La malattia acuta del trapianto contro l’ospite nel fegato è una grave complicanza che può verificarsi dopo un trapianto di cellule staminali o midollo osseo, quando le cellule immunitarie del donatore attaccano il tessuto epatico del ricevente, causando infiammazione e potenziali danni a questo organo vitale.

Cos’è la Malattia Acuta del Trapianto Contro l’Ospite nel Fegato?

La malattia acuta del trapianto contro l’ospite, o GVHD acuta, si verifica quando il corpo affronta una sfida insolita dopo aver ricevuto cellule staminali da un donatore. Dopo un trapianto allogenico (una procedura in cui le cellule staminali provengono da un’altra persona), le cellule immunitarie del tessuto donato potrebbero non riconoscere il corpo del ricevente come amico. Invece, queste cellule del donatore scambiano erroneamente gli organi e i tessuti del ricevente per invasori estranei e lanciano un attacco contro di essi.^[1]

Il fegato è uno degli organi principali che possono essere colpiti dalla GVHD acuta. Quando questo si verifica, le cellule immunitarie del donatore prendono di mira il tessuto epatico, in particolare i piccoli dotti biliari e le stesse cellule del fegato. Questo attacco immunitario si verifica tipicamente nei primi 100 giorni dopo il trapianto, sebbene possa occasionalmente manifestarsi più tardi. La condizione causa infiammazione e danni che interferiscono con le normali funzioni del fegato.^[1][3]

La GVHD acuta del fegato si verifica raramente in modo isolato. La maggior parte dei pazienti che sviluppa GVHD epatica presenta anche sintomi in altri organi, in particolare la pelle e il tratto gastrointestinale. Infatti, tra i riceventi di trapianto che sviluppano GVHD che colpisce più organi, il fegato è coinvolto in circa l’8% dei casi. È piuttosto raro che la GVHD acuta attacchi solo il fegato senza interessare altre parti del corpo.^[3]

Comprendere le Cause

La causa fondamentale della malattia acuta del trapianto contro l’ospite deriva dalla complessa biologia del trapianto. Durante un trapianto allogenico di cellule staminali, un paziente riceve cellule che formano il sangue da un donatore per sostituire le proprie cellule danneggiate o malate. Questo tipo di trapianto è spesso necessario per persone con tumori del sangue gravi come leucemia o linfoma, o altre condizioni che colpiscono il midollo osseo.^[2]

Le cellule di ogni persona portano sulla loro superficie proteine speciali chiamate antigeni leucocitari umani, o HLA. Queste proteine agiscono come etichette di identificazione che aiutano il sistema immunitario a distinguere tra le cellule proprie del corpo e gli invasori stranieri. Quando le cellule staminali del donatore vengono trapiantate in un ricevente, le cellule immunitarie all’interno di quel trapianto esaminano i tessuti del ricevente. Se ci sono differenze nei marcatori HLA tra donatore e ricevente, le cellule immunitarie del donatore possono percepire gli organi del ricevente come minacce e iniziare ad attaccarli.^[2]

Il fegato diventa un bersaglio in questo processo perché contiene tessuti che le cellule immunitarie del donatore incontrano mentre circolano nel corpo. I piccoli dotti biliari all’interno del fegato e le stesse cellule epatiche portano i marcatori HLA del ricevente, rendendoli potenziali bersagli per la risposta immunitaria del donatore. Quando queste cellule immunitarie attaccano, causano infiammazione e danni alle delicate strutture del fegato.^[3]

Chi è a Rischio?

Diversi fattori possono aumentare la probabilità di una persona di sviluppare la malattia acuta del trapianto contro l’ospite dopo un trapianto di cellule staminali. Comprendere questi fattori di rischio aiuta i team medici a prepararsi e monitorare i pazienti più attentamente durante il periodo critico post-trapianto.

Il grado di compatibilità HLA tra donatore e ricevente svolge un ruolo importante nel rischio di GVHD. Quando donatore e ricevente sono fratelli o altri parenti stretti con tipi HLA strettamente compatibili, il rischio di GVHD acuta varia dal 35% al 45% circa. Tuttavia, quando il trapianto coinvolge un donatore non correlato con una compatibilità meno perfetta, il rischio aumenta sostanzialmente tra il 60% e l’80%.^[6]

Anche il tipo di cellule del donatore utilizzate influenza il rischio. I trapianti che utilizzano cellule staminali del sangue periferico (cellule raccolte dal sangue circolante) tendono a contenere più linfociti rispetto a quelli che utilizzano cellule del midollo osseo. Poiché i linfociti sono le cellule immunitarie responsabili dell’attacco ai tessuti del ricevente, il loro numero più elevato nei trapianti di sangue periferico può aumentare il rischio di GVHD. Inoltre, ricevere cellule staminali da una donatrice donna sembra aumentare leggermente il rischio di sviluppare GVHD.^[11]

I pazienti che ricevono irradiazione corporea totale come parte del loro regime di condizionamento pre-trapianto affrontano probabilità maggiori di sviluppare GVHD acuta. Questo intenso trattamento con radiazioni, sebbene necessario per preparare il corpo a ricevere nuove cellule staminali, può creare condizioni che rendono più probabile il verificarsi della GVHD.^[11]

Altri fattori che possono influenzare il rischio includono l’età del paziente, la malattia sottostante in trattamento e i farmaci specifici utilizzati per prevenire la GVHD. I pazienti più giovani generalmente hanno tassi più bassi di GVHD grave rispetto agli adulti più anziani. L’intensità del regime di condizionamento e i tempi dei farmaci immunosoppressori svolgono anche ruoli importanti nel determinare chi svilupperà questa complicanza.^[1]

Riconoscere i Sintomi

La GVHD acuta del fegato produce spesso sintomi che possono essere sottili o facili da perdere nelle fasi iniziali. Molti pazienti potrebbero non avvertire alcun sintomo quando la GVHD epatica inizia per la prima volta. La condizione viene spesso scoperta durante esami del sangue di routine che mostrano una funzionalità epatica anomala piuttosto che attraverso lamentele del paziente.^[18]

Il segno più caratteristico della GVHD epatica è l’ittero, un ingiallimento della pelle e del bianco degli occhi. Questa colorazione si verifica perché il fegato danneggiato non può elaborare correttamente una sostanza chiamata bilirubina, che poi si accumula nel corpo e causa la tonalità gialla. L’ittero può iniziare gradualmente e diventare più evidente nell’arco di diversi giorni.^[2][6]

Alcuni pazienti notano che la loro urina diventa più scura del normale, apparendo marrone o color tè. Questo accade perché la bilirubina in eccesso viene eliminata attraverso i reni. Le feci possono diventare di colore più chiaro per la stessa ragione, poiché meno bilirubina raggiunge l’intestino per dare alle feci il loro normale colore marrone.^[6]

I pazienti potrebbero provare disagio o dolore nella parte superiore destra dell’addome, dove si trova il fegato. Questo dolore può variare da un dolore sordo a una sensazione più intensa. Alcune persone descrivono una sensazione di pienezza o pressione in quest’area poiché il fegato diventa infiammato e potenzialmente ingrossato.^[2]

Poiché la GVHD acuta tipicamente colpisce più organi contemporaneamente, i pazienti con coinvolgimento epatico spesso sperimentano sintomi anche in altri sistemi corporei. Questi possono includere eruzioni cutanee che assomigliano a scottature solari, in particolare sui palmi delle mani, sulle piante dei piedi, sulle orecchie e sul collo. I sintomi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea e crampi addominali accompagnano frequentemente la GVHD epatica. La combinazione di sintomi che colpiscono diversi organi aiuta i medici a riconoscere che la GVHD potrebbe essere responsabile dei problemi del paziente.^[2][14]

Come Viene Diagnosticata la Malattia

Diagnosticare la GVHD acuta del fegato richiede un attento lavoro investigativo da parte dei professionisti medici. Il processo combina esami di laboratorio, osservazioni cliniche e talvolta campioni di tessuto per raggiungere una conclusione accurata. Questo approccio attento è necessario perché molte altre condizioni possono causare sintomi simili nei riceventi di trapianto.^[3]

Gli esami del sangue costituiscono il fondamento della diagnosi. I medici controllano regolarmente i test di funzionalità epatica, che misurano i livelli di determinati enzimi e proteine che indicano quanto bene funziona il fegato. Nella GVHD epatica, questi test mostrano tipicamente livelli elevati di fosfatasi alcalina e bilirubina, sostanze che aumentano quando i dotti biliari sono danneggiati o bloccati. Il livello totale di bilirubina aiuta a determinare la gravità del coinvolgimento epatico e viene utilizzato per stadiare la malattia.^[3][14]

Il momento in cui compaiono i sintomi fornisce indizi importanti. La GVHD acuta classica appare tipicamente nei primi 100 giorni dopo il trapianto, sebbene possa verificarsi più tardi. Quando i problemi epatici si sviluppano durante questa finestra critica, e specialmente quando sono accompagnati da sintomi cutanei o gastrointestinali, i medici hanno forti motivi per sospettare la GVHD.^[1]

In alcuni casi, i medici possono eseguire una biopsia epatica, una procedura in cui un piccolo campione di tessuto epatico viene rimosso ed esaminato al microscopio. Questo può mostrare cambiamenti caratteristici nei piccoli dotti biliari, inclusi danni alle cellule che rivestono questi dotti e infiammazione nelle aree circostanti. Tuttavia, le biopsie epatiche comportano rischi nei pazienti trapiantati, che possono avere bassi conteggi di cellule del sangue che aumentano il rischio di sanguinamento. Pertanto, le biopsie non vengono sempre eseguite e i medici spesso diagnosticano la GVHD epatica in base ai segni clinici e ai modelli degli esami del sangue.^[3]

La sfida diagnostica sta nel distinguere la GVHD epatica da altri problemi che comunemente colpiscono i riceventi di trapianto. Le infezioni virali, in particolare il citomegalovirus e i virus dell’epatite, possono danneggiare il fegato in modi simili. Molti farmaci utilizzati durante il trapianto, inclusi antibiotici e farmaci immunosoppressori, possono causare danno epatico indotto da farmaci che imita la GVHD. Un’altra complicanza chiamata malattia veno-occlusiva, in cui le piccole vene del fegato si bloccano, può anche causare ittero e test epatici anomali.^[3]

Per risolvere questi enigmi diagnostici, i medici considerano il quadro clinico completo. Rivedono tutti i farmaci che il paziente sta assumendo, controllano le evidenze di infezioni attraverso esami del sangue e delle urine e cercano modelli caratteristici nel modo in cui i test di funzionalità epatica cambiano nel tempo. La presenza di GVHD in altri organi, in particolare pelle e tratto gastrointestinale, supporta fortemente una diagnosi di GVHD epatica poiché il coinvolgimento epatico isolato è raro.^[14]

Prevenire la GVHD Acuta del Fegato

La prevenzione della GVHD acuta inizia ancora prima che il trapianto abbia luogo. I team medici lavorano diligentemente per ridurre la probabilità che le cellule immunitarie del donatore attacchino il corpo del ricevente. La pietra angolare della prevenzione consiste nel somministrare farmaci che sopprimono il sistema immunitario, rendendo meno probabile che le cellule del donatore lancino una risposta aggressiva.^[9]

L’approccio preventivo più ampiamente utilizzato combina due farmaci: un farmaco chiamato ciclosporina o tacrolimus, assunto per circa sei mesi dopo il trapianto, insieme a brevi cicli di metotrexato somministrati nei giorni immediatamente successivi al trapianto. La ciclosporina e il tacrolimus sono inibitori della calcineurina, farmaci che calmano il sistema immunitario bloccando determinati segnali che altrimenti attiverebbero le cellule immunitarie. I medici monitorano attentamente i livelli ematici di questi farmaci per garantire che rimangano abbastanza alti da prevenire la GVHD ma non così alti da causare effetti collaterali tossici.^[9]

Alcuni centri di trapianto utilizzano strategie aggiuntive per ridurre il rischio di GVHD. Un approccio prevede la rimozione di alcune cellule immunitarie chiamate linfociti T dalle cellule staminali del donatore prima del trapianto. Poiché i linfociti T sono i principali responsabili della GVHD, ridurre il loro numero può abbassare il rischio. Un altro metodo di prevenzione utilizza un farmaco chiamato globulina antitimocita, o ATG, somministrato prima del trapianto. Questo potente farmaco riduce significativamente il rischio di GVHD acuta grave, sebbene possa anche aumentare la possibilità di infezioni perché indebolisce il sistema immunitario in modo più ampio.^[9]

Continuano a emergere nuove strategie di prevenzione dalla ricerca in corso. Alcuni centri sperimentano diverse combinazioni di farmaci immunosoppressori o utilizzano farmaci che prendono di mira specificamente determinate vie immunitarie. L’obiettivo è sempre trovare il giusto equilibrio tra prevenire la GVHD e mantenere una funzione immunitaria sufficiente per combattere le infezioni e aiutare il trapianto ad avere successo.^[9]

Abbinare donatori e riceventi il più strettamente possibile in base ai tipi HLA rimane una delle strategie di prevenzione più efficaci. Quando fratelli o altri parenti condividono marcatori HLA molto simili, il rischio di GVHD grave diminuisce sostanzialmente. Per i pazienti senza donatori familiari compatibili, cercare nei registri dei donatori individui non correlati con la corrispondenza HLA più vicina possibile può migliorare i risultati.^[6]

Come Cambia il Fegato Durante la GVHD Acuta

Comprendere cosa accade all’interno del fegato durante la GVHD acuta aiuta a spiegare perché questa condizione causa i sintomi e le complicanze che i pazienti sperimentano. Il processo patologico coinvolge una serie di cambiamenti a livello microscopico che gradualmente compromettono la capacità del fegato di funzionare normalmente.

L’attacco inizia quando le cellule immunitarie del donatore, in particolare i linfociti T, riconoscono il tessuto epatico del ricevente come estraneo. Queste cellule immunitarie migrano verso il fegato e iniziano a rilasciare sostanze chiamate citochine, che sono messaggeri chimici che innescano l’infiammazione. Questa risposta infiammatoria è il modo del sistema immunitario di cercare di eliminare ciò che percepisce come una minaccia, ma in questo caso la “minaccia” è in realtà il tessuto epatico sano del ricevente.^[1]

I piccoli dotti biliari all’interno del fegato diventano bersagli primari di questo attacco immunitario. Questi minuscoli tubi, che normalmente trasportano la bile dal fegato all’intestino, hanno cellule che rivestono le loro pareti che portano i marcatori HLA del ricevente. Quando le cellule immunitarie del donatore attaccano queste cellule epiteliali dei dotti biliari, le cellule vengono danneggiate e possono morire. Questo danno interrompe il normale flusso della bile, una sostanza che il fegato produce per aiutare a digerire i grassi ed eliminare alcuni prodotti di scarto.^[3]

Man mano che le cellule dei dotti biliari vengono distrutte, la bile non può fluire correttamente attraverso l’intricata rete di canali del fegato. I componenti della bile, in particolare la bilirubina, iniziano ad accumularsi nel fegato e alla fine si riversano nel flusso sanguigno. Questo accumulo di bilirubina nel sangue causa la caratteristica colorazione gialla dell’ittero. I dotti biliari danneggiati possono anche diventare infiammati e gonfi, ostruendo ulteriormente il flusso della bile.^[3]

Le stesse cellule del fegato, chiamate epatociti, possono anche subire danni durante la GVHD acuta, sebbene il danno ai dotti biliari sia solitamente più prominente. Quando gli epatociti vengono attaccati dalle cellule immunitarie o colpiti dall’infiammazione circostante, non possono svolgere le loro normali funzioni in modo efficiente. Queste cellule sono responsabili dell’elaborazione dei nutrienti, della produzione di proteine, della eliminazione delle tossine dal sangue e della produzione di bile. Man mano che più epatociti vengono danneggiati, la funzione complessiva del fegato diminuisce.^[3]

Al microscopio, i patologi che esaminano il tessuto epatico di pazienti con GVHD acuta vedono modelli specifici di danno. I dotti biliari mostrano segni di lesione, con cellule danneggiate o morenti visibili nelle loro pareti. Le cellule immunitarie infiltrano le aree attorno ai dotti biliari, creando zone di infiammazione. In alcuni casi, interi piccoli dotti biliari possono scomparire, una condizione chiamata perdita di dotti o sindrome dei dotti biliari scomparsi. Quando molti dotti biliari vengono persi, la capacità del fegato di elaborare ed eliminare la bile diventa gravemente compromessa.^[3]

La gravità di questi cambiamenti microscopici corrisponde allo stadio clinico della GVHD epatica. I casi lievi mostrano un danno limitato ai dotti biliari con minima infiammazione, mentre i casi gravi dimostrano una distruzione diffusa dei dotti biliari, un’infiammazione estesa e un significativo deterioramento dell’architettura epatica. L’entità di questi cambiamenti influenza il modo in cui i medici stadiano la malattia e determina l’intensità del trattamento necessario.^[14]

Questi cambiamenti patologici spiegano perché i pazienti sviluppano enzimi epatici elevati negli esami del sangue. Enzimi come la fosfatasi alcalina si riversano nel flusso sanguigno quando le cellule dei dotti biliari sono danneggiate. I livelli di bilirubina aumentano perché i dotti biliari danneggiati non possono trasportarla correttamente. Altri test di funzionalità epatica possono mostrare una ridotta produzione di proteine o una capacità compromessa di eliminare determinate sostanze, riflettendo la ridotta capacità del fegato di svolgere il suo normale lavoro.^[14]