Il linfoma della zona marginale refrattario è una condizione impegnativa che si verifica quando questo tipo di tumore del sangue a crescita lenta non risponde al trattamento o quando la malattia ritorna dopo un periodo iniziale di miglioramento, presentando difficoltà uniche per i pazienti e i loro team sanitari.
Comprendere il linfoma della zona marginale e la recidiva
Il linfoma della zona marginale, spesso chiamato LZM, è una forma di tumore che si sviluppa da particolari globuli bianchi conosciuti come linfociti B, che sono cellule che normalmente aiutano il corpo a combattere le infezioni. Questo tumore cresce lentamente rispetto ad altri tipi di linfoma, motivo per cui i medici spesso lo descrivono come “indolente” o a crescita lenta. La malattia prende il nome dal fatto che inizia in un’area specifica chiamata zona marginale, che si trova ai margini delle normali raccolte di cellule immunitarie nel corpo.[1]
Quando i medici usano il termine “recidivato”, intendono che il tumore è ritornato dopo che il trattamento lo aveva portato con successo in remissione, che è un periodo in cui non si potevano rilevare segni della malattia. D’altra parte, “refrattario” descrive una situazione in cui il linfoma non ha mai veramente risposto al trattamento fin dall’inizio, il che significa che le cellule tumorali hanno continuato a crescere nonostante la terapia, oppure qualsiasi risposta ottenuta è stata deludentemente breve.[2]
La realtà per le persone con linfoma della zona marginale è generalmente abbastanza positiva all’inizio. Molti pazienti possono vivere con questa malattia per anni, e il tempo di sopravvivenza tipico supera i 10 anni. Quando i medici combinano i trattamenti standard con anticorpi specializzati che colpiscono le cellule tumorali, circa 81 pazienti su 100 rispondono bene alla terapia. Tuttavia, il quadro cambia drasticamente per coloro la cui malattia non collabora con il trattamento. Circa 20 pazienti su 100 con LZM vedranno la loro malattia tornare o continuare a peggiorare entro solo due anni dall’inizio del trattamento. Per questi individui, la prospettiva diventa molto più seria, con una sopravvivenza tipica che scende a soli 3-5 anni.[1]
Quanto è comune questa malattia?
Il linfoma della zona marginale si classifica come il secondo tipo più comune di linfoma non Hodgkin a crescita lenta, che è una vasta categoria di tumori del sangue che colpiscono i linfociti. Guardando tutti i casi di linfoma non Hodgkin diagnosticati ogni anno, il linfoma della zona marginale rappresenta tra il 5% e il 15% dei casi. Solo negli Stati Uniti, questo si è tradotto in circa 7.460 persone che hanno ricevuto una diagnosi di LZM nel 2016.[1][4]
All’interno della famiglia del linfoma della zona marginale, esistono tre sottotipi distinti che differiscono in base a dove nel corpo si sviluppano. Il più comune è il LZM extranodale, chiamato anche linfoma MALT, che inizia nei tessuti al di fuori dei linfonodi e rappresenta circa il 70% di tutti i casi di LZM. Successivo è il LZM splenico, che inizia nella milza e costituisce circa il 20% dei casi. Infine, il LZM nodale inizia nei linfonodi stessi e rappresenta circa il 10% dei casi.[1]
La persona tipica a cui viene diagnosticato il linfoma della zona marginale ha circa 67 anni quando la malattia viene scoperta, anche se questo può variare in qualche modo a seconda del sottotipo specifico che hanno. Interessante notare che il LZM non mostra una forte preferenza per uomini o donne in generale. Tuttavia, quando i ricercatori guardano a tipi specifici della malattia o dove si sviluppa nel corpo, a volte notano che le donne sono colpite leggermente più spesso degli uomini in certe situazioni.[1][7]
Cosa causa il linfoma della zona marginale?
Lo sviluppo del linfoma della zona marginale è strettamente legato a situazioni in cui il sistema immunitario viene attivato per periodi prolungati. In molti casi, l’infezione cronica con batteri o virus innesca risposte immunitarie continue che, nel tempo, possono portare a cambiamenti cancerosi nelle cellule B. Questa stimolazione a lungo termine fa sì che queste cellule immunitarie si moltiplichino e cambino in modi che alla fine risultano nel linfoma.[4]
Uno degli esempi più chiari di questa connessione riguarda il linfoma MALT dello stomaco, che rappresenta più del 30% di tutti i casi di MALT. Circa due terzi delle persone con questo tipo di linfoma hanno un’infezione cronica con Helicobacter pylori, un batterio che causa infiammazione nel rivestimento dello stomaco. Questa infiammazione persistente crea un ambiente in cui il linfoma può svilupparsi nel corso di molti anni.[4]
Anche altre infezioni sono state collegate al linfoma della zona marginale in diverse parti del corpo. L’infezione da virus dell’epatite C può portare a varie forme di LZM. Un batterio chiamato Chlamydophila psittaci è stato associato al linfoma nel tessuto intorno all’occhio e nella congiuntiva, che è la copertura trasparente del bulbo oculare. Allo stesso modo, il batterio Borrelia burgdorferi, che causa la malattia di Lyme, è stato collegato ai linfomi della pelle, mentre Achromobacter xylosoxidans è stato associato al coinvolgimento polmonare.[4]
Oltre alle infezioni, alcune malattie autoimmuni creano un rischio più elevato di sviluppare il linfoma della zona marginale. Queste sono condizioni in cui il sistema immunitario attacca erroneamente i tessuti del corpo stesso, creando un’infiammazione cronica simile a quella che accade con le infezioni persistenti. La sindrome di Sjögren, una malattia autoimmune che colpisce le ghiandole che producono umidità, aumenta il rischio di sviluppare linfoma nelle ghiandole salivari. Allo stesso modo, la tiroidite di Hashimoto, che colpisce la ghiandola tiroidea, aumenta la probabilità di linfoma tiroideo. Altre condizioni autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico sembrano anche elevare il rischio di LZM.[4]
Fattori di rischio per sviluppare la malattia
Diversi fattori possono aumentare le possibilità di una persona di sviluppare il linfoma della zona marginale oltre alle cause dirette menzionate sopra. Avere una storia familiare di linfoma si distingue come un fattore di rischio particolarmente importante. Se i parenti di sangue hanno avuto linfoma o altri tumori del sangue, il proprio rischio aumenta, suggerendo che i fattori genetici ereditati giocano un certo ruolo in chi sviluppa questa malattia.[4]
I ricercatori hanno anche scoperto fattori di rischio più specifici per diversi sottotipi di LZM attraverso attenti studi epidemiologici. Per il linfoma della zona marginale nodale, lavorare come metalmeccanico sembra aumentare significativamente il rischio, con gli individui colpiti che hanno circa 3,6 volte maggiori probabilità di sviluppare questo tumore rispetto alle persone in altre occupazioni. Per il LZM splenico, avere l’asma aumenta il rischio di circa 2,3 volte, e l’uso di tinture per capelli è associato a un sorprendente rischio 6,5 volte superiore, anche se gli scienziati stanno ancora lavorando per capire esattamente perché esistono queste connessioni.[4]
Anche il panorama genetico gioca un ruolo. Gli scienziati che conducono studi genetici su larga scala hanno identificato variazioni specifiche nei geni relativi al sistema immunitario che possono influenzare la suscettibilità di una persona al linfoma della zona marginale. In particolare, variazioni vicino a geni chiamati BTNL2 e HLA-B, che fanno parte del sistema del corpo per riconoscere sostanze estranee, sono state collegate a un aumento del rischio di LZM. Questa scoperta fornisce la prima chiara evidenza che le differenze ereditarie nella funzione immunitaria possono rendere alcune persone più vulnerabili allo sviluppo di questa malattia.[4]
Riconoscere i sintomi
I sintomi del linfoma della zona marginale variano considerevolmente a seconda di dove nel corpo si sviluppa la malattia, il che ha senso dato che questo tumore può insorgere in molti tessuti diversi. Poiché il LZM è un tumore a crescita lenta, i sintomi spesso si sviluppano gradualmente nel tempo piuttosto che apparire all’improvviso, e alcune persone potrebbero non provare alcun sintomo inizialmente.[4]
Quando il linfoma della zona marginale si sviluppa nei linfonodi, il segno più comune è il gonfiore di questi piccoli organi immunitari, che potresti notare come noduli sotto la pelle in aree come il collo, le ascelle o l’inguine. Questi linfonodi gonfi sono tipicamente indolori, anche se possono a volte causare disagio se crescono abbastanza da premere sulle strutture vicine. Un ingrossamento della milza, che i medici chiamano splenomegalia, è un altro riscontro comune, in particolare nel LZM splenico. Potresti non essere in grado di sentirlo da solo, ma il medico può rilevarlo durante un esame fisico.[3]
Per il linfoma MALT, che si sviluppa al di fuori dei linfonodi, i sintomi dipendono interamente da quale organo è colpito. Se la malattia si sviluppa nello stomaco, potresti sperimentare indigestione, dolore allo stomaco, nausea o una sensazione di pienezza dopo aver mangiato solo piccole quantità di cibo. Il linfoma che colpisce i polmoni potrebbe causare tosse persistente, mancanza di respiro o disagio al petto. Il coinvolgimento dell’occhio o della palpebra potrebbe portare a gonfiore, una sensazione di qualcosa nell’occhio o cambiamenti visivi. Il linfoma tiroideo potrebbe presentarsi come un nodulo nel collo o difficoltà a deglutire.[4]
Alcuni pazienti sperimentano quelli che i medici chiamano “sintomi B”, che sono effetti sistemici del linfoma che includono febbre inspiegabile, sudorazioni notturne abbondanti che richiedono il cambio di vestiti o biancheria da letto, e perdita di peso involontaria di più del 10% del peso corporeo in sei mesi. La stanchezza è un altro disturbo comune che può avere un impatto significativo sulla qualità della vita. Questi sintomi non significano necessariamente che la malattia sia più avanzata, ma forniscono informazioni importanti che aiutano i medici a pianificare il trattamento.[4]
Strategie di prevenzione
Poiché il linfoma della zona marginale è fortemente legato a infezioni croniche e malattie autoimmuni, prevenire o trattare queste condizioni sottostanti rappresenta il modo più diretto per ridurre il rischio di LZM. Per il linfoma MALT dello stomaco in particolare, identificare e trattare le infezioni da Helicobacter pylori prima che portino al linfoma potrebbe teoricamente prevenire molti casi. Le persone con bruciore di stomaco cronico o problemi gastrici dovrebbero considerare di fare il test per questo batterio e perseguire il trattamento se viene trovato.[4]
Per gli individui con infezione da virus dell’epatite C, ricevere il trattamento antivirale non solo protegge la salute del fegato, ma riduce anche il rischio di sviluppare varie forme di linfoma della zona marginale. I moderni trattamenti per l’epatite C sono altamente efficaci e spesso possono eliminare completamente il virus dal corpo. Se hai l’epatite C e poi sviluppi il LZM, trattare prima l’infezione virale può a volte portare a un miglioramento o persino alla scomparsa dei sintomi del linfoma, permettendoti potenzialmente di evitare del tutto il trattamento oncologico.[8]
Le persone con malattie autoimmuni come la sindrome di Sjögren, la tiroidite di Hashimoto o il lupus eritematoso sistemico dovrebbero mantenere follow-up regolari con i loro operatori sanitari. Sebbene avere queste condizioni aumenti il rischio di linfoma, la grande maggioranza delle persone con malattie autoimmuni non sviluppa mai il cancro. Tuttavia, essere consapevoli di questo piccolo aumento del rischio permette a te e al tuo medico di indagare prontamente su qualsiasi sintomo nuovo o insolito.[4]
Per i fattori di rischio occupazionali e ambientali che sono stati identificati, come il lavoro con metalli o l’uso di tinture per capelli, le prove sono ancora in fase di studio. Mentre queste associazioni esistono negli studi di ricerca, gli scienziati non hanno ancora determinato se evitare queste esposizioni ridurrebbe effettivamente il rischio di linfoma, o se la connessione è più complessa di quanto appaia.
Infine, poiché la storia familiare conta, se hai parenti stretti che hanno avuto linfoma o altri tumori del sangue, vale la pena menzionarlo al tuo medico. Sebbene non ci sia un test di screening specifico per il linfoma della zona marginale raccomandato per le persone con solo storia familiare, il tuo team sanitario può rimanere vigile su eventuali segni o sintomi preoccupanti che potresti sviluppare.
Come la malattia colpisce il corpo
Comprendere cosa succede nel linfoma della zona marginale a livello cellulare e molecolare aiuta a spiegare perché certi trattamenti funzionano e come la malattia causa problemi nel corpo. Al suo nucleo, il LZM coinvolge la crescita incontrollata di linfociti B, che sono globuli bianchi specializzati che normalmente producono anticorpi per combattere le infezioni. Nel linfoma della zona marginale, queste cellule si accumulano nei tessuti dove non dovrebbero essere in numeri così elevati, formando masse che possono interferire con la normale funzione degli organi.[4]
Le cellule del linfoma nel LZM tipicamente derivano da cellule B di memoria, che sono cellule immunitarie che hanno già incontrato antigeni (sostanze estranee) e sono progettate per montare risposte rapide se vedono di nuovo quegli antigeni. Nelle persone sane, queste cellule vivono nella zona marginale degli organi linfoidi, che è la regione tra le parti interna ed esterna di strutture come i linfonodi o la milza. Quando si verifica una stimolazione cronica attraverso infezione o autoimmunità, queste cellule ricevono segnali ripetuti per moltiplicarsi e diventare attive, e da qualche parte in questo processo, si accumulano errori genetici che le trasformano in cellule tumorali.[7]
Diverse vie di segnalazione chiave all’interno delle cellule diventano anormalmente attivate nel linfoma della zona marginale. Una delle più importanti è la via del recettore delle cellule B, che normalmente aiuta le cellule B a riconoscere gli invasori stranieri. Nel LZM, questa via invia costanti segnali di “crescita e divisione” anche quando non c’è una vera minaccia da combattere. Questo accade attraverso varie alterazioni genetiche che possono includere riarrangiamenti cromosomici (dove pezzi di cromosomi diversi si scambiano di posto) o mutazioni in geni specifici.[4]
Un’altra via critica che va storta nel LZM coinvolge NF-kB, un complesso proteico che agisce come un interruttore principale che controlla l’infiammazione e la sopravvivenza cellulare. Normalmente, l’attivazione di NF-kB è strettamente controllata e temporanea, accendendosi quando necessario e spegnendosi quando il lavoro è fatto. Nel linfoma della zona marginale, i cambiamenti genetici possono causare l’attivazione permanente di questa via. Queste alterazioni includono traslocazioni cromosomiche specifiche come t(11;18) o t(1;14), che uniscono geni che normalmente non dovrebbero interagire, o mutazioni che inattivano un gene chiamato A20 che normalmente mette i freni sulla segnalazione di NF-kB.[4]
La malattia può rimanere localizzata in un’area del corpo per lunghi periodi, motivo per cui molti linfomi MALT vengono trovati in stadi precoci che colpiscono solo un organo o una regione. Tuttavia, circa il 20% dei casi si è già diffuso a più siti al momento della diagnosi. Quando si verifica la diffusione, tende a seguire schemi in cui le cellule del linfoma viaggiano verso altri tipi di tessuto simili. Per esempio, il linfoma MALT dello stomaco potrebbe diffondersi ad altre parti del sistema digestivo, o il linfoma in una ghiandola salivare potrebbe apparire in altre.[4]
In alcuni casi, il linfoma della zona marginale può subire quello che i medici chiamano trasformazione, cambiando da un tumore a crescita lenta in un tipo più aggressivo chiamato linfoma diffuso a grandi cellule B. Questa trasformazione avviene in una minoranza di pazienti ma rappresenta una complicazione seria perché il tumore a crescita più rapida richiede un trattamento più intensivo. La trasformazione è associata a cambiamenti genetici aggiuntivi, in particolare mutazioni in un gene chiamato TP53 o alterazioni in geni come MYC che normalmente controllano la divisione cellulare.[4]
Quando le cellule del linfoma si accumulano in grandi numeri, causano problemi spingendo fisicamente fuori le cellule normali e interrompendo la funzione degli organi. Nel midollo osseo, possono interferire con la produzione di cellule del sangue normali, portando potenzialmente ad anemia (bassi globuli rossi che causano affaticamento), basso numero di globuli bianchi (aumentando il rischio di infezione) o basso numero di piastrine (causando lividi o sanguinamenti facili). In organi solidi come lo stomaco o i polmoni, le masse tumorali possono causare i sintomi specifici relativi alla funzione di quell’organo che viene compromessa.
Approcci di trattamento per la malattia recidivata e refrattaria
Quando il linfoma della zona marginale ritorna dopo il trattamento iniziale o non risponde mai adeguatamente in primo luogo, i medici hanno diverse opzioni da considerare. La scelta del trattamento dipende da molti fattori tra cui l’età del paziente, la salute generale, quali trattamenti hanno già ricevuto, quanto è durata qualsiasi remissione precedente, e se stanno sperimentando sintomi dalla malattia.[2]
Per molti pazienti con LZM recidivato o refrattario, gli stessi tipi di terapie utilizzate per la malattia di nuova diagnosi possono essere tentate di nuovo, soprattutto se è passato un periodo di tempo significativo dall’ultimo trattamento. Questo potrebbe includere anticorpi mirati come rituximab (noto anche con nomi commerciali come Rituxan), che si attacca alle proteine sulla superficie delle cellule del linfoma e le segna per la distruzione da parte del sistema immunitario. Il rituximab può essere usato da solo o combinato con farmaci chemioterapici.[2]
Una combinazione specificamente menzionata per il LZM recidivato/refrattario è chiamata R², che accoppia rituximab con lenalidomide (nome commerciale Revlimid). La lenalidomide è un immunomodulatore, il che significa che funziona modificando come funziona il sistema immunitario, aiutandolo ad attaccare le cellule tumorali più efficacemente mentre ha anche effetti diretti sulle cellule del linfoma stesse.[2]
Negli ultimi anni, una nuova classe di farmaci chiamati inibitori della tirosina chinasi di Bruton, o inibitori BTK, è emersa come un’opzione importante per le persone il cui LZM è recidivato o si è dimostrato refrattario. Questi farmaci prendono di mira un enzima specifico coinvolto nella segnalazione del recettore delle cellule B, essenzialmente bloccando uno dei segnali di crescita anormali che mantengono vive e in moltiplicazione le cellule del linfoma. Due inibitori BTK hanno mostrato particolare promessa: ibrutinib (nome commerciale Imbruvica) e zanubrutinib (nome commerciale Brukinsa o BRUKINSA).[2][8]
In uno studio clinico fondamentale sull’ibrutinib per il LZM recidivato/refrattario, i ricercatori hanno scoperto che 48 pazienti su 100 hanno risposto al trattamento, il che significa che i loro tumori si sono ridotti o sono scomparsi. Circa 3 pazienti su 100 hanno avuto una risposta completa dove tutto il cancro rilevabile è svanito. Il tempo mediano prima che la malattia progredisse di nuovo era di 14,2 mesi, e al momento della pubblicazione dei risultati dello studio, più della metà dei pazienti erano ancora vivi, con il follow-up in corso. Questi risultati sono stati abbastanza forti che la Food and Drug Administration statunitense ha approvato l’ibrutinib specificamente per il trattamento del linfoma della zona marginale recidivato o refrattario nel 2017.[7]
Oltre a questi trattamenti sistemici che viaggiano in tutto il corpo, alcuni pazienti con malattia recidivata localizzata potrebbero beneficiare della radioterapia, che usa raggi ad alta energia per uccidere le cellule tumorali in un’area specifica. Per alcuni tipi di linfoma MALT che rimangono associati a infezione attiva, trattare di nuovo l’infezione sottostante potrebbe aiutare a controllare il linfoma. Per esempio, se il linfoma MALT dello stomaco ritorna e l’Helicobacter pylori è ancora presente o è tornato, gli antibiotici diretti contro questo batterio potrebbero potenzialmente aiutare.[8]
In alcune situazioni, in particolare per i pazienti più giovani con malattia recidivata difficile da controllare, i medici potrebbero considerare il trapianto di cellule staminali. Questa procedura intensiva comporta la raccolta di cellule staminali emopoietiche sane, poi la somministrazione di alte dosi di chemioterapia per eliminare il linfoma, seguita dalla restituzione delle cellule staminali per aiutare il midollo osseo a recuperare. Sebbene questo approccio possa a volte produrre remissioni di lunga durata, comporta rischi significativi e richiede un’attenta selezione del paziente.[8]
Gli studi clinici che studiano nuovi farmaci e combinazioni offrono un’altra opzione importante per i pazienti con LZM recidivato o refrattario. Questi studi testano trattamenti sperimentali che potrebbero funzionare meglio delle opzioni attuali o avere meno effetti collaterali. Partecipare a uno studio clinico non solo dà ai pazienti accesso a nuove terapie potenzialmente benefiche, ma aiuta anche a far progredire la comprensione scientifica in modi che potrebbero aiutare i pazienti futuri.
