il corpo, si chiama anasarca, che è particolarmente caratteristico del sottotipo iMCD-TAFRO.^[1]

L’ingrossamento degli organi interni è comune nella MCD. La milza e il fegato spesso si ingrossano, una condizione che i medici chiamano splenomegalia ed epatomegalia. Una milza ingrossata potrebbe causare disagio o pienezza nella parte superiore sinistra dell’addome, mentre l’ingrossamento del fegato può causare sensazioni simili sul lato destro. Alcune persone sperimentano intorpidimento, formicolio o altre sensazioni insolite nelle mani e nei piedi: una condizione chiamata neuropatia periferica che si verifica quando il processo infiammatorio colpisce i nervi.^[1]

Il sottotipo iMCD-TAFRO merita una menzione speciale perché può essere particolarmente grave e potenzialmente letale. Oltre ai sintomi descritti sopra, le persone con questa forma hanno spesso conta piastrinica molto bassa, rendendole vulnerabili a problemi di sanguinamento. La disfunzione renale può svilupparsi rapidamente, e la combinazione di sintomi gravi può costituire un’emergenza medica che richiede un trattamento immediato e aggressivo.^[1]

La malattia di Castleman può essere prevenuta

Sfortunatamente, non ci sono strategie di prevenzione note per la malattia di Castleman unicentrica o la malattia di Castleman multicentrica idiopatica. Poiché le cause di queste condizioni rimangono sconosciute e non sono stati identificati fattori di rischio, non ci sono cambiamenti specifici nello stile di vita, farmaci, integratori o programmi di screening che possano prevenirne lo sviluppo. Questo è frustrante sia per i pazienti che per i medici, ma riflette lo stato attuale della comprensione di questi disturbi misteriosi.^[1]

Per la malattia di Castleman multicentrica associata a HHV-8, il quadro è un po’ diverso. Poiché questa forma è scatenata dall’infezione da HHV-8 nel contesto dell’immunosoppressione, mantenere un sistema immunitario sano diventa importante. Per le persone che vivono con l’HIV, la misura preventiva più importante è l’uso costante della terapia antiretrovirale (ART). Questi farmaci tengono l’HIV sotto controllo, preservano la funzione immunitaria e riducono il rischio di infezioni opportunistiche, incluse quelle causate dall’HHV-8. Mantenere una buona aderenza ai regimi di ART e raggiungere una carica virale non rilevabile fornisce la migliore protezione contro le complicazioni correlate all’HIV, inclusa la MCD associata a HHV-8.^[8]

Oltre alla gestione dell’HIV, non ci sono vaccini o misure preventive specifiche per l’infezione da HHV-8 stessa. Il virus è relativamente comune nella popolazione generale, in particolare in alcune regioni geografiche e popolazioni, e la maggior parte delle persone infette non sviluppa mai problemi. La ricerca su vaccini o strategie antivirali per prevenire le malattie correlate all’HHV-8 è in corso ma non ha ancora prodotto opzioni clinicamente disponibili.^[3]

Ciò che è realizzabile, tuttavia, è il rilevamento precoce e il trattamento tempestivo quando compaiono i sintomi. Poiché la malattia di Castleman è rara e può presentarsi con sintomi vaghi che imitano molte altre condizioni, la consapevolezza sia tra i pazienti che tra i professionisti sanitari è cruciale. Le persone che sperimentano febbre persistente, sudorazioni notturne, perdita di peso inspiegabile o altri sintomi preoccupanti dovrebbero cercare una valutazione medica. La diagnosi precoce e il trattamento possono prevenire complicazioni e migliorare i risultati, in particolare nelle forme aggressive della malattia.^[1]

Come la malattia colpisce il corpo

Comprendere cosa accade nel corpo durante la malattia di Castleman aiuta a spiegare perché si verificano i sintomi e perché gli approcci terapeutici sono progettati nel modo in cui sono. Al centro del processo della malattia c’è un’interruzione fondamentale nella regolazione del sistema immunitario, che porta a una cascata di problemi che colpiscono più sistemi di organi.^[1]

In un sistema immunitario sano, i linfonodi servono come centri di comando dove le cellule immunitarie si riuniscono, comunicano e coordinano le risposte alle minacce. Quando si verifica un’infezione, le cellule immunitarie si attivano, si moltiplicano e producono molecole di segnalazione chiamate citochine che orchestrano la risposta immunitaria. Una volta eliminata la minaccia, questa attività si riduce, i livelli di citochine scendono e il sistema ritorna a uno stato di sorveglianza. Nella malattia di Castleman, questo normale processo regolatorio si interrompe.^[4]

Le cellule all’interno dei linfonodi colpiti, in particolare i linfociti B e le plasmacellule, iniziano a moltiplicarsi eccessivamente. Questa proliferazione porta all’ingrossamento fisico dei linfonodi. Ma cosa più importante, queste cellule attivate continuano a produrre citochine infiammatorie a livelli anormalmente elevati. In particolare, l’interleuchina-6 svolge un ruolo centrale nel guidare il processo della malattia in molti casi di MCD. L’IL-6 è un potente mediatore infiammatorio che colpisce molti tipi di cellule e sistemi di organi in tutto il corpo.^[4]

La produzione eccessiva di IL-6 e di altre citochine crea quello che è essenzialmente uno stato infiammatorio cronico, a volte indicato come “tempesta di citochine” nei casi gravi. Questa infiammazione persistente ha effetti di vasta portata. Stimola il midollo osseo a produrre più cellule immunitarie e proteine infiammatorie, ma paradossalmente può anche sopprimere la produzione di globuli rossi, portando all’anemia. Questo spiega la profonda fatica che molti pazienti sperimentano. I segnali infiammatori causano anche la perdita dei vasi sanguigni, permettendo ai fluidi di fuoriuscire dal flusso sanguigno nei tessuti circostanti, risultando nell’edema e nell’accumulo di liquidi caratteristici della malattia.^[13]

Gli organi in tutto il corpo rispondono all’ambiente infiammatorio cronico. Il fegato può ingrossarsi mentre lavora per produrre proteine della fase acuta, sostanze rilasciate durante l’infiammazione. La milza si ingrossa mentre filtra il numero aumentato di cellule immunitarie e proteine infiammatorie dal sangue. I reni possono essere colpiti dai mediatori infiammatori o dalle proteine prodotte in quantità eccessive, portando alla disfunzione renale. Nei casi gravi, più sistemi di organi possono fallire simultaneamente, creando una situazione potenzialmente letale.^[1]

Il sangue stesso subisce cambiamenti. Oltre all’anemia, l’infiammazione cronica colpisce la produzione di piastrine. Nella iMCD-TAFRO, le conte piastriniche scendono pericolosamente, creando rischi di sanguinamento. In altri sottotipi, le conte piastriniche potrebbero effettivamente aumentare. Le conte dei globuli bianchi spesso aumentano, e i livelli di anticorpi possono essere elevati poiché le plasmacellule producono immunoglobuline in eccesso. I livelli di proteine del sangue diventano anormali, con alcune proteine che aumentano drammaticamente mentre altre scendono.^[1]

Nella malattia associata a HHV-8, esiste un ulteriore livello di complessità. Il virus infetta alcune cellule all’interno dei linfonodi e produce proteine virali che imitano l’IL-6 umana. Questa IL-6 virale agisce sugli stessi recettori dell’IL-6 umana, guidando l’infiammazione e la proliferazione cellulare. Il virus produce anche altre proteine che aiutano le cellule infette a evitare il rilevamento e la distruzione da parte del sistema immunitario, permettendo all’infezione di persistere e continuare a guidare il processo della malattia.^[3]

Il danno ai nervi che a volte si verifica, la neuropatia periferica, probabilmente risulta da molteplici fattori, tra cui gli effetti diretti delle citochine infiammatorie sulle cellule nervose, il danno ai piccoli vasi sanguigni che forniscono i nervi, o nei casi associati a POEMS, dalle proteine anomale prodotte dalle plasmacellule maligne. Questo può causare intorpidimento, formicolio, sensazioni di bruciore o debolezza nelle mani e nei piedi.^[1]

I cambiamenti microscopici all’interno dei linfonodi sono abbastanza distintivi da aiutare i patologi a riconoscere la malattia di Castleman. Questi includono anomalie nell’architettura del linfonodo, cambiamenti nei modelli dei vasi sanguigni e aspetti caratteristici delle componenti cellulari. Tuttavia, questi cambiamenti da soli non sono specifici della malattia di Castleman, motivo per cui è essenziale una valutazione attenta per escludere altre condizioni prima di fare la diagnosi.^[13]