La malattia acuta del trapianto contro l’ospite nell’intestino è una grave complicanza che può verificarsi dopo un trapianto di cellule staminali o di midollo osseo, in cui le cellule immunitarie donate attaccano per errore il sistema digestivo del ricevente, causando sintomi come diarrea, dolore addominale e complicanze potenzialmente letali.

Comprendere la Malattia Acuta del Trapianto contro l’Ospite dell’Intestino

Quando una persona si sottopone a un trapianto di cellule staminali (chiamato anche trapianto di midollo osseo) per trattare condizioni come leucemia, linfoma o altri disturbi del sangue, riceve cellule sane che formano il sangue da un donatore. Sebbene questa procedura possa salvare la vita, comporta il rischio di una complicanza chiamata malattia del trapianto contro l’ospite, o GVHD. Questo accade quando le cellule immunitarie del donatore (il trapianto) vedono il corpo del ricevente (l’ospite) come estraneo e iniziano ad attaccarlo^[1].

L’intestino, che fa parte del tratto gastrointestinale, è una delle aree più comunemente colpite nella GVHD acuta. Quando la GVHD attacca gli intestini, può causare sintomi gravi che influenzano significativamente la qualità della vita del paziente e il recupero complessivo dal trapianto. Comprendere questa condizione è fondamentale per chiunque si sia sottoposto o stia considerando un trapianto di cellule staminali^[2].

Epidemiologia: Quanto è Comune Questa Condizione?

La GVHD acuta è sorprendentemente comune dopo i trapianti di cellule staminali. Circa dal 30 al 60 percento dei pazienti che ricevono un trapianto allogenico (un trapianto che utilizza cellule di un’altra persona) svilupperà qualche forma di GVHD acuta^[5]. Tra coloro che sviluppano GVHD acuta, il sistema gastrointestinale è coinvolto in circa il 40 percento dei casi^[6].

In un grande centro medico, tra 2.500 pazienti che hanno subito il loro primo trapianto allogenico, il 63 percento ha sviluppato GVHD che colpiva l’intestino, il fegato o entrambi. Di questi, il 54 percento ha sperimentato GVHD dell’intestino senza coinvolgimento del fegato^[7]. Questi numeri dimostrano quanto sia prevalente la GVHD intestinale tra i riceventi di trapianto.

Mentre la GVHD acuta era una volta una delle principali cause di morte dopo il trapianto, i progressi nella prevenzione e nel trattamento hanno fatto la differenza. Negli ultimi due decenni, l’incidenza della GVHD acuta grave è diminuita sostanzialmente. Questo è particolarmente importante perché storicamente solo dal 5 al 20 percento dei pazienti con GVHD acuta grave sopravviveva^[4].

La maggior parte dei casi di GVHD acuta, incluso il coinvolgimento intestinale, si verifica durante i primi 100 giorni dopo il trapianto. Tuttavia, i sintomi possono talvolta comparire più tardi, anche dopo questo periodo iniziale^[5]. Circa dal 30 al 50 percento dei pazienti sviluppa GVHD acuta, sebbene la maggior parte dei casi sia lieve. Circa il 10 percento dei pazienti sperimenta sintomi più gravi che richiedono un trattamento intensivo^[4].

Cause della GVHD Intestinale Acuta

La causa principale della GVHD acuta risiede nel processo di riconoscimento del sistema immunitario. I nostri corpi hanno proteine speciali chiamate antigeni leucocitari umani, o HLA, sulla superficie delle cellule. Queste proteine funzionano come badge di identificazione, dicendo al sistema immunitario quali cellule appartengono al corpo e quali no. In un trapianto, le cellule immunitarie del donatore potrebbero non riconoscere i marker HLA del ricevente e quindi vedere i tessuti del ricevente come invasori stranieri che devono essere distrutti^[2].

Quando i linfociti T immunocompetenti (un tipo di globulo bianco) dal trapianto del donatore riconoscono i tessuti del ricevente come estranei a causa di queste differenze di istocompatibilità, iniziano una risposta immunitaria. Questo attacco si verifica tipicamente entro i primi 100 giorni dopo il trapianto e può portare a danni ai tessuti in vari organi, inclusi gli intestini^[5].

Lo sviluppo della GVHD intestinale coinvolge una serie complessa di eventi. Il regime di condizionamento (la chemioterapia e talvolta la radioterapia somministrate prima del trapianto per preparare il corpo) causa un danno iniziale ai tessuti. Questo danno tissutale rilascia segnali infiammatori chiamati citochine proinfiammatorie. Questi segnali attivano le cellule immunitarie del donatore, che poi lanciano un attacco contro i tessuti del ricevente, prendendo di mira in particolare la pelle, il fegato e il tratto gastrointestinale^[6].

Gli scienziati hanno scoperto che la salute del microbioma intestinale (la comunità di batteri e altri microrganismi che vivono nell’intestino) gioca un ruolo importante nello sviluppo della GVHD. La ricerca ha dimostrato che l’interruzione di questi batteri intestinali utili può aumentare il rischio di sviluppare GVHD intestinale. Il regime di condizionamento e gli antibiotici utilizzati durante il trapianto possono danneggiare questa delicata comunità microbica^[3].

Fattori di Rischio per lo Sviluppo della GVHD Intestinale

Diversi fattori possono aumentare la probabilità di una persona di sviluppare GVHD acuta dell’intestino dopo un trapianto di cellule staminali. Comprendere questi fattori di rischio aiuta i pazienti e i team medici a prepararsi e prendere misure preventive appropriate.

Un fattore di rischio significativo riguarda il tipo di donatore utilizzato per il trapianto. I trapianti da donatori non correlati comportano un rischio maggiore di GVHD rispetto ai trapianti da donatori correlati, come i fratelli. Inoltre, i trapianti che utilizzano cellule staminali del sangue periferico (cellule raccolte dal sangue circolante) piuttosto che dal midollo osseo presentano un rischio aumentato di causare GVHD^[10].

Il grado di corrispondenza tra donatore e ricevente è molto importante. Quando c’è una mancata corrispondenza nei marker HLA, o quando il donatore e il ricevente sono aplo-identici (condividono solo metà dei loro marker genetici), il rischio di GVHD acuta aumenta. Avere un donatore donna aumenta anche le probabilità di sviluppare GVHD^[13].

L’intensità del regime di condizionamento prima del trapianto influenza il rischio di GVHD. Una chemioterapia e radioterapia più intensive, in particolare l’irradiazione corporea totale, possono aumentare la probabilità di sviluppare GVHD acuta. Questo perché questi trattamenti causano più danni ai tessuti, il che innesca risposte infiammatorie più forti^[4].

Le infezioni durante il periodo di trapianto possono anche aumentare il rischio. Quando il corpo combatte le infezioni, rilascia segnali infiammatori che possono peggiorare la GVHD o scatenarne l’insorgenza. Il danno al microbioma intestinale da antibiotici o dal regime di condizionamento rende i pazienti più vulnerabili alla GVHD intestinale^[4].

È interessante notare che i ricercatori hanno scoperto che i pazienti che hanno una particolare specie di batteri nell’intestino chiamata Blautia hanno un rischio inferiore di sviluppare GVHD acuta. Questo suggerisce che mantenere un microbioma intestinale sano e diversificato può offrire una certa protezione contro questa complicanza^[4].

Sintomi e Presentazione Clinica

La GVHD acuta dell’intestino causa sintomi che possono variare da lievi a gravi e potenzialmente letali. Il tratto gastrointestinale, quando attaccato dalla GVHD, risponde con sintomi che possono influenzare significativamente la vita quotidiana e la salute generale.

Il sintomo più comune della GVHD intestinale è la diarrea, che può essere abbondante e acquosa. Questa è una diarrea secretoria, il che significa che gli intestini stanno secernendo grandi quantità di liquido anziché assorbirlo correttamente. Alcuni pazienti possono sperimentare più di un litro di diarrea al giorno nei casi gravi^[1].

Crampi addominali e dolore sono lamentele frequenti. Questi possono variare da un lieve disagio a un dolore grave e debilitante che interferisce con il mangiare e le normali attività. Nausea e vomito spesso accompagnano la GVHD intestinale, rendendo difficile per i pazienti mantenere un’adeguata nutrizione e idratazione^[2].

La perdita di appetito è comune e può portare a una significativa perdita di peso. I pazienti possono sentirsi sazi rapidamente o non avere alcun desiderio di mangiare. Questa perdita di appetito, combinata con l’incapacità del corpo di assorbire correttamente i nutrienti a causa del danno intestinale, può risultare in malnutrizione^[10].

Nei casi più gravi, i pazienti possono notare sangue nelle feci. Questo si verifica quando la GVHD causa sanguinamento nel rivestimento intestinale. La mucosa intestinale può diventare gravemente infiammata, con erosioni e ulcerazioni che si formano lungo la sua superficie. Nei casi più estremi, parti del rivestimento intestinale possono staccarsi completamente^[1].

La gravità della GVHD intestinale è tipicamente classificata dallo stadio 1 (lieve) allo stadio 4 (molto grave). Il grado 4, la forma più grave, causa estesi sintomi addominali con crampi e dolore intensi. I pazienti con GVHD intestinale grave possono ammalarsi così tanto da richiedere l’ospedalizzazione per fluidi endovenosi e cure di supporto intensive^[4].

Nel descrivere la loro esperienza con la GVHD intestinale, i pazienti hanno riferito di sentirsi come se le loro viscere fossero “in fiamme”, con ondate alternate di dolore e nausea. La diarrea costante può lasciare i pazienti esausti e disidratati, a volte causando loro la perdita di coscienza. L’imprevedibilità dei sintomi può rendere persino i semplici compiti quotidiani opprimenti^[13].

Strategie di Prevenzione

La prevenzione è la pietra angolare della gestione della GVHD acuta dell’intestino. I team medici impiegano diverse strategie per ridurre il rischio di questa complicanza, anche se è importante capire che la GVHD non può sempre essere completamente prevenuta.

La prima linea di prevenzione comporta un’attenta selezione del donatore. Quando possibile, scegliere un donatore che sia la migliore corrispondenza HLA aiuta a ridurre al minimo la risposta del sistema immunitario contro i tessuti del ricevente. I medici utilizzano sofisticati test di laboratorio per identificare la corrispondenza più vicina possibile tra i donatori disponibili^[2].

I farmaci che sopprimono il sistema immunitario vengono regolarmente somministrati prima e dopo il trapianto per prevenire la GVHD. Questi farmaci profilattici includono tipicamente farmaci come gli inibitori della calcineurina (come la ciclosporina o il tacrolimus) combinati con altri agenti come il metotrexato o il micofenolato mofetile. Questi farmaci funzionano per calmare le cellule immunitarie del donatore e ridurre la loro tendenza ad attaccare i tessuti del ricevente^[5].

Alcuni centri di trapianto utilizzano tecniche di deplezione delle cellule T, in cui alcune delle cellule immunitarie vengono rimosse dal trapianto del donatore prima del trapianto. Questo può includere l’uso di globulina anti-timocita (ATG) o una tecnica chiamata ciclofosfamide post-trapianto (PTCy). Riducendo il numero di cellule immunitarie aggressive nel trapianto, questi approcci possono ridurre il rischio di GVHD^[8].

Il supporto a un microbioma intestinale sano è emerso come una strategia preventiva importante. I pazienti trapiantati hanno tipicamente un microbioma intestinale meno diversificato perché hanno subito una chemioterapia estensiva e hanno ricevuto molti antibiotici. Un microbioma intestinale sano può essere supportato attraverso l’uso di prebiotici (sostanze che alimentano i batteri benefici), anche se i probiotici da banco generalmente non sono sufficienti per ripristinare il microbioma intestinale dopo il trapianto^[4].

Il trapianto di microbiota fecale, in cui le feci di un donatore sano vengono utilizzate per ripristinare i batteri intestinali del ricevente, rappresenta il modo più efficace per sostituire il microbioma intestinale. Questa procedura trasferisce tutti i batteri, funghi e altri microrganismi necessari. Tuttavia, questo approccio comporta rischi, inclusa la potenziale trasmissione di infezioni, ed è ancora in fase di studio in studi clinici^[4].

La chiave per la prevenzione dipende dal mantenimento di un microbioma intestinale sano, dalla scelta dei farmaci appropriati per la profilassi della GVHD, dalla selezione attenta del regime di condizionamento e dalla riduzione al minimo dei danni al rivestimento intestinale durante il processo di trapianto^[4].

Come la GVHD Intestinale Acuta Colpisce il Corpo

Per capire come la GVHD acuta colpisce l’intestino, è utile sapere cosa succede normalmente in un sistema digestivo sano. Gli intestini sono rivestiti con uno strato di cellule epiteliali che formano una barriera protettiva. Queste cellule assorbono nutrienti e acqua mantenendo i batteri nocivi e le tossine fuori dal flusso sanguigno. Il rivestimento intestinale si rinnova costantemente, con le vecchie cellule che vengono sostituite da nuove ogni pochi giorni.

Quando la GVHD acuta attacca gli intestini, le cellule immunitarie del donatore prendono di mira e distruggono le cellule epiteliali che rivestono l’intestino. Al microscopio, i medici possono vedere un reperto caratteristico: l’apoptosi (morte cellulare programmata) dell’epitelio della mucosa intestinale. Le singole cellule iniziano a morire e, nei casi gravi, grandi sezioni del rivestimento intestinale possono staccarsi completamente, lasciando aree di denudazione dove non c’è affatto uno strato protettivo^[6].

Questa distruzione interrompe le normali funzioni dell’intestino in diversi modi. In primo luogo, il rivestimento danneggiato non può assorbire correttamente nutrienti, calorie e idratazione da cibo e bevande. Questo porta a malnutrizione, perdita di peso e disidratazione nonostante un’assunzione adeguata^[14].

In secondo luogo, la barriera intestinale si rompe, permettendo ai batteri e alle tossine di penetrare. Questo non solo causa infiammazione locale ma può anche scatenare risposte infiammatorie sistemiche. L’intestino inizia a secernere grandi quantità di liquido anziché assorbirlo, risultando nella diarrea abbondante e acquosa caratteristica della GVHD intestinale^[1].

L’attacco immunitario innesca anche il rilascio di molecole infiammatorie chiamate citochine. Queste sostanze amplificano la risposta infiammatoria e possono causare ulteriori danni al tessuto intestinale. I vasi sanguigni nella parete intestinale diventano permeabili e infiammati, il che può portare a sanguinamento. Nei casi gravi, i pazienti possono sviluppare ulcere intestinali o persino perforazioni (buchi nella parete intestinale)^[6].

La ricerca ha rivelato che la GVHD acuta causa una perdita di cellule intestinali specializzate chiamate cellule neuroendocrine L. Queste cellule normalmente producono un ormone chiamato peptide-2 simile al glucagone (GLP-2), che aiuta a mantenere il rivestimento intestinale e supporta la funzione di cellule importanti come le cellule di Paneth e le cellule staminali intestinali. Quando queste cellule vengono perse, l’intestino fatica a ripararsi e rigenerarsi^[9].

Le cellule staminali intestinali, che sono responsabili del rinnovamento continuo del rivestimento intestinale, sono particolarmente vulnerabili alla GVHD. Quando queste cellule vengono danneggiate o distrutte, l’intestino perde la sua capacità di guarire efficacemente. Questo crea un ciclo in cui il danno si accumula più velocemente di quanto il corpo possa ripararlo^[3].

L’infiammazione e la distruzione dei tessuti nell’intestino interrompono anche i nervi intestinali che controllano il movimento e la sensazione. Questo può influenzare il modo in cui il cibo si muove attraverso il sistema digestivo, contribuendo a sintomi come crampi, gonfiore e alterazioni dei modelli intestinali^[1].