Quando il linfoma diffuso a grandi cellule B ritorna dopo il trattamento iniziale, i pazienti affrontano un percorso impegnativo che richiede nuovi approcci terapeutici e rinnovata forza. Comprendere le opzioni di trattamento disponibili, dai trapianti di cellule staminali avanzati alle innovative immunoterapie, aiuta i pazienti e le loro famiglie a navigare questa fase difficile con maggiore fiducia e chiarezza.

Quando il linfoma ritorna: comprendere il percorso da seguire

Quando il linfoma diffuso a grandi cellule B ricompare dopo un periodo in cui la malattia sembrava essere scomparsa, o quando non risponde bene al primo ciclo di trattamento, i pazienti entrano in quella che i medici chiamano fase recidivante o refrattaria. Il termine “recidivante” descrive un linfoma che ritorna dopo che qualcuno è stato in remissione, il che significa che non c’erano segni visibili di cancro nel corpo. “Refrattario” si riferisce a un linfoma che non risponde al trattamento o quando la risposta non dura molto a lungo.^[2]

Comprendere che il linfoma è tornato o non sta rispondendo crea enormi sfide emotive e fisiche. La realtà è che circa il 40 percento delle persone con linfoma diffuso a grandi cellule B sperimenterà malattia refrattaria o recidiva dopo la prima linea di trattamento. Circa il 15-20 percento ha una malattia refrattaria, mentre il 20-30 percento sperimenta una recidiva.^[5] Per molte persone, circa un terzo di coloro che raggiungono la remissione completa dopo il trattamento standard iniziale vedrà il proprio linfoma ritornare entro due anni.^[4]

L’obiettivo del trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante è riportare il cancro sotto controllo, alleviare i sintomi e migliorare la qualità della vita. Le scelte terapeutiche dipendono da molti fattori, tra cui i trattamenti che la persona ha già ricevuto, quanto tempo è durata la remissione, lo stato di salute generale e le preferenze personali. Alcuni pazienti possono ancora raggiungere una remissione a lungo termine o addirittura la guarigione con un trattamento appropriato, mentre altri si concentrano sul controllo della malattia e sul mantenimento della migliore qualità di vita possibile.^[5]

I team medici raccomandano di ripetere una biopsia—prelevando un piccolo campione di tessuto per l’esame—prima di iniziare un trattamento di seconda linea. Questo aiuta a confermare che il linfoma è veramente tornato e esclude altre condizioni che potrebbero apparire sulle scansioni ma non sono cancro, come infezioni o altre malattie. A volte i test di imaging possono dare segnali falsi, quindi avere una conferma tissutale guida i medici verso il piano di trattamento più appropriato.^[7]

Approcci terapeutici standard per la malattia recidivante

Per i pazienti il cui linfoma è tornato o non ha risposto alla terapia iniziale, esistono diversi percorsi terapeutici consolidati. Questi approcci sono utilizzati da anni e costituiscono la base dell’assistenza, anche se funzionano meglio per alcune persone rispetto ad altre.

Regimi chemioterapici combinati

Quando il linfoma diffuso a grandi cellule B ritorna, i medici si rivolgono spesso a combinazioni diverse di farmaci chemioterapici rispetto a quelle utilizzate inizialmente. Questi sono chiamati regimi di seconda linea e mirano ad attaccare le cellule tumorali utilizzando meccanismi diversi dal primo trattamento. Diversi approcci chemioterapici combinati sono disponibili per i pazienti con malattia recidivante o refrattaria.^[2]

Un regime comunemente utilizzato combina ifosfamide, carboplatino ed etoposide, noto con l’abbreviazione ICE. Un’altra opzione abbina desametasone, cisplatino e citarabina, chiamato DHAP. Alcuni pazienti ricevono una terapia a base di gemcitabina, che utilizza questo farmaco specifico come componente principale insieme ad altri medicinali. Queste combinazioni funzionano danneggiando il DNA delle cellule tumorali o interferendo con la divisione cellulare, impedendo alle cellule del linfoma di moltiplicarsi.^[2]

Il farmaco bendamustina, venduto con il nome commerciale Treanda, è talvolta combinato con rituximab, un medicinale chiamato Rituxan che prende di mira una proteina chiamata CD20 sulla superficie delle cellule del linfoma. Un altro abbinamento utilizza lenalidomide (Revlimid) più rituximab. Questi regimi combinano la chemioterapia tradizionale con farmaci mirati che aiutano il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali in modo più efficace.^[2]

La durata di questi regimi chemioterapici varia in base a quanto bene qualcuno risponde e quali effetti collaterali sperimenta. In genere, i pazienti ricevono diversi cicli di trattamento, con ogni ciclo della durata di alcune settimane. Tra i cicli, il corpo ha il tempo di riprendersi dagli effetti dei farmaci. I medici monitorano la risposta attraverso scansioni di imaging e esami del sangue per determinare se continuare, modificare o cambiare l’approccio terapeutico.

Effetti collaterali della chemioterapia di seconda linea

I regimi chemioterapici di seconda linea causano spesso effetti collaterali più intensi rispetto al trattamento iniziale perché i farmaci sono più aggressivi e il corpo potrebbe ancora riprendersi dalla terapia precedente. Gli effetti collaterali comuni includono grave affaticamento, dove le attività quotidiane diventano estenuanti. Molti pazienti sperimentano nausea e vomito, anche se i farmaci possono aiutare a controllare questi sintomi. Spesso si verifica la caduta dei capelli e il sistema digestivo può essere compromesso, causando diarrea o stitichezza.

Un effetto collaterale particolarmente importante è l’impatto sulla produzione di cellule del sangue. La chemioterapia riduce il numero di globuli bianchi, che combattono le infezioni, rendendo i pazienti molto più vulnerabili alle infezioni batteriche, virali e fungine. Il numero di globuli rossi diminuisce, causando anemia che porta a debolezza e mancanza di respiro. I livelli di piastrine diminuiscono, aumentando il rischio di sanguinamento e lividi. Alcuni pazienti necessitano di trasfusioni di sangue o farmaci che stimolano la produzione di cellule del sangue per gestire questi effetti.

Alcuni farmaci chemioterapici possono colpire organi specifici. Alcuni possono danneggiare i reni, richiedendo un attento monitoraggio della funzione renale e molti liquidi. Altri possono danneggiare il muscolo cardiaco o influenzare il sistema nervoso, causando intorpidimento, formicolio o dolore alle mani e ai piedi. Le afte orali sono comuni e possono rendere doloroso mangiare e bere. Molte persone sperimentano anche cambiamenti nel gusto e nell’appetito.

Trapianto di cellule staminali

Per molti pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante o refrattario, la chemioterapia ad alte dosi seguita dal trapianto di cellule staminali offre la possibilità di un controllo della malattia a lungo termine. Questo approccio intensivo utilizza dosi molto più elevate di chemioterapia rispetto ai regimi standard, abbastanza potenti da eliminare le cellule tumorali ma anche da distruggere il midollo osseo, che produce le cellule del sangue. Le cellule staminali trapiantate aiutano a ricostruire il midollo osseo dopo il trattamento ad alte dosi.^[2]

La maggior parte dei pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali riceve un trapianto autologo, il che significa che ricevono le proprie cellule staminali che sono state raccolte e congelate prima della chemioterapia ad alte dosi. Prima della procedura, i medici somministrano farmaci che spingono le cellule staminali dal midollo osseo nel flusso sanguigno, dove vengono raccolte attraverso un processo simile alla donazione di sangue. Dopo che la chemioterapia ad alte dosi ha distrutto il midollo osseo, queste cellule staminali conservate vengono restituite al corpo del paziente attraverso una linea endovenosa, dove viaggiano verso il midollo osseo e iniziano a produrre nuove cellule del sangue.^[2]

Occasionalmente, i pazienti vengono sottoposti a un trapianto allogenico, ricevendo cellule staminali da un donatore il cui tipo di tessuto corrisponde strettamente al loro. Questo potrebbe essere un membro della famiglia o un donatore non correlato trovato attraverso un registro. I trapianti allogenici comportano rischi aggiuntivi perché le cellule immunitarie del donatore possono attaccare il corpo del paziente, causando una condizione chiamata malattia del trapianto contro l’ospite. Tuttavia, queste cellule immunitarie del donatore possono anche aiutare a combattere eventuali cellule di linfoma rimanenti.^[2]

Il processo di trapianto di cellule staminali è fisicamente ed emotivamente impegnativo. La chemioterapia ad alte dosi causa gravi effetti collaterali e i pazienti trascorrono tipicamente diverse settimane in ospedale in isolamento per proteggerli dalle infezioni mentre il loro sistema immunitario si ricostruisce. Il recupero richiede mesi, durante i quali i pazienti rimangono vulnerabili alle infezioni e devono prendere numerose precauzioni. Nonostante queste sfide, il trapianto autologo di cellule staminali può offrire la migliore possibilità di remissione a lungo termine nei candidati appropriati.

Nuove opzioni terapeutiche approvate per la malattia recidivante

Negli ultimi anni, diverse terapie innovative sono state approvate specificamente per il trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante o refrattario. Queste nuove opzioni forniscono alternative più efficaci rispetto alla sola chemioterapia convenzionale e spesso hanno profili di sicurezza gestibili. Rappresentano importanti progressi nel modo in cui i medici affrontano la malattia recidivante.^[5]

Terapie anticorpali mirate

Diversi farmaci che combinano anticorpi con farmaci chemioterapici, chiamati coniugati anticorpo-farmaco, hanno mostrato promesse nel trattamento del linfoma recidivante. Polatuzumab vedotin-piiq, venduto come Polivy, è una di queste terapie approvate per l’uso in combinazione con bendamustina e rituximab. Questo farmaco consiste in un anticorpo che trova e si attacca al CD79b, una proteina presente sulla superficie delle cellule B, collegato a un farmaco chemioterapico. Quando l’anticorpo si lega alle cellule del linfoma, somministra la chemioterapia direttamente nella cellula tumorale, uccidendola dall’interno. Questo approccio mirato significa che la chemioterapia colpisce le cellule tumorali più delle cellule sane.^[2]

Un altro farmaco approvato è tafasitamab-cxix (Monjuvi), che prende di mira la proteina CD19 sulle cellule B. Questo farmaco è utilizzato in combinazione con lenalidomide per i pazienti che non sono candidati al trapianto di cellule staminali. Tafasitamab funziona attaccandosi alle cellule del linfoma e innescando il sistema immunitario per distruggerle. Blocca anche direttamente i segnali di cui le cellule tumorali hanno bisogno per sopravvivere e crescere.^[2]

Selinexor (Xpovio) rappresenta un diverso tipo di terapia mirata chiamata inibitore selettivo dell’esportazione nucleare. Le cellule tumorali spostano proteine importanti fuori dal nucleo cellulare per sopravvivere. Selinexor blocca questo movimento, intrappolando le proteine all’interno del nucleo dove innescano l’autodistruzione della cellula tumorale. Questo farmaco è disponibile per i pazienti il cui linfoma è tornato dopo almeno due trattamenti precedenti.^[2]

Anticorpi bispecifici

Due farmaci approvati di recente chiamati anticorpi bispecifici rappresentano un nuovo entusiasmante approccio al trattamento del linfoma recidivante. Epcoritamab-bysp (Epkinly) e glofitamab-gxbm (Columvi) sono progettati per funzionare come ponti, collegando le cellule tumorali con le cellule T del sistema immunitario. Questi farmaci hanno due siti di legame: uno si attacca alla proteina CD20 sulle cellule del linfoma e l’altro si attacca alla proteina CD3 sulle cellule T. Portando queste cellule insieme, gli anticorpi bispecifici attivano le cellule T per attaccare e distruggere le cellule del linfoma.^[2]

Questi farmaci vengono somministrati tramite iniezioni o infusioni secondo programmi specifici. I risultati preliminari hanno mostrato che possono produrre risposte nei pazienti il cui linfoma non ha risposto ad altri trattamenti. Gli effetti collaterali possono includere reazioni durante l’infusione, come febbre, brividi o bassa pressione sanguigna. Alcuni pazienti sperimentano una condizione chiamata sindrome da rilascio di citochine, dove le cellule immunitarie attivate rilasciano grandi quantità di molecole di segnalazione che causano infiammazione in tutto il corpo. Questo di solito si verifica con le prime dosi e può essere gestito con farmaci e monitoraggio.

Inibitori del checkpoint per sottotipi specifici

Per i pazienti con un sottotipo specifico di linfoma diffuso a grandi cellule B chiamato linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B, che inizia nell’area del torace, esiste un’opzione di trattamento aggiuntiva. Pembrolizumab (Keytruda) è un tipo di farmaco chiamato inibitore del checkpoint che funziona rilasciando i freni sul sistema immunitario. Le cellule tumorali spesso usano proteine del checkpoint per nascondersi dall’attacco immunitario. Pembrolizumab blocca uno di questi checkpoint chiamato PD-1, permettendo alle cellule immunitarie di riconoscere e attaccare le cellule del linfoma.^[2]

Questo farmaco viene somministrato tramite infusione endovenosa ogni poche settimane. Gli effetti collaterali differiscono dalla chemioterapia tradizionale perché risultano da un sistema immunitario iperattivo piuttosto che da un danno cellulare diretto. I pazienti possono sperimentare affaticamento, eruzioni cutanee o diarrea. Effetti collaterali più gravi possono verificarsi se il sistema immunitario attivato attacca organi sani, causando infiammazione dei polmoni, dell’intestino, del fegato o delle ghiandole che producono ormoni. I medici monitorano attentamente questi effetti collaterali correlati al sistema immunitario.

Immunoterapia rivoluzionaria: terapia con cellule CAR-T

Uno dei progressi più significativi nel trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante o refrattario è la terapia con cellule T con recettore dell’antigene chimerico, di solito chiamata terapia CAR-T. Questo approccio rivoluzionario è diventato il nuovo trattamento standard per i pazienti con malattia refrattaria o linfoma che ritorna rapidamente dopo il trattamento iniziale. Importanti studi clinici chiamati ZUMA-7 e TRANSFORM hanno dimostrato che la terapia CAR-T ha prodotto risultati migliori rispetto agli approcci terapeutici convenzionali, stabilendola come opzione preferita per i pazienti idonei.^[5]

La terapia CAR-T funziona modificando geneticamente le cellule immunitarie del paziente per riconoscere e attaccare il linfoma. Il processo inizia con la leucaferesi, una procedura in cui il sangue viene rimosso dal paziente e fatto passare attraverso una macchina che separa le cellule T, un tipo di globulo bianco che combatte le infezioni. Il sangue rimanente viene restituito al paziente. Queste cellule T raccolte vengono inviate a un laboratorio specializzato dove gli scienziati inseriscono nuove istruzioni genetiche che le programmano per riconoscere e attaccare le cellule che portano la proteina CD19 presente sui linfomi a cellule B.^[2]

Le cellule T modificate, ora armate con recettori dell’antigene chimerico sulla loro superficie, vengono moltiplicate in laboratorio fino a quando ce ne sono milioni. Questo processo di produzione richiede tipicamente diverse settimane. Durante questo periodo di attesa, i pazienti potrebbero ricevere una chemioterapia ponte per mantenere il linfoma sotto controllo. Quando le cellule CAR-T sono pronte, vengono restituite al paziente attraverso un’infusione endovenosa. Una volta nel corpo, queste cellule riprogrammate si moltiplicano ulteriormente e iniziano a cacciare e distruggere le cellule del linfoma in tutto il corpo.

Tre terapie CAR-T hanno ricevuto l’approvazione per il trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante o refrattario: axicabtagene ciloleucel (Yescarta), lisocabtagene maraleucel o liso-cel (Breyanzi) e tisagenlecleucel (Kymriah). Ogni prodotto utilizza approcci di produzione e design CAR leggermente diversi, ma tutti prendono di mira la proteina CD19 sulle cellule del linfoma. I medici scelgono tra queste opzioni in base a fattori come il tempo di produzione, i profili degli effetti collaterali e la disponibilità.^[2]

Gestione degli effetti collaterali della terapia CAR-T

Sebbene la terapia CAR-T possa produrre risposte drammatiche, comporta anche effetti collaterali unici e potenzialmente gravi che richiedono competenze mediche specializzate. L’effetto collaterale grave più comune è la sindrome da rilascio di citochine, che si verifica quando le cellule CAR-T attivate rilasciano grandi quantità di molecole infiammatorie chiamate citochine. Questo si verifica tipicamente entro la prima settimana dopo l’infusione quando le cellule CAR-T incontrano e distruggono le cellule del linfoma.

La sindrome da rilascio di citochine causa febbre, spesso molto alta, insieme a sintomi simil-influenzali come brividi, affaticamento, dolori muscolari e articolari, nausea e perdita di appetito. Nei casi più gravi, può causare bassa pressione sanguigna che richiede farmaci per mantenere la circolazione, difficoltà respiratorie che possono richiedere supporto di ossigeno e disfunzione d’organo che colpisce il cuore, i reni o il fegato. I medici trattano la sindrome da rilascio di citochine con un farmaco chiamato tocilizumab che blocca una delle principali citochine infiammatorie, insieme a steroidi per i casi più gravi.

Un altro grave effetto collaterale è la sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie, spesso chiamata ICANS, che colpisce il sistema nervoso. I sintomi vanno da confusione, difficoltà nel parlare, difficoltà nella scrittura e tremori a problemi più gravi come convulsioni o diminuzione della coscienza. Questo si verifica tipicamente nelle prime settimane dopo l’infusione. Come la sindrome da rilascio di citochine, l’ICANS viene trattata con steroidi e cure di supporto. La maggior parte dei pazienti si riprende completamente, anche se il recupero può richiedere settimane.

A causa di queste potenziali complicazioni, i pazienti che ricevono la terapia CAR-T devono rimanere vicini al centro di trattamento per almeno il primo mese dopo l’infusione. Molti centri richiedono ai pazienti di rimanere entro una certa distanza, a volte soggiornando in alloggi vicini. I pazienti hanno bisogno di un caregiver con loro in ogni momento durante questo periodo. Il centro di trattamento deve avere competenze specializzate nella gestione di questi effetti collaterali e accesso a strutture di terapia intensiva se necessario.

Studi clinici e approcci sperimentali

Per i pazienti il cui linfoma è tornato nonostante più trattamenti, o per coloro che cercano le opzioni più all’avanguardia, gli studi clinici offrono accesso a terapie sperimentali non ancora disponibili al di fuori dei contesti di ricerca. Questi studi testano nuovi farmaci, nuove combinazioni di farmaci esistenti o approcci terapeutici completamente nuovi per determinare se funzionano meglio delle opzioni attuali.

I ricercatori stanno studiando molte strategie diverse per migliorare i risultati per il linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante o refrattario. Alcuni studi testano se l’uso di trattamenti più recenti prima nel decorso della malattia, piuttosto che aspettare che diversi trattamenti abbiano fallito, possa produrre risultati migliori. Altri studi esaminano se la combinazione di diversi tipi di terapia, come l’abbinamento di farmaci mirati con l’immunoterapia, possa migliorare l’efficacia gestendo al contempo gli effetti collaterali.

Gli studi clinici procedono attraverso fasi distinte, ciascuna progettata per rispondere a domande specifiche. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, determinando la dose giusta di un nuovo trattamento e identificando quali effetti collaterali si verificano. Questi studi di solito coinvolgono un piccolo numero di pazienti. Gli studi di Fase II valutano se il trattamento funziona effettivamente contro il cancro, misurando quanti pazienti rispondono e quanto durano le risposte. Questi studi coinvolgono più partecipanti. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento direttamente con l’attuale trattamento standard per determinare se il nuovo approccio è migliore, utilizzando un grande numero di pazienti in più centri medici.

La partecipazione agli studi clinici contribuisce a far progredire le conoscenze mediche che aiuteranno i pazienti futuri, anche se il trattamento sperimentale non funziona per ogni singolo partecipante. I pazienti negli studi ricevono un monitoraggio e cure estremamente ravvicinati da team medici specializzati. Spesso hanno accesso a nuovi trattamenti promettenti anni prima che diventino ampiamente disponibili. Tuttavia, i trattamenti sperimentali possono avere effetti collaterali sconosciuti e non c’è garanzia che funzionino meglio delle opzioni standard.

I pazienti interessati agli studi clinici dovrebbero discutere questa opzione con il loro team oncologico, che può aiutare a identificare studi appropriati in base alla situazione specifica del paziente. Le organizzazioni dedicate alla ricerca e alla difesa dei diritti dei pazienti con linfoma mantengono database di studi clinici in corso, rendendo più facile per i pazienti trovare studi che potrebbero essere adatti. L’idoneità per gli studi dipende da molti fattori, tra cui le caratteristiche della malattia del paziente, i trattamenti precedenti, lo stato di salute generale e talvolta la posizione geografica.

Metodi di trattamento più comuni

• Regimi chemioterapici combinati
  • Regime ICE che combina ifosfamide, carboplatino ed etoposide per attaccare il linfoma attraverso molteplici meccanismi
  • Regime DHAP che utilizza desametasone, cisplatino e citarabina per interferire con la crescita e la divisione delle cellule tumorali
  • Terapia a base di gemcitabina che utilizza questo farmaco come componente principale con altri medicinali
  • Bendamustina più rituximab che abbina la chemioterapia tradizionale con la terapia anticorpale mirata al CD20
  • Lenalidomide più rituximab che combina farmaco immunomodulatore con anticorpo mirato
• Trapianto di cellule staminali
  • Trapianto autologo che utilizza le cellule staminali del paziente raccolte prima della chemioterapia ad alte dosi
  • Trapianto allogenico che utilizza cellule staminali del donatore da un familiare compatibile o donatore da registro
  • Chemioterapia ad alte dosi seguita da salvataggio con cellule staminali per ricostruire il midollo osseo
• Terapie anticorpali mirate
  • Polatuzumab vedotin-piiq (Polivy) che somministra chemioterapia direttamente alle cellule di linfoma CD79b-positive
  • Tafasitamab-cxix (Monjuvi) che prende di mira la proteina CD19 e attiva la distruzione immunitaria delle cellule tumorali
  • Selinexor (Xpovio) che blocca l’esportazione nucleare per innescare l’autodistruzione delle cellule tumorali
  • Epcoritamab-bysp (Epkinly) che collega le cellule del linfoma alle cellule T immunitarie per l’uccisione mirata
  • Glofitamab-gxbm (Columvi) che crea un ponte tra cellule tumorali CD20-positive e cellule T CD3-positive
• Immunoterapia CAR-T
  • Axicabtagene ciloleucel (Yescarta) che utilizza cellule T geneticamente modificate che mirano al CD19
  • Lisocabtagene maraleucel (Breyanzi) che impiega cellule immunitarie riprogrammate per attaccare il linfoma
  • Tisagenlecleucel (Kymriah) che sfrutta le cellule T del paziente ingegnerizzate per riconoscere il cancro
• Terapia con inibitore del checkpoint
  • Pembrolizumab (Keytruda) per il sottotipo di linfoma primitivo del mediastino a cellule B, che rilascia i freni del sistema immunitario per consentire il riconoscimento e l’attacco del cancro