La diagnosi della linfoistiocitosi emofagocitica richiede una valutazione attenta di molteplici segni clinici ed esami di laboratorio, poiché questa condizione rara può essere facilmente scambiata per altre malattie a causa delle sue somiglianze con infezioni comuni e altre patologie.

Introduzione: Quando Richiedere Esami Diagnostici

La linfoistiocitosi emofagocitica è estremamente rara, colpisce circa 1 persona su 50.000 in tutto il mondo, anche se il numero reale potrebbe essere più alto perché molti casi non vengono diagnosticati o vengono scambiati per altre condizioni.^[1] Poiché questa condizione è così poco comune, molti operatori sanitari potrebbero non riconoscerne immediatamente i sintomi, il che può portare a ritardi nella diagnosi. Questi ritardi possono avere conseguenze gravi, poiché la malattia può progredire rapidamente senza un trattamento adeguato.^[6]

Chiunque manifesti febbre persistente che non risponde agli antibiotici dovrebbe considerare di richiedere una valutazione medica, soprattutto se accompagnata da altri sintomi preoccupanti. I genitori dovrebbero essere particolarmente vigilanti con neonati e bambini piccoli, poiché circa il 70% di coloro che hanno la forma primaria o familiare di HLH sviluppa sintomi entro il primo anno di vita.^[1] Tuttavia, la condizione può manifestarsi a qualsiasi età, anche negli adolescenti e negli adulti, particolarmente quando scatenata da infezioni, tumori o malattie autoimmuni.^[6]

La diagnosi precoce è cruciale perché la linfoistiocitosi emofagocitica può rapidamente diventare pericolosa per la vita. Senza trattamento, la sopravvivenza mediana può essere bassa quanto due mesi.^[6] Quando i sintomi suggeriscono la HLH, il tempo è un fattore determinante. Più velocemente la condizione viene identificata e inizia il trattamento, migliori sono le possibilità di sopravvivenza e recupero.

Le persone che dovrebbero richiedere una valutazione diagnostica includono coloro che hanno febbre inspiegabile che dura più di una settimana, specialmente quando combinata con organi ingrossati come il fegato o la milza, eruzioni cutanee inspiegabili o segni di facile formazione di lividi e sanguinamento. I familiari di qualcuno con diagnosi di HLH primaria dovrebbero anche essere consapevoli che i fratelli hanno il 25% di probabilità di sviluppare la condizione se questa è presente in famiglia, poiché segue un modello autosomico recessivo (il che significa che entrambi i genitori portano un gene difettoso).^[7]

Metodi Diagnostici Classici per Identificare la HLH

Diagnosticare la linfoistiocitosi emofagocitica presenta sfide uniche perché i suoi sintomi iniziali spesso assomigliano a molte altre malattie più comuni. Un bambino con HLH potrebbe inizialmente sembrare avere una semplice infezione, rendendo facile mancare la grave condizione sottostante. La malattia può persino imitare certi tumori come la leucemia e il linfoma nelle sue fasi iniziali, il che rende i test appropriati essenziali per evitare diagnosi errate.^[4]

Presentazione Clinica ed Esame Fisico

Il percorso diagnostico inizia tipicamente con un esame fisico approfondito e una revisione dei sintomi. I medici cercano un modello specifico di segni clinici che insieme indicano la HLH piuttosto che altre condizioni. Le caratteristiche più prominenti includono febbre alta persistente che non migliora con gli antibiotici, una milza ingrossata (chiamata splenomegalia) e un fegato ingrossato (chiamato epatomegalia).^[1] Molti pazienti sviluppano anche linfonodi gonfi, eruzioni cutanee e ingiallimento della pelle e degli occhi noto come ittero.^[4]

Altri sintomi osservabili possono includere pelle pallida, facile formazione di lividi con macchie viola o rosse e sanguinamento insolito. Alcune persone sviluppano gengive gonfie o sanguinanti che possono persino portare alla perdita dei denti. I neonati possono avere problemi di alimentazione e non riescono ad aumentare di peso in modo appropriato. I sintomi neurologici sono particolarmente preoccupanti e possono includere convulsioni, confusione, cambiamenti dello stato mentale, difficoltà di coordinazione (chiamata atassia), debolezza su un lato del corpo o irritabilità.^[9]

Esami del Sangue Essenziali di Laboratorio

Gli esami del sangue costituiscono la base della diagnosi di HLH. Questi test rivelano anomalie nei conteggi delle cellule del sangue e marcatori di infiammazione che aiutano a distinguere la HLH da altre condizioni. Uno dei risultati più critici è la pancitopenia, che significa bassi conteggi di tutti e tre i principali tipi di cellule del sangue: globuli rossi (causando anemia), globuli bianchi (in particolare i neutrofili) e piastrine (causando trombocitopenia).^[7] Quando le piastrine scendono a livelli pericolosamente bassi, come spesso accade nella HLH, il sangue non può coagulare correttamente, mettendo i pazienti a rischio di sanguinamento interno che potrebbe essere fatale.^[14]

I medici misurano anche marcatori infiammatori specifici nel sangue. La ferritina, una proteina che immagazzina ferro, diventa drammaticamente elevata nella HLH, spesso raggiungendo livelli molto più alti di quelli visti in altre condizioni. In effetti, livelli di ferritina estremamente alti combinati con fegato e milza ingrossati si trovano in quasi tutti i pazienti con HLH.^[7] Un altro marcatore utile è il recettore solubile IL-2 alfa, che può essere monitorato nel tempo per seguire l’attività della malattia e la risposta al trattamento.^[7]

Ulteriori test di chimica del sangue rivelano trigliceridi elevati (un tipo di grasso nel sangue) e fibrinogeno basso (una proteina necessaria per la coagulazione del sangue). Alcuni pazienti sviluppano una condizione pericolosa chiamata coagulazione intravascolare disseminata o CID, in cui si formano coaguli di sangue in tutto il corpo causando contemporaneamente grave sanguinamento.^[7] I test di funzionalità epatica mostrano tipicamente anomalie, con enzimi elevati chiamati transaminasi (ALT e AST) e lattato deidrogenasi.^[7]

Test Specializzati della Funzione Immunitaria

Uno dei test diagnostici più preziosi per la HLH misura la funzione delle cellule natural killer, o cellule NK, che sono globuli bianchi specializzati che aiutano a combattere le infezioni. L’attività ridotta delle cellule NK si verifica fino al 90% dei pazienti con HLH, rendendo questo uno dei test di laboratorio più utili disponibili.^[9] Tuttavia, questo test richiede capacità di laboratorio specializzate e potrebbe non essere disponibile in tutti i centri medici.

I medici possono anche valutare quanto bene funzionano le cellule T citotossiche (un altro tipo di cellula immunitaria). Nella HLH, queste cellule diventano iperattive ma inefficaci, producendo quantità eccessive di messaggeri chimici chiamati citochine. Questo porta a quella che viene talvolta chiamata una “tempesta di citochine”, causando infiammazione diffusa e danni ai tessuti in tutto il corpo.^[6]

Biopsie Tissutali ed Esame Microscopico

Per confermare la diagnosi, i medici spesso devono esaminare campioni di tessuto al microscopio. Il reperto caratteristico è l’emofagocitosi, che significa che certe cellule immunitarie chiamate macrofagi o istiociti stanno inglobando e distruggendo le cellule del sangue. Questa attività anormale deve essere documentata nel midollo osseo, nella milza o nei linfonodi per stabilire la diagnosi.^[9]

Una biopsia del midollo osseo è la procedura più comune utilizzata per cercare l’emofagocitosi. Durante questo test, un medico rimuove un piccolo campione di tessuto del midollo osseo, solitamente dall’osso dell’anca, da esaminare al microscopio. Una biopsia epatica può anche essere eseguita se si sospetta un coinvolgimento del fegato.^[4] In alcuni casi, i medici possono esaminare linfonodi che sono stati rimossi chirurgicamente o possono prelevare campioni dalla milza durante altre procedure.

È importante notare che l’emofagocitosi potrebbe non essere visibile nelle fasi iniziali della malattia o in ogni campione di tessuto esaminato. Questo significa che non vederla non esclude la HLH se altri criteri sono soddisfatti. Potrebbero essere necessari campionamenti ripetuti in alcuni casi.^[19]

Studi di Imaging

Sebbene nessun modello di imaging specifico diagnostichi definitivamente la HLH, varie scansioni aiutano a valutare il coinvolgimento degli organi e le complicazioni. I medici possono eseguire scansioni di tomografia computerizzata (TC) o esami ecografici per misurare le dimensioni del fegato e della milza e per cercare linfonodi ingrossati in tutto il corpo.^[9]

Quando sono presenti sintomi neurologici, i medici spesso ottengono immagini del cervello e possono raccogliere liquido cerebrospinale attraverso una puntura lombare (chiamata anche rachicentesi). Questa procedura comporta l’inserimento di un ago tra le ossa nella parte bassa della schiena per raccogliere il liquido che circonda il cervello e il midollo spinale, che può essere esaminato per segni di HLH che colpisce il sistema nervoso centrale.^[4]

Criteri Diagnostici Formali

Per standardizzare la diagnosi tra diversi centri medici, la Histiocyte Society ha stabilito criteri specifici. I medici utilizzano un sistema in cui la HLH può essere diagnosticata se sono soddisfatti almeno cinque degli otto criteri seguenti:^[9]

• Febbre (temperatura alta persistente)
• Splenomegalia (milza ingrossata)
• Bassi conteggi di cellule del sangue che colpiscono almeno due dei tre tipi di cellule (globuli rossi, globuli bianchi o piastrine)
• Trigliceridi alti nel sangue o fibrinogeno basso
• Evidenza di emofagocitosi nel midollo osseo, milza o linfonodi
• Attività delle cellule NK bassa o assente
• Livelli di ferritina estremamente alti
• Livelli elevati di recettore solubile IL-2

Alcuni centri medici utilizzano anche un sistema di punteggio chiamato HScore, che assegna punti a vari risultati clinici e di laboratorio per calcolare la probabilità che un paziente abbia la HLH.^[10]

Test Genetici

Per i pazienti sospettati di avere HLH primaria o familiare, i test genetici svolgono un ruolo cruciale nel confermare la diagnosi e guidare le decisioni terapeutiche. Gli scienziati hanno identificato numerose mutazioni genetiche che causano la HLH primaria, interessando geni con nomi come PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2 e altri.^[1] Questi geni forniscono istruzioni per produrre proteine che aiutano le cellule immunitarie a funzionare correttamente.

Trovare una specifica mutazione genetica conferma che la HLH è ereditata piuttosto che acquisita, il che ha importanti implicazioni per i membri della famiglia e la pianificazione del trattamento. Tuttavia, non tutti i casi di HLH primaria hanno una causa genetica identificata ancora, e alcune forme genetiche potrebbero non essere rilevate dai metodi di test attuali.^[5] I test genetici precoci sono particolarmente importanti perché identificare le forme ereditarie aiuta i medici a determinare se il trapianto di midollo osseo sarà necessario per la sopravvivenza a lungo termine.^[10]

Distinguere la HLH da Altre Condizioni

Una delle maggiori sfide nella diagnosi della HLH è distinguerla da condizioni con presentazioni simili. I medici devono escludere accuratamente le infezioni che possono causare sintomi simili, in particolare gravi infezioni batteriche che causano sepsi. Molte infezioni virali, batteriche e fungine possono scatenare la HLH secondaria o imitare i suoi sintomi.^[2]

Anche i tumori del sangue, specialmente leucemia e linfoma, devono essere esclusi attraverso test appropriati. Alcuni bambini con HLH possono inizialmente sembrare avere un tumore, rendendo necessario l’esame del midollo osseo e altri test specifici per il cancro.^[4] Le malattie autoimmuni possono anche presentarsi con caratteristiche sovrapposte, aggiungendo un altro livello di complessità diagnostica.

Sindromi genetiche specifiche condividono caratteristiche con la HLH e devono essere considerate. Per esempio, la sindrome di Griscelli è una condizione genetica rara che può includere la HLH insieme a caratteristiche distinte come capelli grigio-argentei e problemi neurologici. Altre sindromi correlate includono la sindrome di Chediak-Higashi e la sindrome di Hermansky-Pudlak.^[2]

Diagnostica per la Qualificazione agli Studi Clinici

Quando i pazienti con HLH sono considerati per l’arruolamento negli studi clinici, possono essere applicate procedure diagnostiche e criteri aggiuntivi oltre a quelli utilizzati nella pratica clinica di routine. Gli studi clinici studiano nuovi trattamenti o approcci alla gestione della HLH e richiedono metodi molto specifici e standardizzati per confermare la diagnosi e misurare l’attività della malattia.

La maggior parte degli studi clinici richiede che la diagnosi di HLH sia confermata secondo i criteri diagnostici formali HLH-2004 prima che un paziente possa partecipare. Ciò significa documentazione di almeno cinque degli otto criteri diagnostici standard, con particolare enfasi sulla conferma di laboratorio piuttosto che sulla sola valutazione clinica.^[10] Alcuni studi possono richiedere documentazione ancora più rigorosa, come risultati di test genetici obbligatori o emofagocitosi confermata visibile sulla biopsia tissutale.

Per gli studi che studiano la HLH primaria, è spesso richiesta la conferma genetica di una mutazione che causa la malattia. Questo garantisce che la popolazione dello studio sia omogenea e che i risultati possano essere interpretati specificamente per le forme ereditarie della malattia. I test genetici devono tipicamente essere eseguiti in laboratori certificati seguendo protocolli standardizzati.^[10]

Gli studi clinici richiedono anche frequentemente misurazioni di base di biomarcatori specifici che saranno monitorati durante tutto lo studio. Questi potrebbero includere misurazioni precise dei livelli di ferritina, concentrazioni di recettore solubile IL-2 e livelli di citochine nel sangue. I test di funzione delle cellule NK e gli assaggi di attività delle cellule T possono essere eseguiti in laboratori di ricerca specializzati per garantire coerenza tra tutti i partecipanti allo studio.^[2]

Gli studi di imaging per l’arruolamento negli studi sono spesso più completi delle cure cliniche di routine. Gli studi possono richiedere scansioni di risonanza magnetica (RM) di base del cervello per documentare qualsiasi coinvolgimento del sistema nervoso centrale, anche in pazienti senza sintomi neurologici evidenti. Le scansioni TC o le misurazioni ecografiche delle dimensioni degli organi potrebbero dover essere eseguite utilizzando protocolli standardizzati in momenti specifici.^[9]

Alcuni studi clinici che studiano nuove terapie mirate richiedono test specializzati aggiuntivi. Per esempio, gli studi che investigano trattamenti che bloccano citochine specifiche possono richiedere la misurazione di quelle esatte citochine prima e durante il trattamento. Gli studi che testano farmaci che influenzano l’interferone-gamma, un messaggero infiammatorio chiave nella HLH, richiederebbero test di base di questa sostanza e percorsi correlati.^[10]

I criteri di esclusione per gli studi clinici possono anche coinvolgere test diagnostici. I partecipanti potrebbero aver bisogno di test per confermare che non hanno certe infezioni, tumori o altre condizioni mediche che potrebbero interferire con lo studio o renderlo non sicuro per loro ricevere il trattamento sperimentale. Ciò potrebbe includere screening completo delle infezioni, test specifici per il cancro e valutazione della funzione degli organi attraverso esami del sangue e imaging.

Il momento dei test diagnostici rispetto al trattamento è anche standardizzato negli studi clinici. I test di base devono spesso essere completati entro un periodo di tempo specifico prima della prima dose del farmaco dello studio. I test diagnostici di follow-up sono quindi programmati a intervalli predeterminati per valutare la risposta al trattamento e monitorare le complicazioni o la progressione della malattia.

Gli esami del midollo osseo possono essere richiesti in momenti specifici durante uno studio clinico, non solo alla diagnosi. Le biopsie del midollo osseo seriali aiutano i ricercatori a capire come la malattia risponde al trattamento a livello cellulare e possono fornire informazioni preziose sul perché alcuni pazienti rispondono meglio di altri.

Il controllo di qualità dei test diagnostici è particolarmente importante negli studi clinici. I laboratori che eseguono test per i partecipanti agli studi spesso devono soddisfare standard di accreditamento specifici e potrebbero dover partecipare a programmi di test di competenza. Alcuni studi richiedono che certi test chiave siano eseguiti in laboratori di riferimento centrali piuttosto che negli ospedali locali per garantire coerenza di metodi e interpretazione in tutti i siti dello studio.^[18]