Linfoistiocitosi emofagocitica familiare – Diagnostica – Panoramica delle informazioni e delle ricerche cliniche

La linfoistiocitosi emofagocitica familiare è una condizione grave in cui il sistema immunitario si rivolta contro il corpo stesso, causando danni diffusi e complicazioni potenzialmente letali. Una diagnosi precoce e accurata è fondamentale, poiché l’individuazione tempestiva può fare la differenza tra la vita e la morte, aprendo la strada a trattamenti che possono salvare la vita di un bambino.

Introduzione: Chi necessita di test diagnostici e quando

La linfoistiocitosi emofagocitica familiare, spesso chiamata HLH familiare o fHLH, richiede attenzione medica immediata quando compaiono i sintomi. Questa non è una condizione che si risolve da sola o che migliora con l’attesa. I genitori e chi si prende cura dei bambini dovrebbero richiedere una valutazione diagnostica non appena un bambino sviluppa una febbre alta persistente che non risponde agli antibiotici, specialmente quando è accompagnata da altri segni preoccupanti.^[1]

Nella maggior parte dei casi, la HLH familiare colpisce neonati e bambini piccoli, con circa il settanta percento dei casi che si manifesta prima che il bambino raggiunga un anno di età. Tuttavia, i sintomi possono svilupparsi in qualsiasi momento, da prima della nascita fino all’infanzia e persino nell’età adulta, rendendo essenziale rimanere vigili indipendentemente dall’età.^[6] I bambini che hanno un fratello o una sorella precedentemente diagnosticati con HLH dovrebbero sottoporsi a test anche senza sintomi, poiché la HLH familiare segue un modello in cui ogni fratello ha il venticinque percento di probabilità di sviluppare la malattia.^[6]

L’urgenza di richiedere una diagnosi non può essere sottovalutata. Senza trattamento, i neonati con HLH familiare attiva sopravvivono tipicamente meno di due mesi dopo l’inizio dei sintomi. La malattia progredisce rapidamente, con l’iperattività del sistema immunitario che causa danni a più organi contemporaneamente.^[1] Poiché i sintomi possono assomigliare ad altre condizioni gravi come infezioni severe o sepsi, i medici devono avere un alto grado di sospetto per intraprendere il giusto percorso diagnostico.

⚠️ Importante

Se il vostro bambino sviluppa una febbre alta che non migliora con gli antibiotici, insieme a un ingrossamento del fegato o della milza, richiedete immediatamente una valutazione medica. La somiglianza tra i sintomi della HLH e le infezioni comuni può portare a ritardi pericolosi nella diagnosi. L’individuazione precoce migliora significativamente le possibilità di successo del trattamento e di sopravvivenza.

I medici dovrebbero considerare i test per la HLH quando i bambini presentano febbre e combinazioni insolite di sintomi che non corrispondono ai tipici schemi infettivi. La presenza di epatomegalia e splenomegalia, cioè un ingrossamento del fegato e della milza, insieme a febbre ed eruzioni cutanee, dovrebbe destare preoccupazione. Anche i sintomi neurologici come convulsioni, confusione o irritabilità insolita nei neonati meritano un’indagine approfondita, poiché il cervello può essere colpito dal processo infiammatorio.^[4]

Metodi diagnostici classici

Diagnosticare la HLH familiare comporta una combinazione di osservazione clinica, esami di laboratorio e analisi genetiche. Il processo diagnostico mira a distinguere la HLH da altre condizioni che possono apparire simili, come infezioni gravi, alcuni tumori o altri disturbi del sistema immunitario.

Criteri diagnostici HLH-2004

Il quadro più ampiamente utilizzato per diagnosticare la HLH proviene dal protocollo HLH-2004, originariamente progettato come criteri di inclusione per uno studio di trattamento ma diventato lo strumento diagnostico standard in tutto il mondo. Secondo questi criteri, una diagnosi di HLH può essere effettuata in due modi: attraverso test genetici che mostrano mutazioni specifiche, oppure soddisfacendo almeno cinque degli otto criteri clinici e di laboratorio.^[9]

Gli otto criteri includono febbre, ingrossamento della milza e del fegato, conta delle cellule del sangue bassa che colpisce almeno due tipi di cellule del sangue (una condizione chiamata citopenia), livelli elevati di grassi nel sangue chiamati trigliceridi, bassi livelli di una proteina della coagulazione chiamata fibrinogeno, evidenza di emofagocitosi (in cui le cellule immunitarie divorano altre cellule del sangue) riscontrata nel midollo osseo o in altri tessuti, attività ridotta o assente delle cellule natural killer, e livelli estremamente elevati di ferritina, una proteina che immagazzina il ferro.^[6]

Questi criteri aiutano i medici a identificare il modello caratteristico di iperattivazione del sistema immunitario. Tuttavia, è importante comprendere che non tutti i bambini con HLH soddisferanno tutti i criteri contemporaneamente, e alcuni risultati possono comparire più tardi nel decorso della malattia. Questo è il motivo per cui possono essere necessari il giudizio clinico e test ripetuti.

Esami del sangue di laboratorio

Gli esami del sangue costituiscono la pietra angolare della diagnosi di HLH e rivelano gli effetti diffusi della disfunzione del sistema immunitario. Un emocromo completo mostra tipicamente anemia (globuli rossi bassi), trombocitopenia (piastrine basse) e talvolta neutropenia (globuli bianchi di un tipo specifico bassi). Questi valori bassi si verificano perché il sistema immunitario iperattivo attacca le cellule che producono sangue nel midollo osseo.^[4]

I livelli di ferritina sono particolarmente importanti nella diagnosi di HLH. Mentre la ferritina normalmente aiuta a immagazzinare il ferro nel corpo, livelli estremamente elevati—spesso molte volte superiori al normale—si riscontrano quasi universalmente nella HLH. I medici possono monitorare i livelli di ferritina nel tempo per controllare l’attività della malattia e la risposta al trattamento.^[6]

I livelli di trigliceridi nel sangue diventano elevati a causa del processo infiammatorio che influisce su come il corpo elabora i grassi. Il fibrinogeno, una proteina essenziale per la coagulazione del sangue, si esaurisce, il che può portare a pericolosi problemi di sanguinamento. Alcuni pazienti sviluppano una condizione grave chiamata coagulazione intravascolare disseminata o CID, in cui il sistema di coagulazione del sangue diventa pericolosamente disordinato.^[6]

I test di funzionalità epatica mostrano spesso anomalie, con transaminasi elevate (enzimi epatici chiamati ALT e AST) che indicano danni al fegato dal processo infiammatorio. La combinazione di ferritina elevata, transaminasi elevate e ingrossamento del fegato e della milza si osserva in quasi tutti i casi di HLH.^[6]

Esame del midollo osseo

Una biopsia del midollo osseo consente ai medici di osservare direttamente le cellule all’interno dell’osso dove viene prodotto il sangue. Nella HLH, questo esame può rivelare l’emofagocitosi, il reperto caratteristico in cui grandi cellule immunitarie chiamate macrofagi vengono viste mentre inglobano altre cellule del sangue. Tuttavia, questo reperto non è sempre presente, specialmente all’inizio della malattia, e la sua assenza non esclude la HLH. L’esame del midollo osseo aiuta anche a escludere altre condizioni come leucemia o linfoma che potrebbero causare sintomi simili.^[3]

Test di funzionalità delle cellule natural killer

Il test della funzione delle cellule natural killer, un tipo di globulo bianco che normalmente aiuta a distruggere le cellule infette o anormali, fornisce importanti informazioni diagnostiche. Nella HLH familiare, queste cellule non funzionano correttamente. Il test misura quanto bene queste cellule possono uccidere le cellule bersaglio in condizioni di laboratorio. Un’attività ridotta o assente delle cellule natural killer supporta la diagnosi di HLH, sebbene questo test richieda capacità di laboratorio specializzate e potrebbe non essere disponibile ovunque.^[6]

Test genetici

I test genetici forniscono una diagnosi definitiva di HLH familiare identificando mutazioni in geni specifici. I quattro geni principali associati alla HLH familiare sono PRF1, UNC13D, STX11 e STXBP2. Questi geni normalmente forniscono istruzioni per produrre proteine che aiutano le cellule immunitarie a distruggere i loro bersagli e poi a disattivarsi correttamente. Quando entrambe le copie di uno di questi geni portano mutazioni (chiamate varianti patogene bialleliche), il sistema immunitario non può regolarsi correttamente.^[1]

Circa il quaranta-sessanta percento dei casi di HLH familiare è causato da mutazioni nei geni PRF1 o UNC13D, mentre percentuali minori derivano da mutazioni in altri geni conosciuti. In alcuni bambini colpiti, la causa genetica rimane sconosciuta anche dopo test approfonditi.^[2] I test genetici sono particolarmente importanti per le famiglie con un bambino diagnosticato con HLH, poiché aiutano a identificare i fratelli che potrebbero portare le mutazioni ed essere a rischio, anche se sembrano sani.

Calcolo dell’HScore

Oltre ai criteri HLH-2004, i medici possono utilizzare un sistema di punteggio chiamato HScore, che assegna punti a varie caratteristiche cliniche e di laboratorio per stimare la probabilità di HLH. Questo strumento incorpora fattori come il modello febbrile, l’ingrossamento degli organi, la conta delle cellule del sangue, i livelli di ferritina e altri valori di laboratorio. L’HScore aiuta i clinici a quantificare il loro sospetto diagnostico e può essere particolarmente utile nei casi complessi.^[7]

Distinzione della HLH da condizioni simili

Uno degli aspetti più impegnativi della diagnosi di HLH familiare è distinguerla da altre condizioni che producono sintomi simili. Le infezioni gravi, in particolare la sepsi, possono causare febbre, conta del sangue bassa e disfunzione degli organi che imitano da vicino la HLH. La differenza chiave è che nella HLH, i sintomi persistono nonostante un appropriato trattamento antibiotico per l’infezione.^[6]

Alcune sindromi genetiche condividono caratteristiche con la HLH. La sindrome di Griscelli di tipo 2 è una di queste condizioni in cui i bambini hanno capelli grigio-argentei e disfunzione immunitaria simile alla HLH. Altre sindromi con caratteristiche sovrapposte includono la sindrome di Chédiak-Higashi e la sindrome di Hermansky-Pudlak di tipo 2. Riconoscere queste condizioni richiede attenzione a caratteristiche fisiche aggiuntive oltre ai tipici sintomi della HLH.^[6]

I tumori del sangue come la leucemia e il linfoma possono anche causare febbre, organi ingrossati e conta del sangue anormale. L’esame del midollo osseo e specifici esami del sangue aiutano a differenziare queste neoplasie dalla HLH, sebbene in alcuni casi la HLH possa essere scatenata da un tumore sottostante.

Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici

Quando le famiglie e i medici considerano l’iscrizione di un bambino a uno studio clinico per la HLH, devono essere soddisfatti requisiti diagnostici specifici. Gli studi clinici stabiliscono criteri di arruolamento rigorosi per garantire che i partecipanti abbiano veramente la condizione studiata e per creare gruppi comparabili per valutare i nuovi trattamenti.

Per la maggior parte degli studi clinici sulla HLH, i partecipanti devono soddisfare i criteri diagnostici HLH-2004, che servono come definizione standardizzata della malattia per scopi di ricerca. Questo significa avere mutazioni genetiche confermate in uno dei geni associati alla HLH, oppure soddisfare cinque degli otto criteri clinici e di laboratorio descritti in precedenza. I protocolli degli studi richiedono tipicamente la documentazione di questi criteri entro un periodo di tempo specifico prima dell’arruolamento.^[9]

I risultati dei test genetici hanno un peso particolare nell’arruolamento negli studi clinici. Gli studi focalizzati sulla HLH familiare richiedono spesso varianti patogene bialleliche confermate nei geni PRF1, STX11, STXBP2 o UNC13D. La diagnosi genetica deve essere stabilita attraverso test in un laboratorio certificato che soddisfa gli standard di qualità. Le famiglie dovrebbero conservare copie dei risultati dei test genetici, poiché potrebbero essere necessari per qualificarsi per studi clinici attuali o futuri.^[1]

I valori di laboratorio al momento dell’arruolamento devono spesso rientrare in intervalli specifici. Ad esempio, i livelli di ferritina potrebbero dover superare una certa soglia, o la conta delle cellule del sangue deve mostrare gradi specifici di citopenia. Alcuni studi richiedono evidenza di malattia attiva, il che significa che il bambino deve avere sintomi e anomalie di laboratorio in corso al momento dell’arruolamento, piuttosto che essere in remissione da un trattamento precedente.

⚠️ Importante

Conservate cartelle cliniche dettagliate che includano tutti i risultati degli esami di laboratorio, i referti delle biopsie del midollo osseo e la documentazione dei test genetici. Questi documenti sono essenziali per l’arruolamento negli studi clinici e potrebbero essere necessari rapidamente se diventa disponibile uno studio adatto. Chiedete al vostro team medico copie di tutti i risultati dei test importanti e conservateli in modo organizzato e accessibile.

Il test di funzionalità delle cellule natural killer può essere richiesto come parte della qualificazione allo studio, in particolare per gli studi che indagano come i trattamenti influenzano l’attività delle cellule immunitarie. I risultati dell’esame del midollo osseo che mostrano emofagocitosi possono rafforzare l’eleggibilità di un paziente, sebbene come notato in precedenza, l’assenza di questo reperto non necessariamente squalifica un paziente se altri criteri sono soddisfatti.

Le restrizioni di età sono comuni negli studi clinici. Alcuni studi si concentrano specificamente su neonati e bambini piccoli, mentre altri possono includere pazienti fino a determinate età. Sia l’età alla diagnosi che l’età all’arruolamento nello studio possono essere entrambi criteri rilevanti. Gli studi possono anche specificare se i pazienti che hanno precedentemente ricevuto determinati trattamenti sono eleggibili o esclusi.

I risultati dei test di funzionalità degli organi aiutano a determinare se un paziente può partecipare in sicurezza a uno studio. Test di funzionalità renale, test di funzionalità epatica, valutazioni della funzione cardiaca e valutazioni neurologiche possono essere tutti richiesti prima dell’arruolamento. Gli studi che testano nuovi farmaci devono assicurarsi che i partecipanti abbiano una funzionalità degli organi adeguata per metabolizzare ed eliminare i farmaci in sicurezza.

Per gli studi che confrontano nuovi trattamenti con la terapia standard, i pazienti tipicamente non possono aver già ricevuto il trattamento standard utilizzato come confronto. Questo assicura che i ricercatori possano valutare in modo equo se il nuovo approccio offre benefici rispetto ai metodi consolidati. Tuttavia, altri studi arruolano specificamente pazienti che hanno già provato trattamenti standard senza successo.

I registri delle malattie, come il Registro INTO-HLH, raccolgono informazioni diagnostiche e di trattamento complete dai pazienti con HLH in tutto il mondo. Pur non essendo studi clinici in sé, questi registri aiutano i ricercatori a identificare i pazienti che potrebbero essere eleggibili per studi futuri e forniscono dati preziosi sul decorso naturale della malattia. La partecipazione richiede tipicamente una diagnosi documentata che soddisfi i criteri HLH-2004 e il consenso a condividere informazioni mediche in modo anonimizzato.^[13]

Prognosi e tasso di sopravvivenza

Prognosi

Le prospettive per i bambini con linfoistiocitosi emofagocitica familiare sono migliorate significativamente con i progressi nel trattamento, sebbene la malattia rimanga estremamente grave. Diversi fattori influenzano la prognosi, tra cui la velocità della diagnosi, la gravità del danno d’organo al momento della presentazione, la risposta al trattamento iniziale e l’accesso a cure specializzate inclusa la possibilità di sottoporsi a trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Senza trattamento, la prognosi per la HLH familiare è estremamente sfavorevole. La malattia progredisce rapidamente e i neonati non trattati sopravvivono tipicamente meno di due mesi dopo la comparsa dei sintomi. La morte risulta solitamente da danni progressivi agli organi, infezioni gravi che si verificano a causa della disfunzione del sistema immunitario, o sanguinamenti pericolosi causati da conta piastrinica bassa e problemi di coagulazione.^[1]

Il riconoscimento precoce e l’inizio tempestivo del trattamento cambiano drasticamente la traiettoria della malattia. I moderni protocolli di chemioterapia immunitaria come HLH-94 e HLH-2004, che utilizzano farmaci per sopprimere il sistema immunitario iperattivo, hanno significativamente migliorato i risultati. Questi trattamenti possono controllare la crisi infiammatoria acuta e stabilizzare i pazienti, creando una finestra di opportunità per la terapia definitiva.^[1]

La presenza di sintomi neurologici alla diagnosi peggiora la prognosi. Il coinvolgimento cerebrale indica una malattia più diffusa e può portare a complicazioni durature tra cui convulsioni, ritardi nello sviluppo, problemi di coordinazione e difficoltà cognitive. Anche con un trattamento di successo del disturbo immunitario sottostante, alcuni bambini sperimentano effetti neurologici a lungo termine.^[1]

Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche rimane l’unica terapia curativa per la HLH familiare. Questa procedura sostituisce il sistema immunitario difettoso del paziente con cellule sane del donatore. Il successo del trapianto dipende da molteplici fattori tra cui le condizioni del paziente al momento del trapianto, la qualità della compatibilità con il donatore e l’esperienza del centro trapianti. I bambini che raggiungono il trapianto in buone condizioni, con la malattia ben controllata dalla terapia iniziale, hanno risultati migliori rispetto a quelli che arrivano al trapianto con malattia attiva e non controllata.^[1]

Se non trattata o se il trattamento viene ritardato, la HLH primaria è solitamente fatale entro pochi mesi. Tuttavia, anche con il trattamento, la prognosi può essere limitata a pochi anni a meno che non si possa eseguire con successo il trapianto di midollo osseo. Per le forme secondarie di HLH che si verificano senza le mutazioni genetiche osservate nella malattia familiare, l’individuazione tempestiva e il trattamento aggressivo possono offrire risultati migliori, sebbene ciò dipenda fortemente dal fattore scatenante sottostante e dalla salute generale del paziente.^[3]

Tasso di sopravvivenza

I tassi di sopravvivenza per la HLH familiare sono migliorati sostanzialmente con lo sviluppo di migliori protocolli di trattamento e una maggiore consapevolezza che porta a una diagnosi più precoce. Tuttavia, le percentuali di sopravvivenza specifiche variano a seconda di molteplici fattori, incluso se il paziente riceve un trattamento ottimale e si sottopone a trapianto di cellule staminali con successo.

I dati storici mostrano che senza alcun trattamento, la sopravvivenza mediana per i neonati che sviluppano HLH familiare attiva è inferiore a due mesi dall’inizio dei sintomi. Questa statistica severa sottolinea perché il riconoscimento immediato e l’inizio del trattamento siano così critici. Lo sviluppo di complicazioni potenzialmente letali avviene rapidamente nei casi non trattati.^[1]

L’introduzione di moderni protocolli di chemioterapia immunitaria seguiti da trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche ha significativamente migliorato la sopravvivenza. Sebbene le percentuali esatte di sopravvivenza non siano specificate nelle fonti disponibili, il passaggio da una mortalità quasi universale entro pochi mesi alla possibilità di sopravvivenza a lungo termine rappresenta un importante progresso nel trattamento di questa malattia devastante.^[1]

È importante comprendere che le statistiche di sopravvivenza rappresentano medie su molti pazienti e non possono prevedere i risultati per ogni singolo bambino. Ogni caso è unico, influenzato da fattori come la specifica mutazione genetica presente, l’età all’esordio della malattia, l’entità del coinvolgimento degli organi, la rapidità con cui inizia il trattamento, le complicazioni che possono insorgere durante la terapia e il successo nel trovare un donatore di cellule staminali adatto. Le famiglie dovrebbero discutere la situazione specifica e la prognosi del proprio bambino con il loro team medico, che può fornire informazioni personalizzate basate sulle circostanze individuali.