Il linfoma extranodale della zona marginale a cellule B del tessuto linfoide associato alle mucose (linfoma MALT) è un tumore del sangue a crescita lenta che richiede un approccio terapeutico attento e personalizzato. A seconda di dove si sviluppa e delle sue cause, i medici possono utilizzare strategie che vanno dagli antibiotici alla radioterapia, alla chemioterapia o a farmaci più recenti in fase di sperimentazione clinica.

Comprendere gli obiettivi del trattamento del linfoma MALT

Quando a una persona viene diagnosticato un linfoma extranodale della zona marginale a cellule B, chiamato anche linfoma MALT, l’obiettivo principale del trattamento è controllare la malattia, ridurre i sintomi e migliorare la qualità della vita. Poiché il linfoma MALT è tipicamente a crescita lenta, il trattamento non è sempre urgente. In effetti, molte persone con questa diagnosi non presentano sintomi inizialmente, e i medici possono raccomandare un monitoraggio attento piuttosto che un trattamento immediato.^[1][3]

Il piano di trattamento dipende fortemente da dove si trova il linfoma nel corpo e da quale stadio ha raggiunto. Il linfoma MALT può svilupparsi in molti organi diversi, tra cui stomaco, polmoni, occhi, ghiandole salivari, tiroide, pelle e altri tessuti. La sede più comune è lo stomaco, dove la malattia è spesso collegata a un’infezione batterica. A causa di questa connessione, il primo passo nel trattamento del linfoma MALT gastrico può essere semplice come trattare l’infezione con antibiotici.^[4][8]

Le decisioni terapeutiche dipendono anche dalla salute generale del paziente, dall’età e dal fatto che il linfoma stia causando problemi. Per i pazienti con malattia in stadio precoce che rimane in un’unica area, i trattamenti locali come la radioterapia o persino la chirurgia possono essere sufficienti. Per coloro con malattia più avanzata che si è diffusa in più aree, i medici potrebbero utilizzare trattamenti sistemici come la chemioterapia o l’immunoterapia. Non esiste un unico trattamento “migliore” per tutti i pazienti con linfoma MALT perché ogni caso è diverso.^[1][9]

Le società mediche e le organizzazioni oncologiche hanno stabilito linee guida per aiutare i medici a scegliere il trattamento più appropriato. Queste linee guida si basano su anni di ricerca ed esperienza clinica. Tuttavia, poiché il linfoma MALT è relativamente raro rispetto ad altri tumori, molte raccomandazioni terapeutiche si basano su studi più piccoli piuttosto che su grandi trial clinici. I ricercatori continuano a esplorare nuove terapie, inclusi farmaci che colpiscono molecole specifiche coinvolte nella crescita delle cellule del linfoma. Alcuni di questi trattamenti sperimentali vengono testati in trial clinici e possono offrire nuove speranze per i pazienti che non rispondono alle terapie standard.^[1][9]

Approcci terapeutici standard

Il trattamento standard per il linfoma MALT varia a seconda della localizzazione della malattia e se è collegata a un’infezione o a una condizione autoimmune. L’approccio è personalizzato per la situazione specifica di ciascun paziente e diverse opzioni terapeutiche sono state approvate e utilizzate con successo per molti anni.

Trattamento del linfoma MALT correlato a infezioni

Molti casi di linfoma MALT gastrico sono causati da un’infezione cronica con un batterio chiamato Helicobacter pylori (H. pylori). Quando questo batterio viene trovato nello stomaco di un paziente, la prima linea di trattamento è eradicare l’infezione usando antibiotici. Questo approccio è straordinariamente efficace. I medici prescrivono tipicamente una combinazione di antibiotici insieme a farmaci chiamati inibitori della pompa protonica (IPP), che riducono l’acido gastrico e aiutano gli antibiotici a funzionare meglio. Il trattamento dura solitamente circa due settimane.^[4][10]

In circa il 90 percento dei casi, il trattamento dell’infezione da H. pylori fa scomparire completamente il linfoma. Questo processo non è istantaneo: possono volerci diversi mesi perché il linfoma scompaia dopo che l’infezione è stata eliminata. I pazienti vengono monitorati con test di follow-up per assicurarsi che il linfoma stia rispondendo. Se il linfoma non scompare o ritorna dopo il trattamento antibiotico, sono disponibili altri trattamenti.^[11][23]

Anche altre infezioni sono collegate al linfoma MALT in diverse parti del corpo. Per esempio, il linfoma MALT che colpisce i tessuti intorno all’occhio (annessi oculari) è stato associato all’infezione da batteri chiamati Chlamydophila psittaci. In questi casi, la terapia antibiotica con doxiciclina può essere efficace. Allo stesso modo, il linfoma MALT in alcuni pazienti è collegato all’infezione da virus dell’epatite C, e il trattamento dell’infezione virale con farmaci antivirali può talvolta portare a un miglioramento o alla remissione del linfoma.^[4][11][14]

Vigile attesa

Poiché il linfoma MALT cresce lentamente e potrebbe non causare sintomi per molto tempo, i medici a volte raccomandano un approccio chiamato vigile attesa o sorveglianza attiva. Questo significa che invece di iniziare subito il trattamento, il team sanitario monitora attentamente il paziente con controlli regolari, esami del sangue e studi di imaging. Il trattamento viene iniziato solo se si sviluppano sintomi o se ci sono segni che la malattia sta peggiorando.^[4][10]

La vigile attesa è più appropriata per i pazienti con malattia in stadio precoce che non stanno sperimentando dolore, perdita di peso o altri problemi correlati al linfoma. Questo approccio evita gli effetti collaterali del trattamento e consente ai pazienti di mantenere la loro qualità di vita. Il monitoraggio regolare assicura che se la malattia progredisce, possa essere individuata precocemente e trattata tempestivamente.^[11][23]

Radioterapia

La radioterapia utilizza raggi ad alta energia per distruggere le cellule tumorali. Per il linfoma MALT localizzato in un’area del corpo, la radioterapia può essere altamente efficace. Questo trattamento viene spesso utilizzato per il linfoma MALT nello stomaco, nei polmoni o negli annessi oculari quando la malattia non si è diffusa ad altre parti del corpo.^[4][10]

In uno studio su 95 pazienti con linfoma MALT degli annessi oculari, quasi tutti i pazienti trattati con radioterapia esterna a fasci (dosi variabili da 30,6 a 45,0 Gy) hanno raggiunto una risposta completa, il che significa che il linfoma non poteva più essere rilevato. Il tasso di sopravvivenza globale a 3 anni è stato del 100 percento e il tasso di sopravvivenza libera da eventi è stato del 97 percento. È importante notare che non ci sono state complicazioni gravi dal trattamento radiante.^[6][13]

La radioterapia viene tipicamente somministrata nell’arco di diverse settimane, con trattamenti erogati cinque giorni alla settimana. La durata esatta e la dose dipendono dalle dimensioni e dalla localizzazione del linfoma. Gli effetti collaterali possono includere affaticamento, cambiamenti della pelle nell’area trattata e infiammazione temporanea dei tessuti vicini. La maggior parte degli effetti collaterali è lieve e scompare dopo la fine del trattamento.^[6][13]

Terapia mirata con rituximab

Il rituximab è un tipo di farmaco chiamato anticorpo monoclonale che colpisce una proteina chiamata CD20 presente sulla superficie delle cellule B, incluse le cellule del linfoma. Legandosi al CD20, il rituximab marca le cellule tumorali per la distruzione da parte del sistema immunitario. Il rituximab può essere utilizzato da solo o in combinazione con la chemioterapia per trattare il linfoma MALT.^[4][10]

Il rituximab viene somministrato per infusione endovenosa, tipicamente una volta alla settimana per diverse settimane. È diventato una parte standard del trattamento per molti pazienti con linfoma MALT, specialmente quando la malattia si è diffusa in più aree o quando altri trattamenti non hanno funzionato. Gli effetti collaterali possono includere febbre, brividi e reazioni allergiche durante l’infusione, ma questi sono solitamente gestibili. Gli effetti collaterali a lungo termine sono meno comuni ma possono includere un aumento del rischio di infezioni.^[10][17]

Chemioterapia

La chemioterapia utilizza farmaci per uccidere le cellule tumorali in tutto il corpo. Per il linfoma MALT, la chemioterapia è solitamente riservata ai pazienti con malattia più avanzata che si è diffusa in più sedi o per coloro che non hanno risposto ad altri trattamenti. La chemioterapia può essere somministrata da sola o in combinazione con rituximab.^[4][10]

I regimi chemioterapici comuni per il linfoma MALT includono bendamustina più rituximab e R-CHOP, che sta per rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone. Queste combinazioni sono utilizzate anche per trattare altri tipi di linfomi a crescita lenta come il linfoma follicolare. La scelta del regime dipende dalla salute generale del paziente, dall’età e dalle caratteristiche del linfoma.^[11][23]

La chemioterapia viene tipicamente somministrata in cicli, con ogni ciclo della durata di diverse settimane. Gli effetti collaterali variano a seconda dei farmaci utilizzati ma possono includere nausea, perdita di capelli, affaticamento, diminuzione dei valori ematici e aumento del rischio di infezioni. La maggior parte degli effetti collaterali è temporanea e migliora dopo il completamento del trattamento. I medici monitorano attentamente i pazienti durante la chemioterapia e possono adattare il piano di trattamento se gli effetti collaterali diventano troppo gravi.^[11][23]

Chirurgia

La chirurgia non è comunemente utilizzata come trattamento primario per il linfoma MALT, ma può essere un’opzione in certe situazioni. Per esempio, se il linfoma MALT si trova nel polmone o nella mammella ed è confinato in una piccola area, può essere eseguita la rimozione chirurgica del tessuto colpito. La chirurgia può anche essere utilizzata se il linfoma sta causando complicazioni, come sanguinamento o ostruzione.^[11][23]

In generale, la chirurgia è considerata un trattamento locale e non è efficace per il linfoma che si è diffuso in più aree. È più utile quando la malattia è molto localizzata e può essere completamente rimossa. Dopo la chirurgia, i pazienti possono ricevere trattamenti aggiuntivi come radioterapia o chemioterapia per ridurre il rischio che il linfoma ritorni.^[11][23]

Trattamento nei trial clinici: esplorare nuove opzioni

I trial clinici sono studi di ricerca che testano nuovi trattamenti per vedere se sono sicuri ed efficaci. Per i pazienti con linfoma MALT, specialmente quelli la cui malattia è ritornata dopo il trattamento standard o non ha risposto alle terapie esistenti, i trial clinici offrono accesso a nuovi farmaci e approcci promettenti. Questi trial sono attentamente progettati per rispondere a domande specifiche su quanto bene funziona un nuovo trattamento e quali effetti collaterali può causare.

Comprendere le fasi dei trial clinici

I trial clinici sono condotti in fasi, ognuna con uno scopo specifico. I trial di Fase I testano un nuovo farmaco in un piccolo gruppo di persone per valutarne la sicurezza, determinare un intervallo di dosaggio sicuro e identificare gli effetti collaterali. Questi trial sono spesso la prima volta che un farmaco viene testato negli esseri umani. I trial di Fase II coinvolgono più partecipanti e si concentrano sul fatto che il farmaco sia efficace contro una particolare malattia e su quanto bene venga tollerato. I trial di Fase III confrontano il nuovo trattamento con l’attuale trattamento standard in un grande gruppo di pazienti per vedere se il nuovo approccio è migliore, uguale o peggiore. I trial di Fase III forniscono le prove necessarie per l’approvazione regolatoria di nuovi farmaci.^[9]

Per il linfoma MALT, molti trial clinici sono in Fase II o Fase III, testando farmaci che colpiscono molecole specifiche coinvolte nella crescita e sopravvivenza delle cellule del linfoma. Poiché il linfoma MALT è relativamente raro, i grandi trial di Fase III sono meno comuni che per tumori più frequenti. Tuttavia, la ricerca è in corso e nuove scoperte continuano a migliorare le opzioni terapeutiche.^[9]

Colpire la segnalazione del recettore delle cellule B

Gli scienziati hanno scoperto che le cellule del linfoma MALT dipendono dai segnali provenienti dalla via del recettore delle cellule B per crescere e sopravvivere. Questa via coinvolge una serie di proteine che trasmettono segnali dalla superficie della cellula al suo interno, dicendo alla cellula di moltiplicarsi e rimanere viva. Bloccando questa via con farmaci mirati, potrebbe essere possibile fermare la crescita delle cellule del linfoma senza danneggiare le cellule normali quanto fa la chemioterapia tradizionale.^[9][14]

Una proteina chiave in questa via è la tirosin-chinasi di Bruton (BTK). Quando la BTK è attiva, invia segnali che promuovono la sopravvivenza e la crescita delle cellule B. I farmaci che bloccano la BTK sono chiamati inibitori della BTK e hanno mostrato promesse nel trattamento di diversi tipi di linfomi a cellule B, incluso il linfoma MALT.^[9][19]

Ibrutinib: un inibitore della BTK

L’ibrutinib è un inibitore della BTK che è stato studiato in pazienti con linfoma della zona marginale recidivante o refrattario. Nei trial clinici, l’ibrutinib ha mostrato un’attività significativa contro il linfoma MALT, portando alla riduzione del tumore e al miglioramento dei sintomi in molti pazienti. Il farmaco viene assunto per via orale come pillola, il che è più conveniente della chemioterapia endovenosa.^[9][19]

L’ibrutinib funziona bloccando l’enzima BTK, il che interrompe la via di segnalazione di cui le cellule del linfoma hanno bisogno per sopravvivere. Questo causa la morte delle cellule tumorali o l’arresto della loro crescita. Poiché l’ibrutinib colpisce una molecola specifica, tende ad avere effetti collaterali diversi dalla chemioterapia tradizionale. Gli effetti collaterali comuni includono diarrea, affaticamento, lividi, sanguinamento e ritmi cardiaci irregolari. Alcuni pazienti sperimentano anche infezioni perché il farmaco colpisce anche le cellule immunitarie normali.^[9][19]

I risultati dei trial clinici hanno mostrato che l’ibrutinib può essere efficace in pazienti il cui linfoma MALT è recidivato dopo altri trattamenti. Il farmaco è stato testato in trial di Fase II e Fase III e ha ricevuto l’approvazione regolatoria per l’uso in alcuni tipi di linfomi a cellule B. La ricerca è in corso per determinare se l’ibrutinib possa essere utilizzato come trattamento di prima linea per il linfoma MALT, da solo o in combinazione con altri farmaci come il rituximab.^[9][19]

Altre terapie mirate in fase di studio

Oltre agli inibitori della BTK, i ricercatori stanno studiando altri farmaci che colpiscono diverse parti della via di segnalazione del recettore delle cellule B. Questi includono inibitori della fosfoinositide 3-chinasi (PI3K), un altro enzima coinvolto nella crescita e sopravvivenza cellulare. Gli inibitori della PI3K funzionano in modo simile agli inibitori della BTK bloccando i segnali che dicono alle cellule del linfoma di moltiplicarsi.^[9][14]

Alcuni trial clinici stanno anche esplorando l’uso di farmaci che colpiscono la via del fattore nucleare kappa B (NF-κB). Questa via è spesso iperattiva nelle cellule del linfoma MALT e le aiuta a sopravvivere anche quando dovrebbero morire. Bloccando la segnalazione di NF-κB, i ricercatori sperano di rendere le cellule del linfoma più vulnerabili al trattamento.^[14]

Un’altra area di ricerca coinvolge lo studio dei cambiamenti genetici che si verificano nelle cellule del linfoma MALT. Alcune anomalie genetiche, come la traslocazione t(11;18), si trovano in alcuni linfomi MALT e possono predire come la malattia risponderà al trattamento. Comprendere questi cambiamenti genetici potrebbe aiutare i medici a scegliere la migliore terapia per ciascun paziente e sviluppare nuovi farmaci che colpiscono anomalie genetiche specifiche.^[1][14]

Approcci di immunoterapia

L’immunoterapia è un tipo di trattamento che aiuta il sistema immunitario del corpo a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Una forma di immunoterapia in fase di studio per il linfoma MALT sono gli inibitori dei checkpoint, che bloccano le proteine che impediscono alle cellule immunitarie di attaccare il cancro. Bloccando questi checkpoint, il sistema immunitario viene liberato per combattere il linfoma in modo più efficace.^[9]

Un altro approccio di immunoterapia coinvolge la terapia con cellule CAR-T, in cui le cellule immunitarie del paziente stesso vengono raccolte, modificate geneticamente per riconoscere le cellule del linfoma e poi restituite al corpo del paziente. La terapia con cellule CAR-T ha mostrato un successo straordinario in alcuni tipi di linfomi aggressivi e i ricercatori stanno esplorando se possa essere utilizzata anche per i linfomi indolenti come il linfoma MALT.^[9]

Dove vengono condotti i trial clinici

I trial clinici per il linfoma MALT vengono condotti presso centri oncologici e istituzioni di ricerca in tutto il mondo, inclusi Stati Uniti, Europa e altre regioni. I pazienti interessati a partecipare a un trial clinico dovrebbero parlare con il loro medico, che può aiutarli a trovare trial appropriati per la loro situazione. L’idoneità ai trial clinici dipende da fattori come lo stadio del linfoma, i trattamenti precedenti e la salute generale.^[9]

Molti trial clinici sono progettati per testare nuovi farmaci in pazienti il cui linfoma è recidivato dopo il trattamento iniziale o non ha risposto alle terapie standard. Questi trial offrono accesso a trattamenti all’avanguardia che non sono ancora ampiamente disponibili. La partecipazione a un trial clinico contribuisce anche alla ricerca medica e può aiutare i futuri pazienti con linfoma MALT.^[9]

Metodi di trattamento più comuni

• Terapia antibiotica
  • Utilizzata per trattare l’infezione da Helicobacter pylori nel linfoma MALT gastrico, tipicamente combinata con inibitori della pompa protonica per circa due settimane.
  • Porta alla remissione completa in circa il 90 percento dei casi di linfoma MALT gastrico, anche se possono volerci diversi mesi.
  • La doxiciclina è stata utilizzata per il linfoma MALT degli annessi oculari associato all’infezione da Chlamydophila psittaci.
• Vigile attesa (sorveglianza attiva)
  • Approccio di monitoraggio in cui il trattamento viene rinviato fino a quando non compaiono sintomi o la malattia progredisce.
  • I controlli regolari includono esami del sangue, studi di imaging ed esami fisici per monitorare lo stato della malattia.
  • Appropriata per pazienti con malattia in stadio precoce, a crescita lenta e senza sintomi.
• Radioterapia
  • La radioterapia esterna a fasci viene tipicamente somministrata a dosi variabili da 30,6 a 45,0 Gy nell’arco di diverse settimane.
  • Altamente efficace per il linfoma MALT localizzato nello stomaco, nei polmoni o negli annessi oculari.
  • In uno studio sul linfoma MALT degli annessi oculari, ha raggiunto una sopravvivenza globale a 3 anni del 100% e una sopravvivenza libera da eventi del 97% con complicazioni minime.
• Terapia mirata
  • Il rituximab, un anticorpo monoclonale che colpisce la proteina CD20 sulle cellule B, può essere utilizzato da solo o con la chemioterapia.
  • Somministrato per infusione endovenosa, tipicamente una volta alla settimana per diverse settimane.
  • Gli inibitori della BTK come l’ibrutinib bloccano enzimi specifici nella via di segnalazione del recettore delle cellule B, mostrando promesse nel linfoma MALT recidivante/refrattario.
• Chemioterapia
  • Riservata alla malattia avanzata o ai pazienti che non hanno risposto ad altri trattamenti.
  • I regimi comuni includono bendamustina più rituximab e R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone).
  • Somministrata in cicli nell’arco di diverse settimane o mesi, con effetti collaterali che includono nausea, affaticamento, perdita di capelli e diminuzione dei valori ematici.
• Chirurgia
  • Utilizzata in casi selezionati per il linfoma MALT localizzato nel polmone o nella mammella.
  • Può essere eseguita per rimuovere la malattia isolata o per affrontare complicazioni come sanguinamento o ostruzione.
  • Spesso seguita da trattamenti aggiuntivi come radioterapia o chemioterapia.
• Terapia antivirale
  • Utilizzata per trattare l’infezione da virus dell’epatite C in pazienti con linfoma MALT associato a HCV.
  • L’eliminazione dell’infezione virale può talvolta portare alla remissione del linfoma.