La linfangioleiomiomatosi (LAM) è una malattia polmonare rara e progressiva che colpisce principalmente le donne durante gli anni fertili, causando una crescita incontrollata di cellule anomale simili a muscolo liscio nei polmoni, nel sistema linfatico e nei reni, portando alla formazione di cisti e potenzialmente a gravi problemi respiratori.

Epidemiologia

La linfangioleiomiomatosi è una condizione estremamente rara che colpisce solo un piccolo numero di donne in tutto il mondo. La malattia è così poco comune che le stime suggeriscono che solo tre-sette donne per milione vengono diagnosticate con la forma sporadica di LAM. Tuttavia, uno studio più recente condotto in quattro paesi europei nel 2023 suggerisce che il numero reale potrebbe essere più alto, con almeno 21 casi per milione di donne, che è sostanzialmente superiore a quanto indicato dalle stime precedenti.^[1]

Ciò che rende la LAM particolarmente distintiva è che colpisce quasi esclusivamente le donne, con solo una manciata di uomini che hanno mai ricevuto una diagnosi nella storia della medicina. Infatti, esiste solo un caso documentato di un uomo diagnosticato con la forma sporadica di LAM. La malattia colpisce tipicamente le donne durante gli anni riproduttivi, con la maggior parte delle diagnosi che si verificano tra i 20 e i 40 anni, o più specificamente, tra la pubertà e la menopausa. L’età media alla diagnosi è di circa 35 anni.^[1][2]

La LAM può verificarsi anche nelle donne che hanno una condizione genetica chiamata complesso della sclerosi tuberosa (TSC), che è un raro disturbo ereditario. Gli studi dimostrano che dal 30% all’80% delle donne con sclerosi tuberosa sviluppano anche la LAM. Il rischio aumenta con l’età: circa il 27% dei pazienti con TSC sviluppa la LAM entro i 21 anni, ma questo numero sale drammaticamente all’81% per coloro che hanno più di 41 anni.^[1][3]

Una delle sfide con la LAM è che spesso non viene riconosciuta per anni. La maggior parte delle donne con LAM presenta sintomi per diversi anni prima di ricevere finalmente una diagnosi corretta. La diagnosi viene tipicamente ritardata di cinque-sei anni dal momento in cui i sintomi compaiono per la prima volta. Questo accade perché la LAM viene frequentemente scambiata per condizioni respiratorie più comuni come l’asma, la bronchite o l’enfisema (una condizione polmonare cronica che causa mancanza di respiro).^[4][5]

Cause

La linfangioleiomiomatosi è causata da cambiamenti, chiamati mutazioni, nei geni che normalmente aiutano a controllare come le cellule crescono e si dividono. Due geni specifici sono coinvolti nella LAM: TSC1 e TSC2. Questi geni sono conosciuti come geni soppressori tumorali perché il loro compito normale è impedire che alcune cellule si moltiplichino quando non dovrebbero. Quando uno di questi geni ha una mutazione, le cellule muscolari lisce iniziano a crescere fuori controllo, anche se normalmente non lo farebbero.^[1][6]

Questa crescita incontrollata di cellule simili a muscolo liscio porta a diversi problemi nel corpo. Nei polmoni, queste cellule anomale formano cisti, che sono sacche piene di liquido che danneggiano il tessuto polmonare sano e bloccano le vie aeree. Le cellule possono anche causare tumori benigni chiamati angiomiolipomi che si sviluppano nei reni. Questi sono tumori non cancerosi composti da muscolo liscio e grasso. Inoltre, le cellule LAM possono influenzare il sistema linfatico, che è la rete di vasi che trasporta il liquido linfatico in tutto il corpo.^[1][7]

Il modo in cui queste mutazioni genetiche si verificano determina quale tipo di LAM ha una persona. Esistono due forme principali della malattia. Nella TSC-LAM, una persona eredita una copia anomala del gene TSC1 o TSC2 da un genitore biologico che porta la mutazione. Questa forma ereditaria causa il complesso della sclerosi tuberosa, e più del 30% delle donne con questa condizione svilupperà anche la LAM.^[1]

La seconda forma è chiamata LAM sporadica, che si verifica quando i cambiamenti nel gene TSC2 avvengono spontaneamente durante la vita di una persona per ragioni che gli scienziati non comprendono ancora completamente. Queste mutazioni spontanee non sono ereditate dai genitori e non possono essere trasmesse ai figli. La LAM sporadica si manifesta senza gli altri sintomi del complesso della sclerosi tuberosa.^[1][7]

Fattori di rischio

Essere donna è di gran lunga il fattore di rischio più significativo per sviluppare la LAM. La malattia colpisce le donne quasi esclusivamente, e questo schema è così forte che gli esperti medici ritengono che l’ormone estrogeno o avere un utero possa svolgere un ruolo importante nel modo in cui le cisti si sviluppano nei polmoni. L’estrogeno è un ormone che viene prodotto in quantità maggiori nelle donne, specialmente durante gli anni riproduttivi.^[1]

Le donne che hanno il complesso della sclerosi tuberosa affrontano il rischio maggiore di sviluppare la LAM. Circa tre donne su dieci con TSC saranno colpite dalla LAM, rendendo questa condizione genetica un importante fattore di rischio. La connessione tra TSC e LAM è così forte che i medici monitorano regolarmente le donne con sclerosi tuberosa per segni di malattia polmonare.^[8]

La gravidanza e l’uso di farmaci contenenti estrogeni possono peggiorare la LAM nelle donne che hanno già la malattia. Alcuni rapporti hanno suggerito che i sintomi possono diventare più gravi durante la gravidanza, probabilmente a causa dei cambiamenti ormonali. Allo stesso modo, l’assunzione di pillole anticoncezionali o terapia ormonale sostitutiva che contiene estrogeni può accelerare la progressione della malattia. Per questi motivi, alle donne con LAM viene spesso consigliato di discutere attentamente le loro opzioni con i medici prima di rimanere incinte o assumere farmaci a base ormonale.^[1][3]

Sintomi

I sintomi della LAM possono variare ampiamente da una donna all’altra. Alcune donne sperimentano sintomi molto lievi all’inizio, mentre altre notano problemi più significativi fin dall’inizio. La malattia spesso si sviluppa lentamente nel tempo, il che significa che i sintomi possono gradualmente peggiorare man mano che le cisti nei polmoni si moltiplicano e danneggiano più tessuto sano.^[9]

Il sintomo più comune della LAM è la mancanza di respiro, chiamata anche dispnea. Le donne spesso notano di rimanere senza fiato durante l’attività fisica o l’esercizio, e questa mancanza di respiro tende a peggiorare nel tempo con il progredire della malattia. Ciò che può iniziare come una lieve difficoltà respiratoria durante lo sforzo può eventualmente diventare un problema anche durante attività quotidiane come camminare o salire le scale.^[1][7]

Il dolore toracico è un altro sintomo frequente. Questo dolore può variare da un lieve disagio a sensazioni acute e lancinanti, particolarmente durante la respirazione. Molte donne sviluppano anche una tosse cronica che non passa. In alcuni casi, questa tosse può produrre muco denso e appiccicoso. Occasionalmente, le donne possono tossire sangue o una sostanza bianca lattiginosa chiamata chilo, che è liquido linfatico dal sistema digestivo. Anche il respiro sibilante è comune, poiché le cellule anomale bloccano le vie aeree.^[1][9]

Per molte donne con LAM, un polmone collassato, noto anche come pneumotorace, è in realtà il primo segno che qualcosa non va. Questa grave complicazione si verifica quando una cisti si rompe e l’aria fuoriesce nello spazio tra il polmone e la paparete toracica. Un polmone collassato causa dolore toracico improvviso e grave e un rapido aumento della mancanza di respiro. Circa tre quarti delle donne con LAM sperimenteranno almeno un polmone collassato durante il decorso della loro malattia, e spesso accade ripetutamente. Infatti, il primo pneumotorace precede la diagnosi di LAM nell’82% dei pazienti, il che significa che molte donne non sanno di avere la LAM fino a quando il loro polmone non collassa.^[1][9][3]

Oltre ai sintomi respiratori, la LAM può causare problemi in altre parti del corpo. Le donne possono sperimentare affaticamento e una sensazione generale di stanchezza che non migliora con il riposo. Alcune donne sviluppano gonfiore addominale, rigonfiamento o disagio dovuto all’accumulo di liquido nell’addome o nel bacino. Se sono presenti tumori renali, possono causare sangue nelle urine o, se sanguinano, dolore improvviso e bassa pressione sanguigna.^[9][3]

Prevenzione

Sfortunatamente, poiché la LAM è causata da mutazioni genetiche che si verificano spontaneamente o sono ereditate, non esiste un modo conosciuto per prevenire lo sviluppo della malattia. Le mutazioni avvengono a livello cellulare e gli scienziati non hanno ancora scoperto metodi per impedire che questi cambiamenti genetici si verifichino.^[1]

Tuttavia, le donne a cui è stata diagnosticata la LAM o che hanno il complesso della sclerosi tuberosa possono adottare misure per prevenire complicazioni e rallentare la progressione del danno polmonare. Evitare il fumo di sigaretta è fondamentale, poiché il fumo può peggiorare la funzione polmonare e accelerare il danno al sistema respiratorio. Le donne con LAM non dovrebbero fumare e dovrebbero evitare ambienti in cui sono esposte al fumo passivo.^[10]

Rimanere aggiornate con le vaccinazioni è un’altra importante misura preventiva. Le donne con LAM dovrebbero ricevere un vaccino antinfluenzale annuale per proteggersi dall’influenza, che può essere particolarmente pericolosa per le persone con funzione polmonare compromessa. È raccomandato anche il vaccino contro la polmonite, così come il vaccino COVID-19. Queste vaccinazioni aiutano a prevenire infezioni respiratorie che potrebbero portare a gravi complicazioni.^[11][10]

Per le donne con LAM, è generalmente consigliato evitare di assumere farmaci che contengono estrogeni, come alcune pillole anticoncezionali o terapia ormonale sostitutiva. Poiché l’estrogeno può contribuire alla crescita delle cellule LAM, limitare l’esposizione a questo ormone può aiutare a rallentare la progressione della malattia. Le donne dovrebbero lavorare a stretto contatto con i loro medici per trovare trattamenti alternativi o metodi contraccettivi che non coinvolgano estrogeni.^[1][8]

I viaggi aerei e i viaggi ad alta quota possono rappresentare rischi per le donne con LAM perché i cambiamenti nella pressione dell’aria possono aumentare la probabilità di un polmone collassato. Prima di viaggiare in aereo o in regioni montuose, le donne dovrebbero consultare i loro medici per assicurarsi che sia sicuro. In alcuni casi, i medici possono sconsigliare alcuni tipi di viaggio a seconda della gravità della malattia.^[12]

Il monitoraggio regolare e la diagnosi precoce sono anche fondamentali per gestire efficacemente la LAM. Le donne con sclerosi tuberosa dovrebbero sottoporsi a screening polmonari di routine per rilevare la LAM precocemente, anche se non hanno sintomi. La diagnosi precoce consente un trattamento tempestivo che può aiutare a preservare la funzione polmonare e migliorare la qualità della vita.^[10]

Fisiopatologia

Per comprendere come la LAM colpisce il corpo, è utile prima capire come funzionano i polmoni sani. Quando inspiri, l’ossigeno passa attraverso le vie aeree e raggiunge minuscole sacche d’aria nei polmoni chiamate alveoli. L’ossigeno poi si sposta da queste sacche d’aria nel sangue attraverso vasi sanguigni molto piccoli chiamati capillari. Questo sangue ricco di ossigeno viene poi trasportato in tutto il corpo per mantenere organi e tessuti funzionanti correttamente.^[9]

Nella LAM, cellule anomale simili a muscolo liscio, note come cellule LAM, iniziano a crescere e diffondersi in tutti i polmoni. Queste cellule infiltrano le pareti delle vie aeree, dei vasi sanguigni e dei vasi linfatici. Mentre crescono, formano grappoli e creano cisti piene di liquido che sostituiscono il tessuto polmonare sano. Nel tempo, queste cisti danneggiano la delicata struttura dei polmoni e riducono la quantità di tessuto sano disponibile per la respirazione.^[3][7]

La presenza di cellule LAM e cisti causa diversi problemi meccanici e fisici nei polmoni. Primo, le cisti bloccano le piccole vie aeree, rendendo più difficile il flusso di aria dentro e fuori dai polmoni. Questa ostruzione riduce il flusso d’aria e porta alla mancanza di respiro, specialmente durante l’attività fisica. Secondo, le cisti possono comprimere i vasi sanguigni vicini, il che interferisce con il flusso sanguigno e riduce la quantità di ossigeno che raggiunge il flusso sanguigno. Di conseguenza, i livelli di ossigeno nel sangue scendono, una condizione nota come ipossiemia, e gli organi del corpo non ricevono abbastanza ossigeno per funzionare correttamente.^[9][3]

Le cisti rendono anche i polmoni più fragili e soggetti a rottura. Quando una cisti si rompe, l’aria fuoriesce dal polmone e si infiltra nello spazio tra il polmone e la parete toracica. Questo causa il collasso del polmone, una condizione chiamata pneumotorace. I polmoni collassati sono una complicazione comune e grave della LAM e spesso richiedono un trattamento medico immediato.^[1][9]

Le cellule LAM possono anche invadere e bloccare il sistema linfatico, che è una rete di vasi che trasporta il liquido linfatico in tutto il corpo. Quando i vasi linfatici si bloccano, il liquido si accumula in luoghi dove non dovrebbe. Questo può portare a un accumulo di liquido linfatico intorno ai polmoni, una condizione chiamata chilotorace, o nell’addome, noto come ascite chilosa. L’accumulo di liquido può causare disagio, gonfiore e difficoltà respiratoria. Alcune donne possono persino tossire chilo, che appare come una sostanza densa e biancastra.^[9][3]

Nei reni, le cellule LAM contribuiscono alla formazione di angiomiolipomi, che sono tumori benigni composti da vasi sanguigni, muscolo liscio e grasso. La maggior parte di questi tumori renali sono piccoli e non causano sintomi, ma quelli più grandi possono sanguinare, specialmente se crescono oltre i quattro centimetri di diametro. Quando questi tumori sanguinano, possono causare dolore improvviso, sangue nelle urine e cali potenzialmente pericolosi della pressione sanguigna.^[9][3]

A livello biochimico, la LAM è guidata da mutazioni nei geni TSC1 o TSC2, che normalmente controllano una via cellulare chiamata mTOR (bersaglio meccanicistico della rapamicina). La via mTOR regola la crescita, la divisione e la sopravvivenza cellulare. Quando i geni TSC sono mutati, la via mTOR diventa iperattiva, permettendo alle cellule LAM di crescere e moltiplicarsi in modo incontrollato. Questo è il motivo per cui i trattamenti che prendono di mira la via mTOR, come il farmaco sirolimus, si sono dimostrati efficaci nella gestione della LAM.^[11][13]

Man mano che la malattia progredisce, sempre più tessuto polmonare sano viene sostituito da cisti e tessuto cicatriziale. La funzione polmonare gradualmente diminuisce e molte donne alla fine richiedono ossigeno supplementare per mantenere livelli adeguati di ossigeno nel sangue. Nei casi avanzati, i polmoni possono diventare così danneggiati che un trapianto di polmone potrebbe essere necessario per ripristinare la funzione respiratoria.^[7][9]